绿色化学第4章 中国矿业大学化工学院.ppt

中国矿业大学化工学院,绿色化学,greenchemistry,绪论,设计更加安全化学品的应用,绿色化学,绿色化学的应用,绿色化学原理,绿色化学发展趋势,设计安全无毒化学品的基本原理和方法,绿色化学方法,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,4.1设计安全无毒化学品的一般原则4.2设计安全有效化学品的方法,4.1设计安全无毒化学品的一般原则,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,4.1.1设计安全无毒化学品的一般原则,（1）“外部”效应原则指通过分子设计，改善分子在环境中的分布、人和其他生物机体对它的吸收性质等重要物理化学性质，从而减少它的有害生物效应。1）与物质在环境中的分布有关的物理化学性质挥发性/密度/熔点水溶性残留性/生物降解性转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性转化为无生物活性（毒性）物质的可能性,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,2）与机体吸收有关的性质挥发性油溶性分子大小降解性质3）对人、动物和水生生物吸收途径的考虑皮肤吸收/眼睛吸收肺吸收消化道吸收呼吸系统吸收或其它特定生物的吸收途径4）消除或减少不纯物是否会产生不同类别的不纯物是否会产生有毒或更毒的同系物是否会产生有毒或更毒的异构体,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,（2）“内部”效应原则-指通过分子设计来达到预防毒性的目标1）增大解毒性能增大排泄的可能性选择亲水化合物如含有硫酸根的分子难于穿越生物膜，亲水性好，即使发生吸收也易于排泄。增大物质分子与葡萄糖醛酸、氨基酸结合的可能性或使分子易于乙酰化。增大可生物降解性,2）避免物质的直接毒性选择无毒物质选择官能团避免使用有毒官能团让有毒结构在生物化学过程中消去对有毒官能团进行结构屏蔽改变有毒基团位置,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,3）避免生物活化这里生物活化是指物质在初始结构时并不具有毒性，但它进入人体后，会转化为有毒的物质，如致癌物质。不使用具有生物活化途径的分子强的亲电性或亲核性基团不饱和键其他分子结构特征对可生物活化的结构进行生物屏蔽,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,4.1.2建立设计安全化学品的基础,加大宣传力度，让安全有效化学品的设计思想在学术界和工业界深入人心。建立关于安全有效化学品设计这一理念的科学性，技术性和经济的可靠性。进一步加强对风险化学品的分析和研究。在毒理学研究中进一步强调机理研究和构效关系研究。化学界和工业界均要积极参与，努力开展这方面的工作。,化学品的工业和商用功效,传统的工业化学人才培养模式,工业合成化学人才,医药和农药化学人才,复合型绿色化学人才,药理学、生物化学、毒理学（sar),传统的医药和农药化学人才培养模式,药理学、生物化学、毒理学（sar),化学品的工业和商用功效,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,4.2设计安全有效化学品的方法,4.2.1毒理学分析及相关分子设计,（1）化学品的毒性有毒化学品致毒的三种途径:接触致毒；生物吸收致毒；物质固有毒性致毒。,接触,吸收、分散代谢、排泄,与目标组织中的生物分子相互作用,毒性,接触相,毒性动态学相,毒性动态学相,化学品毒性的发生过程,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,1）吸收肠胃系统吸收肺吸收真皮吸收2）分散3）代谢4）毒性动态学,biologicalfactors,routeofsurfacethicknessofbloodflowexposurearea(m2)absorptionbarrier(m)(l/min)skin1.8100-10000.5gastrointestinal2008-121.4tractlung1400.2-0.45.8,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,（2）通过分子修饰减少吸收1）减少肠胃系统吸收通过分子修饰，增大其颗粒粒径或使其保持非离子化形式，可降低其从口入而被肠胃系统吸收的可能性。通过分子修饰，增大其油溶性同时减少其水溶性，也能降低其从口入而被肠胃系统吸收的可能性。设计修饰该物质分子，使其相对分子量大于500，熔点高于150（对非离子性物质）或处于固态而不是液态，也是减少其从口入而被肠胃系统吸收的可能性。用多种取代基联合作用，使分子在ph2时强离子化，其极性变得太强因而不能穿越脂肪膜，也可大幅度降低其吸收。含有硫酸根的分子难于穿越生物膜，且有良好的水溶性，因此，即使发生部分吸收也易于排泄，这样也就降低了毒性。,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,2）减少肺吸收设计分子使其挥发性降低，即具备更低的蒸气压、更高的沸点，就可减少与该类物质接触时吸入的可能性。设计分子使其具有更低的水溶性（或更高的油溶性），或具有更高的熔点（150），或使其颗粒大于5微米就可以减少肺吸收。,3）减少皮肤吸收液体比固体更易被皮肤吸收，设计分子使其为固体而不是液体可减少皮肤吸收的可能性。设计分子使其具有更大的极性或具有离子性，或具有更大的水溶性而无油溶性可减小皮肤吸收的可能性。增大颗粒度或相对分子质量及分子大小也可减少皮肤吸收的可能性。,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,（3）了解毒性机理后设计更安全的化学品1）含有亲电试剂物质的毒性机理,亲电化学物质,非亲电化学物质,亲电化学物质,与自然防御系统供给的亲核试剂作用,非毒性、水溶性物质,与非“牺牲性”亲核大分子作用,排泄,毒性,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,2）设计更安全的亲电性物质通过分子设计，降低分子的亲电性避免它与分子的亲核部分发生相互作用，从而降低分子毒性。掩蔽法,acrylates(丙烯酸酯),ch2=chcooch2ch3,carcinogenic(致癌),methacrylates(甲基丙烯酸酯),ch2=c（ch3）cooch3,non-carcinogenic,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,reactantsfortheproductionoftheproduct,maskingagents,removingthemaskingagent,theproductisregeneratedinsituforuse,intheproduction,transportation,andstorage,thehazardousnessiseliminated,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,traditionalway,newgreenerway,rnhcoon=c(ch3)ch2ch2ch3,制造异氰酸酯时原位生成减少了人与之接触、减少了排放使用时，酮肟部分加热去除，释放出异氰酸酯使用,不具有亲电性，无毒,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,rso2ch2ch2oh,h2so4,rso2ch2ch2oso3h,强碱,rso2ch2ch2,羟基乙砜,硫酸酯,乙烯砜,活性很高，具有亲电性,无活性，不具有亲电性,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,3）包含生物活化引发亲电性的毒性机理及相关安全品设计4-烷基酚生物活化后苄位甲基化醌烯醇炔丙基醇烯烃和炔烃,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,a）4-烷基酚生物活化后苄位甲基化醌,4-烷基酚生物活化过程,michael加成,对甲基化醌亲电性,thompson发现，增长取代基的碳链长度或增加支链有利于取代醌生成增大毒性,4异丙基醌（r1=ch3，r2=ch3）4乙基醌（r1=h，r2=c2h5）4甲基醌（r1=h，r2=ch3）,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,取代酚设计方法：,1.尽量避免取代基处于0h的对位，防止共轭对醌生成。,0.02,0.1,1,2.须要对位取代，则使取代基与苯环连接的c上无h，阻止对位共轭醌的生成。,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,b）烯醇,ch2chch2oh,adsl,ch2chcho,肝细胞亲核剂,肝中毒,cccoh（自由烯醇，酯，醚）,氧化反应,，不饱和羰基代谢物,毒性,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,尽量避免不饱和的从cc双键与醇羟基相连且又至少连有1个h原子的c原子相连，防止醇在aldh酶作用下生成，不饱和羰基化合物。避免使芳环与这类c原子相连，引发上述氧化及ii相反应。,醇类设计方法：,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,人体代谢陌生化学物质分为两相：及相反应和相反应。相反应：包括氧化、还原和水解。陌生化学物质通过氧化、还原和水解过程转化为极性更大的代谢物，从而更容易溶解于水，更容易排泄。相反应：为结合反应。内源代谢底物如葡萄糖醛酸盐、硫酸盐、乙酸盐和氨基酸与有毒陌生化学物质结合，生成水溶性更大的物质，从而容易排泄。,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,c）炔丙基醇,1.在羟基c原子上至少连有1个h原子的炔丙基醇脱氢反应生成，不饱和羰基代谢物2.含芳环取代基的炔丙基醇ii相反应生成亲电性物质设计方法：1.，不饱和位置的修饰2.消去h原子的修饰,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,d）烯烃和炔烃,设计方法：1.尽可能避免末端不饱和键的使用，或使用时使2位c原子上有取代基；2.尽可能避免末端c原子上连有卤素，而2位c原子上尽可能不要连接芳基和烯丙基、炔丙基。,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,4）包含自由基的机理,自由基：含有未成对电子的高反应性基团生成自由基，一个自然的代谢过程和生理过程代谢过程中的许多活性物种就是自由基已清楚确认化学品在代谢过程中产生的自由基有毒容易生成自由基的化学品也就潜在有很大的危险性!,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,（4）利用毒性知识设计更加安全的化学品的例子用甲苯替代苯设计更安全的二醇醚设计正己烷的安全替代物,用甲苯替代苯,甲苯和苯在许多情况下性质相似，因此可用甲苯替代苯。,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,设计更安全的二醇醚,将醇羟基所连接的c原子改变为仲c原子，使其不能氧化为酸，无毒。取代甲基在1位或2位c原子上对其作为溶剂的功能并无影响，1位取代的物质与2位取代的物质同样有效。,毒性来源！,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,设计正己烷的安全替代物,正己烷过度接触造成神经中毒正己烷的致毒机理：2，5位c原子被细胞色素p450催化氧化，氧化的第一步是生成二醇，进一步氧化为二酮，酮基与轴突神经网中的赖氨酸碱基残基氨基结合，形成吡咯加成物，吡咯加成物发生蛋白交链反应，破坏神经功能，导致神经中毒。,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,4.2.2利用构效关系设计安全的化学品,毒性或者药效的原因：,分子都是通过其特殊结构部位与特殊生物分子的相应部位发生相互作用而引发毒性的。因此，我们可推断，含有相同“药效基团”或“毒性载体”的物质有相同的“毒效”或“毒性”，其相对毒性强度可能有一些细微的变化，而这些差异正是由于分子结构中那些能影响“毒性载体”与生物分子中相互作用的结构因素引起的。,构效关系的重要性：弄清了一类结构相似的化合物的药效或毒性，即可推测未测试物质的药效或毒性。可利用构效关系来设计新的化合物以加强或减轻某种效应（药效、加强，毒性、减弱）应用定性构效关系设计更加安全的化学品用定量构效构效设计更加安全的化学品,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,（1）应用定性构效关系设计更加安全的化学品,1)聚乙氧基壬酚2)缩水甘油醚（glycidylethers）3)1，2，4-三唑-3-硫酮（1，2，3-triazole-3-thione）4)羧酸（carboxylicacids）,聚乙氧基壬酚:,n=1429,严重心肌坏死n14或n29，无心肌病变,在选择使用聚乙氧基壬酚时，应设计使用n14或29的聚乙氧基壬酚,c9h19c6h4o(ch2ch2o)nch2ch2oh,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,缩水甘油醚为:,ch2ch（och2）nch3,o,n=79，诱发病变，引发睾丸损伤n=1113,没有观察到上述毒性,避免设计使用n值为710的缩水甘油，而应使n值在12以上,1，2，4-三唑-3-硫酮（1，2，3-triazole-3-thione）,1)（c-n）基团通常就是“毒性载体”2)对甲状腺有毒3)表3-5,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,表取代1，2，4-三唑-3-硫酮的结构与毒性,一般结构r1r2r3相对毒性ch3hh1.0hch3h1.2hhch3212.0ch3hch37.1hhc6h55.7ch3ch3h4.7hhh3.6,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,对于通式如下的羧酸：,（c）cccco2h,n432,羧酸的毒性包括肝中毒，畸胎作用等。当c2上全为h而无取代基或全为取代基而无h时均较为安全，c2与c3之间或c3与c4之间有双键时，羧酸也较为安全。,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,（2）用定量构效关系设计更加安全的化学品,定量构效关系（qsars）是指关联一系列物质生物活性与一种或多种理化性质的关系式,常用的构效关系的回归关系式为:,log（1/c）=a（x）2+b（x）+c（y）+d,nrs,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,4.2.3利用基团贡献法构筑构效关系,基团贡献法（groupcontributionmethod）或曰碎片贡献法（fragmentscontributionmethod）模型是定量结构-活性关系研究中使用最广的方法之一。采用基团贡献法，可以预测未知物质的构效关系。,基本假定：我们感兴趣的某一活性是组成分子的一个或n个碎片或二级结构的贡献或贡献之和，而同一碎片能作出的贡献在不同化合物中是相同的，与它所处的化合物无关。最理想的情况：模型中的每一碎片与我们感兴趣的活性之间有清楚的机理的关系，这一关系已在分子水平上弄清了，这种理想情况当然不可实现。,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,4.2.4利用等电排物置换设计更加安全的化学品,电子等排同物理性质现象（isosterism）：具有相似分子和电子特征的物质不管其结构是否相似，通常都具有相似的物理性质和其他性质。langmuir将这一现象称为电子等排同物理性质现象（isosterism），这些物质称为电子等排物（isostene）。根据langmuir的定义，电子等排物是这样一些物质和取代基，它们由于有相同数目的原子、相同数目的电子且电子的排布方式相同，因而有相同的电荷。,随着分子轨道理的发展，langmuir电子等排物概念的描述已有许多变化，比如，burger就定义电子等排物为：除langmuir所述外，具有相似分子形状和体积、大致相似的电子排布，因而表现出相似物理化学性质的分子、原子、取代基等。例如下述分子、原子、取代基即为电子等排物。,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,h与foh与nh2ch3与sh与clch2与nh与o与s与sih2n=与ch与s环结构中的ch=ch与s与o与nh,与,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,苯与噻吩及吡啶是电子等排物，它们的结构并不是完全相同，但它们的化学性质仍然相似：,因为ch=ch与n=和s是电子等排取代基。它们的化学性质仍然相似，比如都具有芳香性，都是液体，分子体积和大小相差不大等。有趣的是苯和噻吩的沸点都约为81。,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,7-甲基苯并蒽是一个已知的致癌物，而7-甲基-1-氟苯并蒽则不致癌:,乙酸是无毒的，但氟代乙酸却毒性很大，其半致死量（ld50）为25mg/kg,ch2coohh,fch2cooh,无毒,有毒,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,去除麦角胺的毒性:,金属偶氮染料的设计:,m为铬时有毒m为铁时无毒,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,用硅取代物代替杀虫剂mti-800：,mti800对鱼lc50=3mg/l,50mg/l仍观察不到鱼死亡,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,1大部分产生亲电性代谢产物的生化反应都是由细胞色素p450催化的氧化反应，在反应中一部分分子被生物活化变成亲电性物质。4-烷基酚在细胞色素p450的作用下，被氧化成对甲基化醌，可产生毒性。下列物质中，毒性最小的是：（）,a,b,c,d,2羧酸是应用很广的一类商用化学品，可用于合成中间物、增塑剂、催化剂、保鲜剂等。很多常用羧酸均有一定的药效或毒性。下列所列的羧酸毒效最大的是：（）a.ch3coohb.ch3ch2(ch3)2ccoohc.ch2=ch-ch2coohd.ch3ch2(ch3)chcooh,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,“软”药剂（80年代中期出现的一个概念）:具有生理活性，治疗上十分有用，在人体内完成治疗作用后很快转化为无毒物质。“软”药剂通常是那些临床上有治疗效果，但又因具有毒性或副作用而限制使用的物质的类似物质。“软”药剂保留物质的治疗特性，同时又使它失去毒性和副作用，理想的“软”药剂是，具有所需治疗效力，能在单步代谢（非氧化性的）过程中转化为可排泄的无毒物质的药物。,4.2.5“软”化学设计,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,盐酸十六烷基吡啶,c,h,(,c,h,),c,h,c,h,-,c,h,n,c,l,3,2,12,-,2,2,2,是有效的防腐剂，但对哺乳动物有严重的毒性。老鼠口服实验发现，其ld50为108mg/kg。,以此为基础线索进行分子结构修饰,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,目前研究得到的结果为：,该物质具有防腐作用的重要结构特征保持不变。老鼠口服ld504000mg/kg,即保留了原分子中的部分，ch3（ch2）12部分，而用取代原分子中的ch2ch2基团。这样，得到的新分子的侧键仍为16个原子的链。而新分子在血液中能很快代谢分解为吡啶、甲醛及十四碳酸，这几个物质的毒性均较小，但新分子在防腐方面的理化性质却与原有毒分子相当。,第四章设计安全无毒化学品的基本原理和方法,“软”化学物质：是指一种如此设计的物质，它保留了能完成其商用功能所需的结构特征，但当它被人体吸收后，又能很快通过非氧化过程分解为无毒的、