慢乙型病肝炎防治PPT课件.ppt

慢性乙型病毒性肝炎的防治,1,Logo,HBV病原学,主要内容,1,HBV感染的流行病学,2,HBV感染的自然史,3,预防,4,HBV感染的临床表现及诊断,5,6,慢性乙型病毒性肝炎的治疗,Logo,2,Logo,一、HBV病原学,乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae），基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV已发现有AI9个基因型，在我国以B型和C型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素治疗效果有关。与C基因型相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌；HBeAg阳性患者对干扰素治疗的应答率高于C基因型（41%：15%）。,Logo,3,Logo,一、HBV病原学,Logo,4,Logo,一、HBV病原学,Logo,5,Logo,二、HBV感染的流行病学,乙型肝炎病毒感染是一个全球性的健康问题，主要流行于亚洲、非洲、欧洲南部和拉丁美洲。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国属HBV感染高流行区，1-59岁一般人群的HBsAg携带率为7.18，5岁以下儿童为1%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。,Logo,6,Logo,二、HBV感染的流行病学,传染源：HBV携带者和乙型肝炎患者。HBsAg携带者常无症状，不易被发现，是最重要的传染源。传染性的强弱与病毒的复制状态有关。HBeAg、HBV-DNA阳性者传染性强。传播途径：主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性接触传播。,Logo,7,Logo,二、HBV感染的流行病学,HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。蚊、臭虫等吸血昆虫在HBV传播中的作用尚无确实的证据人群易感性：人群对HBV普遍易感。新生儿、HBsAg阳性者的家庭成员、经常接触乙肝患者的医务人员等是重点的易感人群。,Logo,8,三、HBV感染的自然史,Logo,9,Logo,四、慢性乙型肝炎预防,（一）乙型肝炎疫苗预防（二）传播途径预防（三）意外暴露HBV后预防（四）对患者和携带者的管理,Logo,10,Logo,五、临床表现及诊断,临床表现：临床症状呈多样性，轻者无症状或症状轻，重者可出现食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、全身乏力和黄疸等。慢性乙型病毒性肝炎长期或反复发作，可引起肝脏和脾脏肿大、肝病面容、肝掌和蜘蛛痣，部分患者出现出血倾向、内分泌紊乱等。少数患者还出现多种肝外表现，如肾小球肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、多发性神经炎等,Logo,11,Logo,五、临床表现及诊断,临床诊断：既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：（一）慢性乙型肝炎1HBeAg阳性慢性乙型肝炎2HBeAg阴性慢性乙型肝炎（二）乙型肝炎肝硬化1.代偿期肝硬化2.失代偿期肝硬化（三）携带者1.慢性HBV携带者2.非活动性HBsAg携带者（四）隐匿性慢性乙型肝炎,Logo,12,Logo,慢性HBV感染分类,Logo,13,Logo,五、临床表现及诊断,相关检查：（一）生化学检查1.ALT和AST：一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。2.胆红素：通常与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升1ULN，可10ULN；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。3.凝血酶原时间（PT）及PTA：PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示KnodellHAI4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。,Logo,20,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,干扰素治疗：我国已批准普通干扰素（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者。有研究认为，普通IFN-疗程至少1年才能获得较好的疗效。国际多中心随机对照临床试验显示，聚乙二醇化干扰素（2a和2b），有类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率。,Logo,21,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,干扰素治疗注意问题：（一）干扰素抗病毒疗效的预测因素：（1）治疗前高ALT水平；（2）HBVDNA0.5mgdl（44.2molL）。因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。,Logo,28,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,核苷（酸）类似物治疗：（三）恩替卡韦（entecavir）恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。/期临床研究表明，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBVDNA复制，疗效优于拉米夫定；期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg能有效抑制HBVDNA复制。对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8。我国SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。,Logo,29,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,核苷（酸）类似物治疗：（二）核苷（酸）类似物治疗的相关问题1.治疗前相关指标基线检测:（1）生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；（2）病毒学标志，主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺检查。2治疗过程中相关指标定期监测:（1）生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（2）（病毒学标志，主要包括HBVDNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次；（3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。3.预测疗效和优化治疗:有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测长期疗效和耐药发生率。,Logo,30,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,核苷（酸）类似物治疗：（二）核苷（酸）类似物治疗的相关问题4.密切关注患者治疗依从性问题:包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。5.少见、罕见不良反应的预防和处理：核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者，如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。,Logo,31,Logo,32,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,抗病毒治疗推荐意见（一）慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗，但应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-或核苷(酸)类似物治疗。对年龄40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查，确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。,Logo,33,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,抗病毒治疗推荐意见（二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者对于HBVDNA定量1105拷贝ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学显示KnodellHAI4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN（ALT水平应10ULN）或核苷（酸）类似物治疗。对HBVDNA阳性但低于1105拷贝ml者，经监测病情3个月，HBVDNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗。,Logo,34,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,抗病毒治疗推荐意见（二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1.普通IFN5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。2.PegIFN-2a180g，每周1次，皮下注射，疗程1年。剂量应根据患者耐受性等因素决定。3.拉米夫定100mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBVDNA检测不到或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次（每次至少间隔6个月），仍保持不变者可以停药，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。4.阿德福韦酯10mg，每日1次口服。5.恩替卡韦0.5mg（对拉米夫定耐药患者为1mg），每日1次口服。,Logo,35,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,抗病毒治疗推荐意见（三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBVDNA定量1104拷贝ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学检查显示KnodellHAI4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBVDNA，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年。因需要较长期治疗，最好选用IFN,ALT水平应10ULN或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。,Logo,36,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,抗病毒治疗推荐意见（三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者1.普通IFN5MU每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年2.PegIFN-2a180g，每周1次，皮下注射，疗程至少1年。3.阿德福韦酯10mg，每日1次口服，疗程至少1年。当监测3次（每次至少间隔6个月）HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限和ALT正常时可以停药。4.拉米夫定100mg，每日1次口服，疗程至少1年。5.恩替卡韦0.5mg（对拉米夫定耐药患者为1mg），每日1次口服。,Logo,37,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,抗病毒治疗推荐意见（四）代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA105拷贝ml，HBeAg阴性者为HBVDNA104拷贝ml，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。1.拉米夫定100mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。2.阿德福韦酯10mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。3.干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。,Logo,38,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,抗病毒治疗推荐意见（五）失代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗指征为HBVDNA阳性，ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证。对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。,Logo,39,Logo,五、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,抗病毒治疗推荐意见（六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗1.严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。2.谨慎选择核苷（酸）类药物：最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3.治疗过程中密切监测：定期检测HBVDNA，及时发现原发性无应答或病毒学突破。4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：拉米夫定-加用阿德福韦酯；替比夫定、恩替卡韦-加用阿德福韦酯；阿德福韦酯-可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定。核苷（酸）类-改用或加用干扰素类。5.尽量避免单药序贯治疗：有项床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药者而先后改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。6.关于联合治疗关于核苷（酸）类似物联合干扰素类的最佳治疗方案尚无一致意见，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。采用不同核苷（酸）初始联合治疗的临床价值尚需进一步研究。,Logo,40,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,特殊情况的处理(一)经过规范的普通干扰素或聚乙二醇化干扰素治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗。（二）对于核苷（酸）类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少6个月时血清HBVDNA下降幅度2log10，应改变治疗方案继续治疗。（三）应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂（特别是肾上腺糖皮质激素）治疗的HBsAg阳性者，即使HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米大定停药时间。对拉米大定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。（四）HBV/HCV合并感染患者的治疗对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBVDNA104拷贝/mL，而HCVRNA测不到，则应先治疗HBV感染。对HBVDNA水平高且可检测到HCVRNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBVDNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。,Logo,41,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,特殊情况的处理（五）HBV和HIV合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗。对一过性或轻微ALT升高（12ULN）的患者，应当考虑肝活检。对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者（CD4500mm3），应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素或阿德福韦酯。对于需同时进行抗HBV和抗HIV治疗的患者，应优先选用拉米夫定加替诺福韦，或恩曲他滨加替诺福韦。对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素或阿德福韦酯治疗。对于拉米夫定耐药患者，应当加用替诺福韦或阿德福韦酯治疗。当需要改变HAART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物。（六）乙型肝炎导致的肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗。HBV感染所致的肝衰竭，不论是急性、亚急性还是慢加急性肝衰竭等，只要HBVDNA可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。,Logo,42,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,特殊情况的处理（七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（HCC）初步研究显示，HCC肝切除术时HBVDNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长肝癌生存期，因此，对HBVDNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。（八）肝移植患者对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBVDNA可检测到，最好于肝移植术前13个月开始服用拉米夫定，每日100mg口服；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU至每月应用800U)(II)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度应大于100150mIU/mL，术后半年内最好大于500mIU/mL)，但理想的疗程有待进一步确定。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。另外，对于复发低危者（肝移植术前HBVDNA阴性，移植后2年HBV未复发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防。,Logo,43,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,特殊情况的处理（九）妊娠相关情况处理育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗（十）儿童患者对于12岁以上（体重35kg）慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为36MU/m，最大剂量不超过10MU/m。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗，或阿德福韦酯。,Logo,44,Logo,六、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,免疫调节治疗：免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽1可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全，对于有抗病毒适应证，不能耐受或不愿接受干扰素和核苷（酸）类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽11.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月。中药及中药制剂治疗：中医中药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但尚需设计严谨、