（应用化学专业论文）αβ脱氢氨基酸衍生物的合成及还原方法研究.pdf

a , p 脱氢氨基酸衍生物的合成及还原 方法研究 s t u d i e so nt h es y n t h e s i sa n dr e d u c t i o no f n ，肛- d e h y d r o a m i n o a c i dd e r i v a t i v e s 一级学科：化学工程与技术 学科专业：应用化学 作者姓名：孙云 指导教师：赵康教授 天津大学药物科学与技术学院 二零零八年一月 中文摘要 中文摘要 官能团化的烯胺在有机化学领域占有十分重要的地位，它们在药物设计 及多种具有生物活性物质的合成中扮演了不容忽视的角色。a ，p 一脱氢氨基酸和 a 一烯胺酮( 后者也被称为n ，p 一脱氢氨基酸衍生物) 作为这个大家庭的成员， 不仅其骨架结构频繁出现在天然产物及具有生物活性的物质结构中，而且它 们能够参与多种有机反应，是有机合成领域有用的合成子。鉴于二者在有机 化学中的广泛应用，对其合成方法的研究也越发重要。 根据文献报道的成熟的合成方法，我们从经济易得的原料出发制备了研 究反应所需的多种带有不同取代基的a 一溴代羰基化合物和烷氧基酰胺。 本论文以a 一溴代羰基化合物和肛烷氧基酰胺为反应底物，利用n o 键 在碱性条件下易于断裂的特点，通过优化反应条件找到了一锅法制备伐，b 一脱 氢氨基酸和伍一烯胺酮的温和有效的方法。运用此方法，我们得到了一系列结 构丰富的以一种构型为主的产物，发现了该类反应的一些反应规律。通过单 晶x 射线衍射、n o e 实验以及文献调研确定这些化合物为z 式构型。 最后我们对合成的一系列0 l ，p 一脱氢氨基酸衍生物碳碳双键的还原进行了 方法学研究，发现了操作简便、反应条件温和、价廉高效的t m s c i k i m e c n 还原体系。利用该体系还原伐，d 一脱氢氨基酸衍生物的反应尚未见报道，我们 对其可能的反应机理进行了推测。多种不同结构的a ，p 一脱氢氨基酸衍生物在 此还原体系下以非常好的收率得到了相应的还原产物，这些新化合物的结构 得到了核磁波谱的确证。 关键词：烯胺，a ，d 一脱氢氨基酸，a 一烯胺酮，亲核取代，消除异构化 a b s t r a c t a b s t r a c t f u n c t i o n a l i z e de n a m i n e sh a v ep l a y e dav e r yi m p o r t a n tr o l ei nt h ed r u gd e s i g na n d s y n t h e s i so fav a r i e t yo fd i f f e r e n ts t r u c t u r e sw h i c hp o s s e s sb i o l o g i c a la c t i v i t i e s a s m e m b e r so ft h i sf a m i l y , a ，1 3 一d e h y d r o a m i n oa c i d sa n da - k e t o e n a m i n e s ( a l s or e f e r r e dt o a s a ，p d e h y d r o a m i n oa c i dd e r i v a t i v e s ) o c c u ra sf r e q u e n tf r a m e w o r k si nn a t u r a l p r o d u c t sa n db i o l o g i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d s t h e yc a np a r t i c i p a t ei nv a r i o u so r g a n i c r e a c t i o n sa n dt h u st h e ya r eu s e f u ls y n t h o n si no r g a n i cs y n t h e s i s i nv i r t u eo ft h ew i d e a p p l i c a t i o no fa ，p d e h y d r o a m i n oa c i d sa n da k e t o e n a m i n e si no r g a n i cc h e m i s t r y , t h e r ei ss t i l lan e e dt od e v e l o pf a c i l ea n dp r a c t i c a ls y n t h e t i cm e t h o d sf o rt h e i r p r e p a r a t i o n a c c o r d i n gt ot h ep r o c e s sa l r e a d yr e p o r t e di nt h el i t e r a t u r e ，t h ea - b r o m ok e t o n e sa n d h y d r o x a m a t e sw i t hv a r i o u sd i f f e r e n ts u b s t i t u e n t sw e r ep r e p a r e df r o mi n e x p e n s i v e s t a r t i n gm a t e r i a l s h e r e i nw ed i s c l o s eam i l da n de f f i c e n to n e - p o ts y n t h e t i c s t r a t e g y f o rt h e p r e p a r a t i o n o f a ，p - d e h y d r o a m i n o a c i dd e r i v a t i v e s t h r o u g h t h er e a c t i o n so f a - b r o m o c a r b o n y lc o m p o u n d sw i t hh y d r o x a m a t e sd u et o t h e e a s yc l e a v a g e o f n i t r o g e n o x y g e nb o n du n d e rb a s i cc o n d i t i o n s as e r i e so fc o m p o u n d sw i t has i n g l e i s o m e rw e r ep r e d o m i n a t e l yg e n e r a t e dv i at h i sm e t h o d ，a n dt h u ss o m er u l e so ft h i s r e a c t i o nh a sb e e nf o u n do u t t h eg e o m e t r yo ft h ep r o d u c t sh a sb e e nc o n f i r m e da s z - c o n f i g u r a t i o nb a s e do ns i n g l e - c r y s t a lx r a ya n a l y s i s ，n o ee x p e r i m e n ta n da c o m p a r i s o nw i t ht h ep r e v i o u sl i t e r a t u r e t h er e d u c t i o no fc a r b o n c a r b o nd o u b l eb o n do fu ，p d e h y d r o a m i n oa c i dd e r i v a t i v e s w a si n v e s t i g a t e d i tw a sf o u n dt h a tt m s c i k i m e c nw a sas i m p l e ，e f f i c i e n t , m i l d a n di n e x p e n s i v er e d u c t i v es y s t e ma n di tw a su s e dt or e d u c ea ，1 3 - d e h y d r o a m i n oa c i d d e r i v a t i v e sf o rt h ef i r s tt i m e v a r i o u sa , 1 3 - d e h y d r o a m i n oa c i dd e r i v a t i v e sw e r er e d u c e d i ne x c e l l e n ty i e l d su n d e rt h i sc o n d i t i o n t h es t r u c t u r e so ft h e s en e wc o m p o u n d sw e r e c o n f i r m e db yn m r s p e c t r a k e y w o r d s ：e n a m i n e s ，a ，1 3 一d e h y d r o a m i n oa c i d s ，i f , 一k e t o e n a m i n e s ，n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o n ，e l i m i n a t i o n i s o m e r i z a t i o n i i 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤鲞盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 、 学位论文作者签名：局一、鸣 签字同期： 溯年月7 同 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解苤鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权盘鲞态鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 一虢诛毛 翩繇蚤腋 刊b 签字同期：加彦年月f 日 签字日期：抽莎年月别| 二i 第一章文献综述 1 1 引言 第一章文献综述 氨基酸是一类广泛存在于自然界中的小分子化合物，是生物有机体的重 要组成部分，在生命现象中起着重要作用。随着生命科学的进步和人类对于 生物体生理机能及代谢活动了解的逐步加深，氨基酸在生物体内所起到的重 要作用越来越清楚地被人们所认识。按照氨基酸的存在形式可分为天然氨基 酸和非天然氨基酸两大类。构成蛋白质基元的天然氨基酸在生命的起源、演 化及成长的过程中扮演了重要的角色，而很多非天然氨基酸却有着独特的生 物学功能，如参与激素、抗生素等含氮物质的合成等，有些还具有一定的抗 癌、抗菌、抗结核、护肝及升降血压的作用【1 】。a , l b - 脱氢氨基酸属于非天然氨 基酸，在生物活性多肽的研究中发挥着重要的作用，如在肽链上引入非天然 氨基酸是寻找高活性天然肽类似物，研究肽与受体构效关系的重要方法，因 此，合成非天然氨基酸已成为多肽研究的一部分，设计和开发出合成a ，1 3 一脱氢 氨基酸的新方法也势必具有重要的学术价值和不容忽视的社会经济效益。 1 2 天然产物中存在的a ，p 一脱氢氨基酸化合物 p h o m o p s i na m c h 2 s p o r i d e s m i nf 图1 - 1 具有抗肿瘤活性的真菌代谢物结构 f i g 1 1s t r u c t u r e so ff u n g a lm e t a b o l i t e sw i t ha n t i t u m o ra c t i v i t y a ，p 一脱氢氨基酸是许多天然产物的基本结构单元或重要组成部分，这类化 合物广泛存在于真菌代谢物、p 一内酰胺类抗生素、硫醚抗生素、抗癌抗菌素 h h 晚 晚 c c 正 n h 第一章文献综述 及植物毒素中【2 】。值得一提的是，科学家们发现，在海洋生物体、微生物和低 等植物中存在未曾在高等动植物体中发现的a ，b 一脱氢氨基酸i 引。 如图卜1 所示，p h o m o p s i na 是1 9 7 8 年澳大利亚的l a m i g a m l 4 j 从一种内生真 菌( p h o b o p s i nl e p t o s t r o m i f o r m i s ) 中分离到的抗肿瘤活性物质，其作用靶点在 v 位点( 微管蛋白二聚体上与长春花碱结合的位点) 。s p o r i d e s m i nf 为葚孢菌 素( s p o r i d e s m i n ) 中的一员，是从纸皮思霉( p i t h o m y c e sc h a r t a r u m ) 中分离出 的有毒代谢产物，具有抗肿瘤活性，可引起绵羊的面部湿疹p j 。 蕊15_t5_ r 2 a h ，h c o 讲h _ _ h 意 c e p h a l o s p o r i n s c a r b a p e n e m s 刚。c h n 猡r 2 r 3“ 图卜2 含有0 【，p 一脱氢氨基酸基元的p 一内酰胺 f i g 卜21 3 - l a c t a ma n t i b i o t i c sw i t ha ，p d e h y d r o a i m oa c i ds u b s t r u c t u r e s 另外，在p 一内酰胺类抗生素结构中也存在a , 1 3 一脱氢氨基酸结构单元( 如 图1 - 2 所示) 。根据d 一内酰胺环是否连接其它杂环以及所连接杂环的化学结 构，d 一内酰胺类抗生素又可被分为：青霉素类( p e n i c i l l i n s ) 、头孢菌素类 ( c e p h a l o s p o r i n s ) 及非典型的p 一内酰胺类抗生素。非典型的p 一内酰胺类抗生 素主要有碳青霉烯类( c a r b a p e n e m s ) 、单环d 一内酰胺类( m o n o b a c t a m s ) 。 与同类抗生素比较，碳青霉烯类( c a r b a p e n e m s ) 具有非常强的抗菌活性，因 此关于新的碳青霉烯类衍生物的合成受到广泛关注1 6 j 。 此外，在硫醚抗生素( l a n t i b i o t i c s ) 中也发现了o 【，p 一脱氢氨基酸结构。硫 醚抗生素这个词是19 8 8 年由s c h n e l l 等首次提出的1 7 1 ，用于描述数目激增的细 菌来源的并特征性地带有羊毛硫氨酸等硫醚氨基酸的肽类抗生素。硫醚氨基 酸最先是在一种广泛应用于食品防腐的抗微生物的小肽乳链菌肽( n i s i n ) 中 发现的。乳链菌肽结构中含有羊毛硫氨基酸、d 一甲基羊毛硫氨基及a ，p 一脱氢 氨基酸。随后发现的枯草菌素( s u b t i l i n ) 、表皮菌素( c p i d e r m i n ) 、p e p 5 和肉 桂霉素( c i n n a m y c i n ) 等肽类也都属于硫醚抗生素【8 j 。 1 9 8 6 年，科学家们从灰褐链霉菌的发酵液中分离出了a z i n o m y c i n sa ( 1 a ) 和a z i n o m y c i n sb ( 1 b ) ( 如图卜3 所示) ，这两个化合物表现出显著的广谱抗 2 第一章文献综述 肿瘤活性【9 1 。这类抗生素结构中包含了一种新颖的含有氮杂环的脱氢氨基酸残 基。研究表明，当从结构中去除这个脱氢氨基酸残基后，化合物不再具有抗 菌及抗肿瘤活性，因此这个基团对这类化合物所表现的生物活性是必要的。 与已经投入临床使用的丝裂霉素c 相比较，a z i n o m y c i n sb 在抗小鼠p 3 8 8 白血 病的体内实验中表现出了显著的活性。其作用机制是基于对d n a 的烷基化反 应，因此合成这类化合物引起了广大科学家的兴趣，c o l e m a n 和h a s h i m o t o 相 继于1 9 9 9 年和2 0 0 3 年完成了a z i n o m y c i n sa ( 1 a ) 和a z i n o m y c i n sb ( 1 b ) 的全 合成【1 0 - 14 1 。 0 冲h n x - 矿 毫蛰矿a c o 、”l 丛 l l a a z i n o m y e i na( ) ( 2c h 2 ) l b a z i n o m y e i nb ( x = c 2c h o h ) 图1 - 3 含有伐，p 一脱氢氨基酸基元的抗肿瘤试剂a z i n o m y c i n sa 和b f i g 1 3a n t i t u m o ra g e n t sa z i n o m y c i n saa n dbw i t h0 【1 3 一d e h y d r o a m i n oa c i d s u b s t r u c t u r e s 人们发现，具有除草作用的天然毒素多由微生物产生，其中腾毒素 ( t e n t o x i n ) 和a m 毒素( a m - t o x i n ) 就是由真菌a l t e r n a r i aa l t e r n a t a 产生的具有 除草活性的环状四肽( 如图1 - 4 所示) ，而伍，1 3 一脱氢氨基酸片断是这些分子中的 重要组成部分。毒素分子结构与生物活性的关系非常密切，往往一个基团的 差异，甚至一个异构体，就会导致活性迥异。例如，a m - t o x i n l l5 j 有三种结构 类似物，其中a m i 为致毒主成分，而且a m - i 的活性是a m i i 的1 0 0 倍。天然 存在的藤毒素( t e n t o x i n ) 的z 式异构体是一类很好的除草剂，它能有效地抑 制杂草的生长，而对作物没有任何影响。而e 式异构体在较高浓度下仍未观察 到褪绿现象，这表明t e n t o x i n 分子中苯环的立体取向对活性至关重要1 1 酬。此外， 人们还合成了许多t e n t o x i n 的类似物，然而遗憾的是，到目前为止还没有任何 类似物的活性或专一性超过母体分子，因此关于这方面的研究工作还是十分 艰巨的，仍然还有大量的工作等待人们去开展。 第一章文献综述 w h ：柚r 斗 a m 1 o x i n e ir = o m e i ir=h 1 1 1r = o h r ，mv 秽 n ，m 备队 a 人 t e n t o x h t 图1 - 4a m - t o x i n 和t e n t o x i n 的结构 f i g 1 4s t r u c t u r e so fa m t o x i na n dt e n t o x i n 1 3i d e ，p 脱氢氨基酸的文献合成方法 由于上述领域对于特定结构的0 t , 1 3 - 脱氢氨基酸的需求，以及a , 1 3 一脱氢氨 基酸的合成对于新药研发的特殊意义，促使人们不断地开发出合成这类化合 物的有效方法。到目前为止，化学工作者通过不懈的努力，已经找到了很多 种合成0 t , p 一脱氢氨基酸的方法。下面是我们总结的关于0 【，p 一脱氢氨基酸的合 成方法。 a ，p 一脱氢氨基酸的合成路线主要有以下几种： 图卜5a , 1 3 一脱氢氨基酸的合成方法 f i g 1 5m e t h o d sf o r t h es y n t h e s i so fa 1 3 一d e h y d r o a m i n oa c i d s a 通过p 一羟基一仉一氨基酸分子内脱水合成a , 1 3 一脱氢氨基酸 当原料是比较容易得到的p 一羟基一a 一氨基酸时，通过p 消除反应是一种实 4 第一章文献综述 用有效的制备a ，1 3 - 脱氢氨基酸的方法。这种方法一般通过羟基活化后再消除 得到目标产物，常用的活化试剂有很多，如二氯乙酰氯三乙胺【l7 1 ，对甲苯磺 酸酐d a b c o 18 1 ，d a s t 1 1 比啶【1 9 】，对甲苯磺酰氯和碳二亚胺c u c i t 2 0 】等。 另外，w a n d l e s s 2 1 】报道了一种通过p 一羟基- - o , - - 氨基酸与s o c l 2 反应得到环 状磺酰胺酯，然后通过d b u 反式共平面消除得到构型控制的脱氢氨基酸的方 法，产物的构型取决于b 一羟基一a 一氨基酸的构型，如s c h e m e1 - 1 所示。 ，o 8 “一d b u c h 2 c 1 2 一y e t 火m _ 、0 2 8 “一“y 2 o _ s 、o ，m c 。 b 通过肛氯代消除氯化氢合成0 【，p 一脱氢氨基酸二 氨基酸酯和酰胺化的氨基酸酯与叔丁氧氯反应得到_ 氯代的氨基酸衍生 物后，在碱性条件下n c l 键断裂消除h c i 得到亚胺，由于亚胺不稳定重排 为更稳定的0 【，p 一脱氢氨基酸( 如s c h e m e1 - 2 所示) 【2 2 1 。与此方法类似，从原 料_ 乙酰一- 羟基- - 0 【- - 氨基酸酯出发，通过活化- 羟基实现n o 键断裂， 最终得到目标化合物，反应机理与n c l 键断裂类似【2 3 1 。 r n 叩2 塑r n 叩2 旦 ，_ 弋+ ，+ r 4 h n r 1r 4n r 1 c j 7 k 一k 2 s c h e m e1 - 2 c e r l e n m e y e r 合成及嗯唑酮开环反应制备伐，p 一脱氢氨基酸 e r l e n m e y e r 合成法是制备带有芳环和杂芳环脱氢氨基酸的经典方法f 2 4 】。 一锅加入醛、甘氨酸、醋酐及醋酸钠，或者用5 一( 4 功一嗯唑酮碱性条件下与 醛缩合，然后通过醇解得到a , 1 3 一脱氢氨基酸酯，或者水解则可以得到a ，p 一脱 氢氨基酸。 莆 灿 麓既 洲 肿 肿 第一章文献综述 曼竺r 豁。选农r 4 蔓办r r nwnr 4 、v 3 d 乙酸异氰酯和羰基化合物的缩合反应 在非质子型溶剂中，乙酸异氰酯和醛或者酮在碱性条件下缩合生成嗯唑 啉，然后开环形成目标产物2 5 1 。该反应条件温和，对于敏感的芳香或者脂肪 羰基化合物及a ，p 一不饱和羰基化合物可以在z n c l 2 和c u c i 存在下完成缩合反 应。 c n c o ，r 3 愀呸r 3 等咖3 e 由h o m e r - w a d s w o r t h - e m m o n s 反应制备0 【，p 脱氢氨基酸 s c h m i d t 和l i e b e r k n e c h t 研究组发现了利用h o m e r - w a d s w o r t h - e m m o n s ( h w e ) 反应经碳碳键偶联制备a ，p 一脱氢氨基酸的方法【2 6 】。通过舻酰化二烷 氧基磷酰甘氨酸酯与醛反应来合成目标产物( 如s c h e m e1 - 5 所示) 。最常用 的反应条件是以c h 2 c 1 2 为溶剂、d b u 或者叔丁醇钾为碱在- 4 0o c 下反应，产 物构型以z 式为主。 o i l p ( o m e ) 2 p g 、n 人c 0 1 m e h r c h o - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一 d b u ，c h 2 c 1 2 s c h e m e1 - 5 f 通过炔酯的0 【亲核加成制备o 【，p 一脱氢氨基酸酯 2 7 】 如图卜6 所示，在三苯基膦的诱导作用下，通过对炔酸酯的a 位亲核加 成是制备脱氢氨基酸的一种新的途径。 6 r h 扭f ； mo砭 r n h g 第一章文献综述 r 2 。三三 一c 0 2 r 1 + r 3 s 0 2 n h 2 n a o a c 二, h o a c r 2 、：；l c o o p h p n h s 0 2 r r l ， 3 s c h e m e1 - 6 g 由硝基烷烃制备n ，b 一脱氢氨基酸 n a g a n o 和k i n o s h i t a 报道了由多种硝基烷烃与_ 保护的a 一对甲苯磺酰基 甘氨酸酯反应制备a , f l - 脱氢氨基酸酯的方法【2 引。该反应的可能机理是，首先， - 保护的q 一对甲苯磺酰氧基甘氨酸酯在d b u 作用下消除对甲苯磺酸得到亚 胺；然后硝基烷烃的o l 碳负离子亲核进攻上述生成的亚胺；所得到的中间体 在d b u 的作用下，经分子内消除亚硝酸生成a ，p 一脱氢氨基酸酯。 t sr 3 丫r 4r 3 v r 4 瞅措人c 啪靠d b u 譬t h f 一、科见c 啪 h ，g l u 2 i o h 通过a ，p 一不饱和羰基化合物氨基卤化然后碱处理一锅制备a ，p 一脱氢氨基酸 缺电子的a ，p 一不饱和羰基化合物与4 - t s n c l 2 反应首先生成邻卤代氨基化 合物，然后在碱d a b c o 作用下生成构型控制的口，p 一脱氢氨基酸衍生物2 9 1 ， 这种方法的优点在于两步反应之间可以不经处理连续进行，实现一锅法制备 目标产物。 0 1 ) c u o t f ( 1 0t 0 0 1 ) o i i 灯a 八叫。+ 4 删c ： a r 氏产呲 。 n h t s 1 4q ，p 脱氢氨基酸及酯参与的有机反应 0 【，p 一脱氢氨基酸及酯是一类重要的有机中间体，它们能够参与多种类型的 反应。下面我们就其参与的化学反应加以介绍。 7 第一章文献综述 1 4 1 卤代反应 v a nd e rd o n k 和z h o u 研究了脱氢丙氨酸的氟化反应，他们通过以下反应 把f m o c 保护的脱氢丙氨酸二苯甲酯转化为p 位氟代的混合构型的f m o c 保护 的脱氢丙氨酸二苯甲酯 3 0 , 3 1 】。 ，h 弘蛳釜j 亡咖羔 七m m o c 川个啪 f p a 啪r o - r 墨7 芒连啪 卫竖业竺l f m o c ，ny 火o d p m 2s t e p s 7 p 0 脚 -t d p m2d i p h e n y l m e t h y l s c h e m e1 - 9 m c p b a 一2 0 。c t o 一5 。c p 位溴代的脱氢氨基酸可以用n b s 和e t 3 n 在二氯甲烷中反应制得，其构 型可以通过氮上的保护基加以控制。当氮上带由乙酰基3 2 1 或者甲氧羰基1 3 3 , 3 4 】 时，脱氢丙氨酸溴化后为z 式构型，而保护基为b o c 时得到的为e 式【3 5 】；当 脱氢氨基酸p 位有取代基时得到的是混合构型产物，但以z 式为主 3 2 , 3 5 , 3 6 】。 当脱氢丁氨酸与n i s e t 3 n 或者n i s d a b c o 反应时主要得到了z 式构型的碘 代产物【3 6 1 。 1 4 2 亲核加成反应 f e r r e i r a 对a a i a 和a a b u 的m i c h a e l 加成反应进行了深入的研究 3 7 , 3 8 】。研 究表明，当0 l ，b 一脱氢氨基酸酯的氮原子上连有两个吸电子取代基时，反应得 到很好的收率。对于氮亲核试剂来说( 如s c h e m e1 - 1 0 所示) ，如吡唑、咪 唑和7 一氮杂吲哚与( b o c ) 2 - a a b u - o m e 的加成收率在9 9 以上。对于吲哚，反 应收率取决于亲核试剂的酸性，没有取代的吲哚加成产物的收率在4 9 ，显 酸性的3 一甲酰基u 引哚收率在9 9 ，而弱酸性的吲哚和咔唑则不发生加成反应。 8 第一章文献综述 对于硫亲核试剂，苯硫酚、硫代乙酸甲酯和4 一溴苯硫酚与( b o c ) 2 一a a b u o m e 反应得到很好的收率。对于这些亲核试剂来说，氮上保护基的选择是非常重 要的，采用苯甲酰基或者苄氧羰基保护氮原子容易发生断裂，而从而降低了 反应收率。 。嗽n 州些坚虬。 昏h h h h ，c 0 2 e t 鲫 n h s c h e m e1 - 1 0 a , 1 3 一脱氢氨基酸的双键可以与碳亲核试剂发生加成反应( 如s c h e m e1 1 1 所示) 。一7 8o c 下有机铜锂在t h f 中对脱氢二酮哌嗪加成得到8 8 9 2 收率 的顺式加成产物，d e 值大于9 5 1 3 9 , 4 0 1 。 1 4 3 自由基加成反应 m e 1 ) o r g a n o c u p r a t e 2 ) a q n h 4 c 1 m e s c h e m e1 - 1 1 o m e n 髟0 l n ，r l 。队m 。 f s i b i 报道了一种a , 1 3 一脱氢氨基酸酯的对映选择性自由基加成反应( 如 s c h e m e 卜1 2 所示) 4 1 】。该反应以b u 3 s n h 为氢的供体，和以手性的二嗯唑啉 为配体的高氯酸镁配合物反应得到e e 值为8 5 加成产物。 9 阱 第一章文献综述 l m g ( c 1 0 4 ) 2 ，l + e t l ，b u 3 s n h e 1 3 b 0 2 c h 2 c 1 2 s c h e m el 1 2 最近m i y a b e 报道了通过a , 1 3 一脱氢氨基酸酯衍生物和烯丙基钯配合物的自 由基串连反应制备a ，a 一二取代氨基酸酯的方法【4 2 1 ，如s c h e m e1 - 1 3 所示。 m 拎 o a e s c h e m e1 - 1 3 1 4 4 s o n o g a s h i r a 偶联反应 严 m i o s s e c 报道了溴代脱氢丙氨酸的s o n o g a s h i r a 偶联反应f 3 4 】，该反应为( z ) 一p 一溴代脱氢丙氨酸与末端炔烃反应得到构型保持的偶联产物。在血管肽酶抑 制剂的合成中，溴代q ，p 一脱氢氨基酸酯的s o n o g a s h i r a 偶联反应是构建碳骨架 和引入必需官能团的关键步骤【4 3 】。 b r 八v c 0 2 e n h p g r 。p h ，c h 2 0 h ，s i m e 3 1 4 5s u z u k i 偶联反应 翌n c02cul e tn c 0 2 一e t h p g ， 3 - - - - j 二- - r ，n s c h e m e1 1 4 b u r k 以q ，p 一脱氢氨基酸为底物利用s u z u k i 偶联反应成功制备了交替烯烃 1 3 2 1 ，如s c h e m e 卜1 5 所示。在5 0 一5 5 。c 乙醇溶液中，加入1 0m 0 1 的醋酸钯 l o q 卢对。 o = 絮m e 第一章文献综述 环丙烷氨基酸可以通过a , 1 3 - 脱氢丙氨基酸与偶氮化合物加成得到。最近 研究工作的重点放在环丙化反应的应用及偶氮化合物的处理上。c o x 和 a g g a r w a l 4 8 】成功地实现了由对甲苯磺酰腙盐原位释放偶氮化合物的立体选 择性合成环丙烷化的氨基酸( 如s c h e m e1 - 1 8 所示) 。当反应采用c 1 f e t p p 催化时得到z 式构型的产物( b 反应条件) ，当不用过渡金属催化剂时主要生 成e 式构型产物( a 反应条件) 。 , c 0 2 r l = 弋 + n r 2 i r 3 n a + r 4 飞n ，n ：t o s r 4 a 攀r l 掣一 r 3 ( ) - z 4 - a 滞1 r 4 、 t 一；2 n k r 3 ( ) 坷 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) b n e t 3 n + c i “( o 0 5e q u i v ) ，t o l u e n e ，4 0 。c ，6 0h ( b ) c i f e t p p ( 1m 0 1 ) ，b n e t 3 n + c i 一( 0 0 5e q u i v ) ，t o l u e n e ，4 0 。c ，6 0h s c h e m el 一1 8 旺，p 一脱氢氨基酸也被应用到1 ，3 一偶极环加成反应中。p y n e 4 9 ，5 0 】运用0 ，p 一 脱氢氨基酸酯与磷叶立德通过 3 + 2 环加成反应制得了构象禁阻的环戊谷氨 酸，磷叶立德是由丙二烯或者丙二炔母体化合物与三苯基膦加成得到的( 如 s c h e m e 卜19 所示) 。 r c h 2 c - - - - c h c 0 2 e t + p p h 3 l p + p p h ， r 、厶，丢o o e t h b e n z i n e ，r t 5 - 2 4h r = h ：r i = r 2 = h r = m e ：r i = m e r 2 = h r = p h ：r l = h r 2 = p h 1 4 8 环氧化反应 ，s c h e m e1 - 19 1 7 3 8 7 8 柚呲甜 柚幻乒b 7 2 7 辘 y 4 9 _ - l i e b s c h e r l 5 1 ，5 2 1 对c 【，p 一脱氢氨基酸衍生物a 的立体选择性氧化反应进行了 研究( 如s c h e m e1 - 2 0 所示) 。研究发现当氮原子上连有乙酰基时，室温下底 1 2 。玲 第一章文献综述 物与二甲基环氧乙烷在温和条件下以高收率完成了环氧化反应，得到产物b 。 但由于得到的环氧化合物b 存在差向异构问题，用水解的方法未能断开环氧 乙烷部分，然而在回流的甲苯中加入催化量的对甲苯磺酸实现了环氧乙烷的 开环。 o 败￥慷 刚影n o a x 0 0 m e , 2 c o ，c h 2 c 1 2 m g s 0 4 ，2 0 。c r i 举 、n 1 4 9 氢化反应 。串攀r 。弗 v h p d - a m e o h 1 5a r m r - 舻窭一m e , i p r h , p h s c h e m e1 - 2 0 a ，p 一脱氢氨基酸可以通过双键的还原得到光学活性的氨基酸，所以关于其 还原方法的研究有很多报道，如酶对映选择性还原、电化学还原、立体选择 性氢化及对映选择性氢化等f 5 3 1 。由于对映选择性氢化反应更具实际应用价值， 所以化学家们在此类反应的研究上关注较多。研究发现以手性膦为配体的铑 催化剂在催化氢化中体现出非常突出的催化性能5 4 1 。 i 、r 每r c o o m 。垦垒曼：兰：垦：垦! ! 望g 堕箜夸订，c o o m 。 j 由h a c m e o h ，h 2 ( 1 3a t m ) s i 丙h a c 以a 如n i - i a 。c 产喾斧k 匝x 斗芝。m 。 艘r 蝴 啄v 空 第一章文献综述 1 5a 一烯胺酮的研究进展 a 一烯胺酮也被称为0 【，p 一脱氢氨基酸衍生物【2 9 1 ，其骨架结构频繁出现在天 然产物及药物中，如甾体类生物碱及手霉素类抗生素 5 5 , 5 6 】。到目前为止，人 们对q 一烯胺酮的认识并不是很多，而且也很难用相应的二酮与胺缩合的方法 制备。尽管如此，它们却是有机合成中尤其是杂环类化合物合成中的有用合 成子。与p 一烯胺酮相比，a 一烯胺酮的化学性质有些不同。它们既能体现烯胺 的反应性，又能体现0 【，3 - 不饱和酮的反应性，这就意味着在其p 位既能发生亲 电反应也能发生亲核反应【57 1 。由于a 一烯胺酮在有机合成领域具有重要作用， 因此对其合成方法的探讨也越发迫切和有意义。 通过调研文献，我们发现，仅一烯胺酮主要有以下五种合成方法：( a ) c l a i s e n - s c h m i d t 缩合；( b ) a 一叠氮酮消除n 2 分子【5 9 】；( c ) 反一1 ，3 一二苯甲酰 一2 一苯基氮杂环丙烷碱性开环【6 0 】；( d ) 2 一吗啉基一环丙醇的感光氧化【6 l 】；( e ) a , 1 3 - 不饱和酮经氨基卤化、碱处理f 2 9 】。 a c l a i s e n - s c h m i d t 缩合制备a 一烯胺酮【5 8 卜芳基- 2 - ( _ 甲基苯胺基) - 1 - 乙酮与芳香醛在碱催化下，经过 c l a i s e n - s c h m i d t 缩合得到较好收率的嘎一烯胺酮。该方法能够在温和的反应条件 下简便有效且立体选择性地合成0 l 一烯胺酮。 o um 。，e a r 2 c h o , na o ha r l 八p r 2 川奴鼬了p 工m r s c h e m el 一2 2 b 由伍一叠氮酮消除n 2 分子制备0 【一烯胺酮【5 9 】 丫位连有吸电子基的u 一溴代酮与叠氮化钠反应得到a 一叠氮酮，在碱催化加 热条件下消除一分子氮气得到a 一烯胺酮。 o r r r ：兰生型坠! n 3 a c e t o n e h 2 0 ， s c h e m e1 - 2 3 1 4 第一章文献综述 c 反一1 ，3 - - 苯甲酰一2 一苯基氮杂环丙烷碱性开环制备a 一烯胺酮【6 0 】 在反一l ，3 一二苯甲酰一2 一苯基氮杂环丙烷的乙二醇二乙醚的溶液中，加入 n a i l 或者叔丁醇钾可以得到z 式的a 一烯胺酮。 型兰旦p h i i k 。r 。1 1- - - - - - - - - - - - -il e t h y lg l y m e n ih b z s c h e m e1 - 2 4 d 2 一吗啉基一环丙醇的感光氧化制备a 一烯胺酮【6 l 】 关于光诱导的电子转移顺反异构化和环丙烷氧化开环反应的研究报道很 多，如芳基取代的环丙烷电子转移感光氧化反应可以得到a 一烯胺酮。 鬻愕一0 2 s c h e m e1 - 2 5 e 通过a ，p 一不饱和酮氨基卤化反应然后碱处理一锅法制备a 一烯胺酮( 2 9 j 缺电子的0 l ，p 一不饱和酮与4 - t s n c l 2 反应首先生成邻卤代氨基化合物，然 后在碱d a b c o 作用下生成构型控制的a ，d 一脱氢氨基酸衍生物，这种方法的 优点在于两步反应之间可以不经处理连续进行，实现一锅法制备目标产物。 a ，0r + j 1 ) c 吉u ：o ：；t k f ( 1 0 m 0 1 ) 4 - t s n c l 2 a ，一= 蕊1 j l ra ，a 少r + 采竽生一a r r s c h e m e1 - 2 6 1 6 总结与展望 从以上的文献综述可以看出，a ，p 一脱氢氨基酸及其衍生物作为有用的合成 子在有机化学领域具有广泛的应用价值。0 【，p 一脱氢氨基酸按照反应类型不同大 体上可以分为三类：第一类为通过消除反应制备a ，p 一脱氢氨基酸，主要包括p 一 节 第一章文献综述 羟基- o l - 氨基酸脱水法、n c l 或者n o 键断裂的消除异构化法。第二类为 通过碳碳键形成制备仪，p 一脱氢氨基酸，主要包括e r l e n m e y e r 合成法、乙酸异 氰酯和羰基化合物的缩合法及h o m e r w a d s w o r t h e m m o n s 合成法。第三类为 通过加成法或者加成消除法制备a , 1 3 一脱氢氨基酸，主要包括炔酯的仅亲核加 成法、硝基烷烃对烯胺加成消除法和a ，d 一不饱和羰基化合物氨基卤化消除法。 a 烯胺酮的合成方法也大致可以分为碳碳键形成法( c l a i s e n s c h m i d t 缩合) ， 消除法( o 【一叠氮酮消除n 2 分子) 及加成消除法( 0 【，b 一不饱和酮经氨基卤化消 除) 等。 随着人们对a ，p 一脱氢氨基酸及其衍生物在有机合成中用途的深入认识， 仍需不断开发高效便捷的合成此类化合物的方法以满足研究的需要。因此开 发具有条件温和、操作简便、高效实用、原料价廉易得、适用底物广泛等特 点的反应成为化学家们不断追求的目标。 1 6 第二章合成路线的设计 2 1 引言 第二章合成路线的设计 官能团化的烯胺在有机化学领域、药物设计及多种具有生物活性物质的 合成中扮演了重要角色 9 , 6 2 - - 6 4 】。o r , 一烯胺酮( 也被称为旺，p 一脱氢氨基酸衍生物【2 9 】) 和a ，d 一脱氢氨基酸作为烯胺类化合物大家庭中的重要成员，其骨架结构频繁 出现在天然产物及药物中，在有机合成领域具有重要作用 5 6 , 5 7 , 6 5 , 6 6 。a 一烯胺酮 对于亲电亲核反应、电环化反应以及杂环化合物的合成都是有用的合成子1 57 j ； 而a ，d 一脱氢氨基酸不仅是合成非天然氨基酸及肽的关键中间体也是合成抗生 素及植物毒素的重要基元【6 7 ，6 8 】。通过还原伍一烯胺酮及a , 1 3 一脱氢氨基酸可以得 到饱和的a 一氨基羰基化合物，而饱和的a 一氨基羰基结构单元又是很多具有生 物活性的物质的重要组成部分。因此对脱氢氨基酸衍生物的合成及还原的研 究引起了人们越来越广泛的兴趣和关注。 2 2g t ，p 一脱氢氨基酸衍生物的合成设计 虽然有关脱氢氨基酸衍生物的合成方法已经有大量的研究，但鉴于其在 有机