（有机化学专业论文）铜催化的二氢吡咯和咔唑衍生物的合成方法学研究.pdf

华东师范大学理学硕士论文 论文摘要 毗咯和咔唑衍生物是一类重要的五元氮杂环化合物。吡咯衍生物是天然产物 的常见构成组，在材料科学及药物上有着广阔的应用价值。许多含有吡咯结构的 化合物呈现出多种生理活性及特有的生物活性。咔唑衍生物是一类具有较大兀一 电子结构的物质，有着极好的荧光性能，在光化学中得到了应用的广泛，用作光 敏剂和电荷传输材料。因此，许多有机化学家投入了大量的精力，致力于这类氮 杂环化合物合成方法的研究。其合成方法的关键步骤是c n 键的构筑。 u l l m a n n 反应是形成c n 键的重要方法之一。但传统的u 1 i m a n n 反应通常 要在超过2 0 0 摄氏度的高温，强碱存在的条件下进行，并且反应时间长。因此， 需要发展新型的、高收率、高选择性的c n 键形成的催化体系。近几年，钯和 铜催化的c n 键形成反应已经引起了人们的广泛关注。 ，然而，组合铜催化的酰胺n 一烯基化和n 一烷基化偶联生成二氢吡咯衍生物的 反应未见文献报道。我们小组首次进行了二卤代化合物和酰胺或氨基酸酯之间偶 联反应的研究，以期发展构筑氮杂环化合物的新方法。该方法的最佳反应条件是 以碘化亚铜为催化剂，r a c 一衄s n ，n 一二甲基一环己烷一1 ，2 一二胺作为配 体，碳酸钾作为碱，在甲苯溶液中进行反应。在该优化条件下，用二碘化合物与 酰胺偶联，合成了1 1 个二氢吡咯衍生物，收率在3 8 - - 8 4 之间，并运用1 h n m r 、 ”cn m r 、h r m s 等分析测试手段对这些化合物进行了表征。另外将该反应体系 的底物进行了进一步的拓展，用酰胺和二碘代联苯化合物偶联，合成了9 个咔唑 衍生物，收率在5 3 一9 5 之间，并运用1 h n m r 、”c n m r 、h r m s 等分析测 试手段对这些化合物进行了表征。 关键词：u u m a n n 反应，铜催化，二氢吡咯衍生物，咔唑衍生物 华东师范大学理学硕士论文 a b s t r a c t p y r r o l e a n dc a r b a z o l ed e r i v a t i v e sa r ev e r y i m p o r t a n tf i v e - m e m b e r h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s p y r r o l ed e r i v a t i v e sa r ea b u n d a n ta sc o n s t i t u e n t so f n a t u r a lp r o d u c t sa n dh a v eb r o a ds y n t h e t i cu t i l i t yi nb o t hm a t e r i a ls c i e n c ea n d m e d i c i n e m a n yp y r r o l e - c o n t a i n i n gc o m p o u n d sd i s p l a y a v a r i e t y o f p h y s i o l o g i c a l a c t i v i t i e sa n d i n t e r e s t i n gb i o l o g i c a lp r o p e r t i e s c a r b a z o l e d e d v a t i v e sa r ec h a r a c t e r i s t i co ft h e i re x c e l l e n tf l u o r e s c e n tp r o p e r t i e sd u et ot h e e x t e n d e d 兀- e l e c t r o nb o n d t h e ya r ew i d e l yu s e di nl u m i n e s c e n c ec h e m i s t r ya s ap h o t o s e n s i t i z i n ga n dc h a r g et r a n s p o r im a t e r i a l t h e r e f o r e ，m a n ye f f o r t so f s y n t h e t i cc h e m i s t sh a v eb e e nd i r e c t e dt ot h es y n t h e s e so ft h i s c l a s so f h e t e r o c y c l e s t h ec r i t i c a ls t e po ft h es y n t h e s i si st h ef o r m a t i o no fc - nb o n d u i i m a n nr e a c t i o ni so n eo ft h em o s ti m p o r t a n tm e t h o d st of o r mc nb o n d b u tu s u a l l yh i g ht e m p e r a t u r e ，n o r m a l l yo v e r2 0 0 。c ，s t r o n gb a s ea n dl o n g r e a c t i o nt i m ew e r er e q u i r e d t h e r e f o r e t h ed e v e l o p m e n to fn o v e lc a t a l y t i c a l s y s t e mf o rc - nb o n df o r m i n gr e a c t i o nw i t hh i g hy i e l da n dh i g hs e l e c t i v i t yw a s h i g h l yd e s i r e d i nr e c e n ty e a r s 。p da n dc - uc a t a l y z e dc nb o n df o r m a t i o n r e a c t i o n sh a v ed r a w nc o n s i d e r a b l ea t t e n t i o n h o w e v e en oe x a m p l e s o fa c o p p e r - c a t a l y z e d c o m b i n a t i o no f n - a l k e n y l a t i o na n dn - a l k y l a t i o no fa m i d e sh a db e e nr e p o r t e d o u rr e s e a r c h f o c u s e do nt h es y n t h e s i so fh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d st h r o u g ht h er e a c t i o n b e t w e e nt h ed i h a l o g e nc o m p o u n d sa n da m i d e so rc a r b a m a t e s t h eb e s t c o n d i t i o n w a su s ec u ia s c a t a l y s t r a c - t r a n s n 。n - d i m e t h y l c y c l o h e x a n e - 1 ，2 - d i a m i n e a s l i g a n d ，p o t a s s i u m c a r b o n a t ea sb a s ea n dt o l u e n ea ss o l v e n t u n d e rt h eo p t i m i z e dr e a c t i o n c o n d 嘲o n t h ed e s i r e dd i h y d r o p y r r o l e sw e r eo b t a i n e di n3 8 一8 4 y i e l d t h i s r e a c t i o nw a sf u r t h e re x t e n d e dt ot h ec o u p l i n gr e a c t i o no fa m i d ew i t hd i i o d o b i p h e n y l ；a n dt h ec e r b a z o l ed e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e di n5 3 一9 5 y i e l d 华东师范大学理学硕士论文m k e yw o r d ：u i i m a n nr e a c t i o n ，c o p p e r - c a t a l y z e d 。d i h y d r o p y r r o l e c a r b a z o l e 学位论文独创性声明 本人所呈交的学位论文是我在导师的指导下进行的研究工作及 取得的研究成果据我所知，除文中已经注明引用的内容外，本论文 不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成果对本文的研究做出重 要贡献的个人和集体，均已在文中作了明确说明并表示谢意 作者签名：蕴耋筮日期：涩z ：y 学位论文授权使用声明 本人完全了解华东师范大学有关保留、使用学位论文的规定，学 校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电 子版和纸质版有权将学位论文用于非赢利日的的少量复制并允许论 文进入学校图书馆被查阅有权将学位论文的内容编入有关数据库进 行检索有权将学位论文的标题和摘要汇编出版保密的学位论文在 解密后适用本规定 学位论文作者签名：燃 日期：竺! ：! ：! q 仁 衫。一 南丛 1 一 名 一 豁 塑 师 靴 锄 嗍 华东师范大学理学硕士论文 第一章前言 金属有机化学是研究金属有机化合物的制备、性质、结构、化学反应规律 及应用的科学。它是无机、有机和配位化学相结合而发展起来的学科。自1 9 5 1 年随着二茂铁的合成及结构测定、硼氢化反应、z i e g l e r - - n a t t a 催化剂的发现 以来，金属有机化学得到了飞速发展 1 。2 0 世纪6 0 年代末期，大量新的、不 同类型的金属有机化合物被合成出来，特别是过渡金属有机化合物，其作为催化 剂能提高反应速度，降低反应温度，同时有着良好的立体专一性，使其在化学、 化工科研和生产中发挥了重要的作用。发展高效、新型的过渡金属参与或催化的 有机合成方法学是当今有机化学研究的热点之一 铜金属催化的碳一氮键形成反应的简介 传统的u l l 础瑚1 反应是形成碳一氮键的经典方法 2 ，它可通过一步反应使 芳基卤原子被含氮亲核试剂取代以构建芳基碳一氮键，反应使用价格低廉易得的 铜试剂( s c h e m e1 1 ) 。 + 扩v y h 蚶 r 2 y = n h ，o u m a n n 1 9 0 3 s c h e m e1 1 但该反应通常须在超过2 0 0 摄氏度的高温，强碱存在的条件下反应，苛刻 的反应条件使得能有效参加反应的底物变得十分有限，且存在反应所需时间长， 反应的后续处理困难，产物复杂，产物收率低等缺点，这些缺陷促使人们发展了 p d 催化的碳一氮键形成的交叉偶联反应，与传统的u l l m a n n 反应相比，这种偶 岬 9 对 华东师范大学理学硕士论文 2 联反应具有收率高【3 】，反应条件温和、反应简单等优点。然而，p d 催化的偶联 反应存在的一个最大的缺点是价格昂贵，而且其对连有游离羟基或者胺基【4 】的 底物有时无能为力。因此，利用廉价的c u 催化剂在温和的条件下促进c n 键 的形成，受到了广泛的关注，已成为了一个研究热点。为了寻找廉价而且低毒的 催化剂，在最近的几年里，人们对传统的u l l n m n n 反应进行了改良，有效降低了 反应温度，提高了反应效率，并且拓展了能参加反应的底物的范围，主要有以下 两种改进方法【5 】： 1 合成新的活泼芳基供给体如芳基硼酸、芳基铋、芳基铅等取代原来的芳基 卤化物与酚酯( s c h e m e1 2 ) 。新的芳基供体，可使反应在十分温和的条件 下进行，如在室温进行，无需强碱存在等。 b u c h w a l d 和a n t i l l a 6 用5 - - 2 0 m 0 1 的醋酸铜为催化剂，向芳基硼酸与胺体 系中加入十四烷酸即肉豆蔻酸1 0 - - 4 0 m 0 1 ( 与铜络合，提高铜盐在溶剂中的溶 解性) 及等当量2 ，6 一二甲基吡啶，在甲苯中，室温下搅拌2 4 小时( s c h e m e1 3 ) 。 该体系能较有效地催化取代芳胺、一级和二级脂肪胺与取代芳基硼酸的偶联反 应，多数产物收率中等( 5 0 一7 6 ) 。 采用新的供体取代传统反应中的芳基卤化物，使反应能在室温下进行，因 而具有重要的意义。但这些供体所参与的芳基碳一氮键形成的反应，对底物上的 取代基有诸多限制，而且这些供体多数需从相应的芳基卤化物制备而来，芳基卤 化物上取代基的性质，以及取代位置都会影响到这些芳基供体的制各方法和产 率，另外有些芳基供体毒性还很大，如芳基铋、芳基铅等，所需铜试剂又常需当 量或过量，影响后处理，所有这些缺点都限制了这类方法的推广使用。 2 华东师范大学理学硕士论文3 9 歌 r 1 b a r t o n d o d o n o v - m o d i f i e d u l l m a n nr e a c t i o n 1 9 8 4 1 9 8 6 l a i n - m o d i f i e d u i l m a n nr e a c t i o n 2 0 0 0 砂： r 1 n e w a r y ld o n o r s 凤叩 上严p b - o a c 。1 一 o a c r 1 a v e n d a n o - m o d i f l e d u i i m a n nr e a c u o n 1 9 9 2 9 s _ r l a ms t a n n a n e - m o d i f i e d u i l m a n nr e a c t i o n 2 2 r 2 ，r 3 +n h s c h e m e1 2 c u ( o a c ) 2 m y r i s t i ca c i d 2 6 - l u t i d i n e r l a i r s c h e m e1 3 p ： 9 骞 r 1 0 9 r 1 2 向铜的催化体系中加入配体以提高催化效率，这主要是从1 9 9 8 年以后发展 起来的。1 9 9 8 年，马大为等报道了卤代芳烃与伍一氨基酸之间进行偶联得 到n - - 芳基一a 一氨基酸的反应。这一反应使用c u i 作催化剂，溶剂为d m a ， 反应条件较为温和。利用该反应，他们合成了重要的医药试剂b e n z o l a c t a m - - v 8 。同样的催化条件应用到苄基胺，即使升高温度，延长反应时间，产 3 娑饥 母时 华东师范大学理学硕士论文 4 率仍旧很低。作者发现a 一氨基酸和铜形成了配位的中间体，从而反应的机 理包括冗化合物的形成和分子内的取代反应( s c h e m e1 4 ) 【刀。 卜 q 江。一 r - n l i a r 一+ q 江。一 r _ n h 2 j 一 s c h e m e1 4 2 0 0 1 年，马大为等【8 】又将上述催化体系应用到p 一氨基酸的芳基化中，同 样取得了很好的效果( s c h e m e1 5 ) 。他们发现b 一氨基酸也可以加速反应的进 行，其机理类似于a 一氨基酸的芳基化过程。利用这一反应，他们成功地合成了 s b 一2 1 4 8 5 7 。 ! ! 竺! ! 兰! ! ! 皇! ! l r ， d m f 1 0 0 0 c s c h e m e1 5 4 1 瓦 华东师范大学理学硕士论文 s b 2 1 4 8 5 7 b u c h w a l d 小组【9 】则以乙二醇为配体，磷酸钾为碱，于8 0 0 c ，异丙醇中，用 碘化亚酮催化，实现了芳基碘化物与一级脂肪胺的偶联，得到7 0 9 5 的收率； 能参加反应的底物包括带有活泼官能团如氨基、羟基、氰基、酮基、羧基等的碘 代苯、碘代杂环以及具有一定空间位阻的底物。虽然碘代苯及其衍生物与饱和含 氮杂环l i p - - 级环状脂肪胺如吡咯烷、哌啶偶联结果较好，溴代苯及其衍生物却对 所有二级脂肪胺结果都不好，值得一提的是芳基溴代物与脂肪胺偶联，所用配体 和相应碘代苯及其衍生物的有所不同，采用的是n ，n 一二乙基水杨酰胺( s c h e m e 1 6 ) 。采用氨基醇本身或乙二醇为配体进行氨基醇与碘代苯及其衍生物的偶联， 存在n o 偶联的选择性，用氢氧化钠为碱，并将反应温度适当升高的方法b 证 明能给出较好的选择性，但由于所用为强碱，使对碱敏感的底物不适用( s c h e m e 1 7 ) 。 行p x + 山 r 1 限n ，r 3 h x _ i ，嘣h o o h x = b nc a t x = i ，c o n d i t i o n ：c u l5 m 0 1 k 3 p 0 42 e q ，e t h y l e n eg l y c o l2 e q 。i s o p r o p a n o l ，8 0 0 c x = b c o n d i t i o n ：c u l5 m 0 1 k 3 p 0 42 e q n ，n - d i e t h y l s a l i c y l a m i d e2 0 m 0 1 ，d m f ，9 0 0 c s c h e m e1 6 乎、z 静 母一 妫 华东师范大学理学硕士论文6 9 x + r 1 r 2 h 2 n 人r o h r 3 m e t h o db ，c a t h 2 n o h x = i ，m e t h o da ：c u l2 5 m 0 1 ，k 3 p 0 4 e t h y l e n eg l y c o l ，i s o p m p a n 0 1 7 5 0 c m e t h o db ：c u l2 5 m 0 1 ，n a o h ，a m i n oa l c o h o l ，d m s o - h 2 0o ri - p r o h 9 0 0 c s c h e m e1 7 但不加配体实现n 一芳基化的反应亦有报道。f u k u y a m a 小组【1 0 】在反应温 度室温- - 9 0 。c 下，以醋酸铯为碱，在非质子极性溶剂中，用碘化亚铜催化芳基 碘化物与胺的偶联反应，产物收率2 0 - - 9 6 ，反应时间1 8 4 8 小时。这种方法 不足之处是催化剂碘化亚酮用量多，需要o 5 2 当量，对有空间位阻的底物反 应结果很差。( s c h e m e1 8 ) r 1 、n r 2 h c u l ，c s o a c d m s o o r 0 m f s c h e m e1 8 9 ： g b u c h w a l d 研究组最近系统地研究了c u 催化的n - - 芳基化反应，成功地合成 了一系列的芳香胺、脂肪胺、以及吲哚 1 6 等芳基化产物。例如，下面的成环反 应可以使用c u l 作为催化剂，n ，n 一二甲基乙二胺作为辅助配体，通过分子内 的n 一芳基化来实现( s c h e m e1 9 ) 。该反应可在室温下进行，产率很高【1 1 】。 6 铲g 华东师范大学理学硕士论文 7 h 凹n o y h ，。船鬻础喇 x = b r 室温 产率：1 0 0 x = c i1 0 0 0 c 产率：8 8 s c h e m e1 9 ) = o h 同时，他们 1 2 还发现该催化体系有很好的选择性。在单取代酰基肼的n 一芳基化中，以叔丁氧甲酰胼为底物和间位和对位取代的碘苯进行的反应时，只 是得到n - 芳基化合物a ，而苯甲酰肼和邻位取代的碘苯进行反应时，得到的是n 一芳基化合物b ( s c h e m e1 1 0 ) 。 r 1 谚，跳n d r ，9 h 2 0 0 昭瓣5 r ，釜2 卜 n h 2r 。1 f i l ” s c h e m e1 1 0 b u c h w a l d 等 1 3 最近将这一催化体系应用到溴和碘的卤素交换反应中。他 们发现以下的反应可以高效地将芳烃或者烯烃的溴化物转化为碘化物( s c h e m e 1 1 1 ) 。 7 华东师范大学理学硕十论文 8 5 r e e l c u i 1 0 m 0 1 l i g a n d 1 ，5 m o ln a l c 4 h g o h ，1 2 0 0 c 1 d l ：n ，n 一二甲基乙二胺产率：7 6 s c h e m e1 1 1 芳烃卤代物的氰基化也可以使用该方法来实现。最近，b u c h w a l d 等人 1 4 报道了溴代芳烃可以在c u i 和n ，n 一二甲基7 , _ - - 醇的催化下，通过碘化物这 一中间体与n a c n 进行交换氰基化( s c h e m e1 1 2 ) 。 m i c 、n， mm i a r - - b r出 【a r il ，_ 一 a r c n m b r s c h e m e1 1 2 铜催化的c - n 键形成反应的偶联反应条件 铜盐 作为催化剂，铜盐是最重要的反应条件之一。对于铜盐的选择要求其催化 效率高，反应条件温和，而且稳定、容易制备。 马大为等 1 5 在研究卤代芳烃和o 一氨基酸的交叉偶联反应中( s c h e m e l1 3 ) ，发现c u l 是比较满意的催化剂，可以明显地缩短反应时间，而且反应产 率很高，相比之下，硫酸铜和醋酸铜则不够理想( 表1 ) 。 8 e r m ( b 。 m m 华东师范大学理学硕士论文9 丫 + 厂耻b ， h 2 n , j c 0 2 h u 1 0 t 0 0 1 c a l k 2 c 0 3 d m a s c h e m e1 1 3 表1不同铜盐催化的u l l m a n n 反应 以上结果在后来的研究中得到证实。例如，b u c h w a d 等 1 6 在研究吲哚的 n 一芳基化时( s c h e m e1 1 4 ) ，发现使用c u i 时的转化率和产率都很高( 表2 ) ， 并且在卤代芳烃的邻位有取代基时也可以得到满意的结果。 5 m 0 1 c a t 1 0 m 0 1 l i g a n d t o l u e n e11 0 0 c 2 4 h s c h e m e1 1 4 厂弋 9 n n 表2不同铜盐催化的u l l m a n n 反应 9 ，吨 x “ 今z工 瓴 杰y卧 华东师范大学理学硕士论文 1 0 在对n - - 甲基苯甲酰胺氮芳基化反应的研究中，b u c h w a l d 等人 1 1 也发现 铜盐的选择是反应的关键之一( s c h e m e1 1 5 ) 。根据他们的报道，选择c u l 时转 化率和产率都可以达到9 7 ，而选用c u o 时转化率只有3 ，产率低于o 5 ( 表3 ) 。 m e + 孓h 坠 h n t o l u e n e8 0 0 c p h 7 h s c h e m e1 1 5 趾h n p h 表3不同催化剂催化的酰胺偶联反应 配体及碱 u l b n a 蛳反应中的催化剂配体一般为含有氦、氧的双齿配体。配体可以明显 加速u l l m a n n 反应的进行。碱在u f f m a n u 反应中也起着很重要的作用，在不同的 体系中使用不同的碱，可以显著影响反应的进行。通常，使用较多的碱是：k t o b u ，k o h ，k 2 c 0 3 ，c s 2 c 0 3 ，c s o a c ，k 3 p 0 4 等。 1 0 华东师范大学理学硕士论文 马大为等在发现了卤代芳烃可以与a 一氨基酸和8 一氨基酸在较温和的条件 下发生偶联反应后，考虑到可以使用氨基酸作为c u 的配体来催化u l m a u n 反应。 氨基酸和卤代芳烃的反应在很温和的条件下就可以进行，所以要想使用其作为配 体，必须将其“钝化”。所以，马大为等选择了使用n 取代的氨基酸和脯氨酸作 配体进行条件优化，以碘苯和苄胺的偶联为模型反应，在d m s o 溶液中，使用 c u i 做催化剂，k 2 c ( h 做碱，经过实验发现：n - - 甲基甘氨酸和脯氨酸都可以比 较有效的催化此反应，进一步优化发现l 一脯氨酸是更为理想的选择，在4 0 9 0 0 c 的温度下，可以催化卤代芳基化合物与苄胺的反应得到较高的产率( 6 1 8 9 ) ( s c h e m e1 1 6 ) 。 仃p x + r l n ， = 蚓h y c u l 1 0 m 0 1 r 2 l - p r o l i n e ，2 0 m 0 1 x ：i 。b r , r 1o rr 2 = l d ，a l k y l ，a r y l k 2 c o s ，d m s o s c h e m e1 1 6 厅江， w r 2 y b u c h w a l d 等 1 7 发现消旋的反式一1 ，2 一环己烷二胺在k 2 c 0 3 和k 3 p 0 4 以 及c s 2 c 0 3 和n a - - o b u t 的存在下，可以高效的催化芳香溴代物，碘代物与酰胺 以及氮杂芳环之间的偶联反应。( s c h e m e1 1 7 、1 1 8 ) 1 m 0 1 c u i 1 0 m 0 1 l 2 e q ，k 2 c 0 3 2 3 h 1 1 0 0 c d i o x a n e 肌叩员r b q 良h2nn h 2 s c h e m e1 1 7 r o杜南 h 一 华东师范大学理学硕士论文 a r x + n n h 1 r e e l c u i 1 0 r e e l l 2 0 q 。k 2 c 0 3 2 3 h 1 1 0 0 c d b ) 国n e q a r h n 8 n h 2 n n h 2 h n ?、 ? 、 、 h 【：h 一 h! l hhhit q2 哆凸膨 h hh 2 扬h s c h e m e1 1 8 b u c h w a l d 等 1 1 还研究了不同配体对卤代芳烃的酰胺化( u l l l n a n n - - g o l d b e r g 反应) 的影响。该研究以3 ，5 一二甲基溴苯分别与毗咯一2 一酮和n 一 苯基甲酰胺的两个反应为模型反应，对比了1 3 种1 ，2 一二胺配体( s c h e m e1 1 9 ) 对此两个反应中的影响，发现两个反应中配体的影响是相似的，二胺化合物的取 代基数目以及取代基的空间位阻是影响反应的最重要的因素，以配体2 ，3 ，8 和1 l 的效果最好，产率可以达到9 0 。作为对比，作者又用单齿的正己胺傲了 一个对比，结果发现反应产率较低( 2 s i g m a ( i ) 】 ri n d i c e s ( a l ld a t a ) e x t i n c t i o nc o e f f i c i e n t l a r g e s td i f f p e a ka n dh o l e c d 2 7 1 9 1 c 2 4h 2 1no 3 3 9 4 2 2 9 3 ( 2 ) k 0 7 1 0 7 3a m o n o c l i n i c ，p 2 ( 1 ) c e 一1 9 5 9 5 ( 2 ) aa l p h a 一9 0d e g b 一5 9 2 1 9 ( 7 ) a b e t a - 1 0 5 3 4 0 ( 2 ld e g c 一1 6 3 3 0 1 2 ) a g a m m a 一9 0d e g 1 8 2 7 4 ( 4 ) a “3 4 ， 1 2 3 4m g m 4 3 0 0 7 5m “一1 7 2 0 0 4 8 7x0 4 2 1x0 1 2 3 珊 1 0 8t o2 7 0 0d e g - 2 4 - h = 2 4 ，- 7 i n k - 7 ，- 1 2 p ， o 打2 6 3 ( 5 7 ) 3 ( 1 i ) 泸n h 2 d ( 2 c ) p h i 厶v p h p h 4 l c 2 b ) 扫p h 3 d 8 3 ( 6 5 ) ( 1 ” 5 9 ( 4 7 ) 岛 6 v 3 e 5 ( 1 b ) 蛐 一n h 2 ( 2 d ) p h n = 矿r 3 8 ( 1 6 ( 1 b ) d 扯 p h ( 2 e )扩t 3 8 ( 3 0 ) 华东师范大学理学硕士论文 2 6 b e t b u 、k 日 8 4 ( 7 7 ：，b ( 2 a ) 步州j 。 ( 1 0 岛 8 ( 1 c ) ( 2 d ) 一0 寸，。 7 5 ( 6 4 ) b u b u m b 一，。 6 9 ( 5 7 ) 9 i j 、j ( 2 a ) ( 1 d ) 一o 、 一o 1 0 ( 1 d ) 国 ，= = 、 、c n h 2 b 珂 5 9 ( 3 2 ) o ( 2 1 ) t m s 人 t m s b uk 1 1 、从p “ ( 2 a ) 孑一性p 。 5 9 ( 4 1 ) p h 州 3 k ( 1 e ) r - - , , w c 6 h 1 3 o y 呲 o 口扎3 。 6 8 ( 5 2 ) 1 2 i ( 1 0( 3 9 ) 厂v n h 2 n 扩h 3 7 5 ( 5 8 ) 1 3 ( z du 一 3 m ( 3 h ) 是指c - c 收率。括号中给出的是分离收率。 华东师范大学理学硕士论文 第三节本章小结 1 发展了一种以价廉易得、对空气稳定的铜试剂为催化剂的，能一步高收率 地以二碘代物和酰胺、氨基酸酯之间的偶联反应来生成二氢吡咯衍生物的 反应体系，并对该体系中的铜盐、配体、碱以及溶剂这几个方面进行了大 量的条件优化。最佳的反应条件包括以碘化亚铜为催化剂，用量2 0 、配 体为r a c 一缸a n s n ，n 一二甲基一环己烷- - 1 ，2 一二胺，用量2 0 ，碱用 一当量的碳酸钾，在甲苯溶液中回流反应4 8 小时。 2 在该优化条件下，合成了1 1 个二氢吡咯衍生物，收率在3 8 一8 4 之间， 并运用1 hn m r 、1 3 cn m r 、h r m s 等分析测试手段对这些化合物进行了表 征。 华东师范大学理学硕士论文2 8 第三章铜催化的咔唑衍生物的合成方法学研究 第一节引言 咔唑衍生物是一类生物碱，有着良好的抗氧化性和抗生素活性【3 1 】，可以用 作抗癌抗菌素，用于精神药物、抗组胺剂等。又由于其是一类具有较大兀一电子 结构的物质，有着极好的荧光性能，因此在光化学中也得到了广泛的应用，用作 光敏剂和电荷传输材料【3 2 】。传统的合成方法主要包括以下两种： g r a e b e - - u l l m a n n 合成法 邻氨基二苯胺经亚硝酸处理生成1 一芳基一1 ，2 ，3 一苯并三唑，接着加热 脱氮便产生咔唑。此法虽大量用于咔唑的合成，但收率低。( s c h e m e3 1 ) h 等q b 了h e a t 印h s c h e m e3 1 f i s c h e r 合成法 吲哚的f i s c h e r 合成法引伸来合成咔唑，即环已酮的苯腙在酸催化下环化为 四氢咔唑，然后用四氯苯醌脱氢便得到咔唑，收率较高( s c h e m e3 2 ) 3 3 1 。 扩p 吣 s c h e m e3 2 华东师范大学理学硕士论文 近年来，关于过渡金属催化的咔唑及其衍生物合成的相关报道不断涌现， 为金属催化的咔唑环的构建提供了多个成功的先例。例如：用金属阳离子二烯化 合物对多取代苯胺的邻位进行亲电加成，然后通过金属催化的分子内氧化环化过 程合成了咔唑类化合物【3 4 】。 n o z a k i 等人 3 5 】发展了用钯做催化剂，使一级胺与二卤代联苯化合物反应， 进行二次n 一芳基化以合成咔唑的反应体系，形成了多种咔唑衍生物，这些物质 具有独特的光学特性( s c h e m e3 3 ) 。 r 2 n 、，囝 r l n h 2 + y ai x 啕嘛 1 a ：r 1 = c 6 h s lb ：r 1 = 4 m e o c s h 1 c ：r 1 = 4 - n 0 2 - c s h 4 1d ：r - n - - c a l l l 7 r 2 a ：x = b rr z n = h 2 b ：x = b r r z n = 5 5 - ( m e o ) 2 c ：x = b r r z n = 4 。4 i 5 。5 一m e 4 2 d ：x = b r ，r z n = 4 ，4 。5 ，5 。( m e o ) 4 2 e ：x = i ，r z n = 4 。矿一( 0 f 3 ) 2 2 f ：x = b r 。r 2 n = 4 ，4 i 一( m e o ) ， s c h e m e3 3 在传统的构建咔唑环的方法中，氮源是由邻氨基联苯化合物提供的【3 6 3 8 ，但该反应体系与传统的方法不同之处在于是由一级胺提供氮原子。运用该 体系可以合成各种多取代基的咔唑衍生物，其二卤代联苯化合物可适用于二碘 代、二溴代，甚至可以使用混合二卤代联苯化合物，目标产物的收率一般高达8 0 以上。这些目标产物是没办法简单地通过咔唑的n 一芳基化方法合成的。该体 系对有空间位阻的芳基胺底物也十分有效( s c h e m e3 4 ) 。 华东师范大学理学硕士论文 唧m + b ，婶 的洲2b 岣 c z = s c h e m e3 4 该体系的不足之处在于，为了合成多取代基的咔唑衍生物，必须能区域选 择性地制备2 ，2 一二卤代联苯。但是，合成不对称联苯的最普遍最有效的方法 却不适用于2 ，2 一二卤代联苯的区域选择性制备，这是由于1 ，2 一二卤代苯和 金属有机合成子进行偶联反应时，很难将这两个卤原子区分开来( s c h e m e3 5 ) ， 从而单一的形成所要的目标产物。 r 1 。 争x 二u 昭夕x s c h e m e3 5 为了解决这一问题，n o z a k i 等a 3 9 x 寸该偶联反应进行了改进，用2 ，2 一 双( 三氟甲烷磺酰基) 一联苯替代2 ，2 一二卤代联苯，用作二次n 一芳基化试 剂，这一改进取得了良好的成果( s c h e m e3 6 ) 。 嚣 华东师范大学理学硕士论文 r 1 n c r o s s - c o u p l i n g ，r 1 nr 1 n 嘏羔杈。 咱r 气一“。动 s c h e m e3 6 该2 ，2 一双( 三氟甲基磺酸基) 一联苯一可以简便的通过2 ，2 一联苯 二醇制各，后者可以简单的通过s u z u k i - - m i y a u r a 偶联反应，经过邻卤代苯酚和 邻羟基苯基硼酸制备而成e 4 0 。 与硝基联苯的环化法或二芳基胺的氧化偶联方法最大的不同之处在于， n o z a k i 小组介绍了一种不会产生异构体的合成咔唑衍生物的方法。因此，二次n 一芳基化十分适用于区域选择性的合成多取代基的咔唑衍生物( s c h e m e3 ：7 ) 。 l a r o c k 工作小组 4 1 】发展了一种简单、经济、两步合成咔唑的方法，通过邻 碘代苯胺与2 一三甲基硅一三氟甲基磺酸基苯在c s f 存在的条件下进行偶联反 应，生成n 一芳基化物质，接下来通过钯试剂催化环化，高收率的得到了各种咔 唑衍生物，最高收率达到8 7 ( s c h e m e3 8 ) 。 综上所述，大量文献报道了有关钯催化的咔唑衍生物的合成方法，然而， 到目前为止却没有将铜试剂应用到咔唑衍生物制备中去的相关报道。我们课题小 组在之前对二氢毗咯衍生物的合成方法学的研究基础之上进行了拓展。我们推 测，可以用酰胺与联苯二卤化物偶联的方法，来合成咔唑衍生物。 洲 洲 弘摹枷莎。 酽 一兰查堕堕查兰堡兰堕圭笙塞 ! ! c o m p a r i s o no ft h ed o u b l en a r y l a f i o n 晰t hs o m eo fp r e c e d e n t s h p + 多“i ；n h 。- - 一；- 争一 o l f 一争r 一爷h 导一各hr 昏一r 号一 s c h e m e3 7 以心： 1 0 0 0 c 1 d c s f m e c n l l l o h s c h e m e3 8 r 1 r 1q耐 华东师范大学理学硕士论文 第二节结果与讨论 我们选择2 ，2 一二碘联苯与戊酰胺的反应作为研究对象，来考察该偶联反 应所需的最佳条件。实验结果列于( t a b l e 3 1 ) 。 旰n 员鼬 i a 2 a c a lc u l l i g a n d s 0 1 b a s e r e f l u x b u j 沦 3 a 我们先是在吡咯衍生物合成研究的基础上，以相同的反应条件，2 0 的催 化剂碘化亚铜、2 0 的配体髓c t r a 地一n ，n ，一二甲基环己烷一1 ，2 一二胺( l 1 ) 、 两当量的碱碳酸钾和一当量的戊酰胺，与2 ，2 一二碘联苯在甲苯回流的条件下 反应，结果发现只有4 7 的目标产物生成，同时原料有相当一部分未进行反应 ( t a b l e3 1 ，e n t r y4 ) 。在此基础上，我们又在反应体系中增加了一倍的戊酰胺 用量，结果发现生成的目标产物其收率提高到7 3 ( t a b l e3 ，1 ，e n t r y5 ) 。但这 样的产率并不十分令人满意。因此，我们尝试从配体的角度来对反应体系进行改 进。由于文献报道二胺配体可以有效地催化c n 键的形成，于是我们选用了另 一种市售的二胺配体n ，n 一二甲基7 , - - 胺( l 2 ) ，发现加入了1 , 2 配体的反应 结果十分理想，其c , - c 收率高达9 8 ，分离得到了8 5 的目标产物3 a ( t a b l e3 1 ， e n t r y8 ) 。 我们还对其它的催化剂进行了条件筛选，结果发现碘化亚铜、氯化亚铜和 溴化亚铜的催化效果相差无几，但碘化亚铜的效果更好一些。在该反应体系中， 碱对反应的影响很显著。使用更强的碱如氢氧化钾、碳酸铯，反应都不进行，换 成更弱的碱碳酸钠，反应同样也不进行( t a b l e3 1 ，e n t r y 9 、1 0 、1 1 ) 。 通过一系列对反应条件的优化筛选，最终，我们确定了这样一个最佳反应 体系，包括2 0 m o l 的催化剂碘化亚铜，2 0 t o o l 的配体n ，n 一二甲基乙二胺 ( l 2 ) ，两当量的碱碳酸钾，在甲苯溶液中回流，持续反应4 8 小时，得到目标 华东师范大学理学硕士论文 产物3 a 的g c 收率为9 8 ，分离收率为8 5 。 t a b l e3 1 o p t i m i z a t i o no fr e a c t i o nc o n d i t i o n sf o rt h ef o r m a t i o no f3 a “括号中的为分离收率。 接下来，我们合成了一系列在联苯二碘的苯环上有着不同取代基的原料来 探讨该反应体系中底物的适用范围。反应结果列于( t a b l e3 2 ) 。 原料l a 与对甲氧基苯甲酰胺2 d 和对氨基苯甲酰胺2 e 反应分别得到目标 产物3 d 和3 e ，其产率分别高达8 9 和8 2 ( t a b l e3 2 ，e n t r y4 和5 ) 但是与 苯乙酰胺( 2 b ) 反应却未得到预期的目标产物，而是得到了羰基碳与氨基氮键 断裂的产物咔唑3 b ，其收率为7 8 ( t a b l e3 2 ，e n t r y 2 ) 。该氮杂环化的反应体 系还适用于氨酯与原料之间的偶联反应。l a 与氨基甲酸乙酯2 c 反应得到预计 产物3 c ，收率为6 9 ( t a b l e3 2 ，e n t r y2 ) 。 华东师范大学理学硕士论文 为了进一步的拓展该反应体系的应用范围，我们试图用2 ，2 一二碘联苯与 邻苯二甲酰胺和丁二酰胺在最优化条件下反应，但始终未得到理想的目标产物。 并且，我们还发现该反应体系不适用于溴取代的联苯化合物与酰胺类物质的反 应。这些都有待于做更进一步的研究。 2 0 m o t c u i 2 0 m 0 1 一鬯少一 0 2 e qk 2 c 0 3 裂件 = o 2 即 综上所述，我们发展了一锅煮的合成咔唑衍生物的反应体系，该体系能高 收率的得到预期的目标产物，更迸一步的拓展研究工作正在进行中。 t a b l e3 2 p r e p a r a t i o no fc a r b a z o l e sf r o ma m i d ea n dd l i o d o d i p h e n y l l