（老年医学专业论文）健康管理对中老年代谢综合症患者干预效果的评价.pdf

目录 一、摘要 中文结构式摘要1 英文结构式摘要2 二、英文缩略语3 三、论文 前言4刖舌4 对象与方法4 实验结果6 讨论0 000000 000 0000qb00 0 8 结论9 四、本研究创新性的自我评价l o 五、参考文献1 1 六、附录 综j 丕1 2 在学期间科研成绩2 0 致谢“2 1 个人简介2 2 中文结构式摘要 健康管理对中老年代谢综合症患者干预效果的评价 目的 分析健康管理对中老年代谢综合症患者前后四年各指标变化及转归的影响， 探讨针对中老年代谢综合症患者规范化、个体化的健康管理模式。 方法 选取2 0 0 6 年在我院进行健康体检的中老年代谢综合症患者2 0 0 人，对该人群 进行健康管理，包括生活方式干预、药物治疗及心理疏导等，并定期随访及体检， 记录各相关代谢指标( 以i s 表示) ，应用统计学方法比较2 0 0 9 年与2 0 0 6 年各 指标变化及转归情况。 结果 1 、2 0 0 9 年该人群腰围、血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂 蛋白胆固醇均有明显改善，血压及总胆固醇未见明显改善。 2 、2 0 0 9 年各异常代谢指标均有不同程度的转至达标。 结论 生活方式等多因素干预可改善代谢综合症各组分及相关代谢指标，健康管理 能够帮助患者获得满意的控制效果。 关键词 代谢综合症中老年人群健康管理 英文结构式摘要 a ne f f e c t i v e n e s se v a l u a t i o no fh e a l t hm a n a g e m e n t i n t e r v e n t i o no nm e t a b o l i cs y n d r o m ei nm i d d l ea g e d i n h a b i t a n t s o b j e c t i v e t oa n a l y z et h ei n f l u e n c eo fh e a l t hm a n a g e m e n ti n t e r v e n t i o no nt h ec h a n g ea n d t u r n o v e ro ft h eb i o c h e m i s t r yi n d e xi nf o u ry e a r sf o rm i d d l e - a g e dm e t a b o l i cs y n d r o m e p a t i e n t s ，a n dd i s c u s si nv i e wo ft h em i d d l e - a g e dm e t a b o l i cs y n d r o m en o r m a t i v ea n d i n d i v i d t m lh e a l t hm a n a g e m e n tm o d e m e t h o d c h o s e2 0 0m i d d l e - a g e dm e t a b o l i cs y n d r o m ep a t i e n t sw h oh a db e e nc a r r i e do n h e a l t he x a m i n a t i o ni no u r h o s p i t a li n2 0 0 6 ，c a r r i e do nh e a l t hm a n a g e m e n ti n t e r v e n t i o n f o rt h ep o p u l a t i o n ，i n c l u d i n gl i f e - s t y l ei n t e r v e n t i o n 、d r u gt r e a t m e n ta n dp s y c h o l o g i c a l c o u n s e l i n ge t c c a r r i e do nr e g u l a rf o l l o w - u pa n dp h y s i c a le x a m i n a t i o n , r e c o r d e dr e l a t i v e m e t a b o l i ci n d e x ( b ym e a n so fi 士s ) ，c o m p a r e dt h ei n d e xb e t w e e n2 0 0 9a n d2 0 0 6 砸t l l s t a t i s t i c sm e t h o d r e s u l t 1 w c 、g l u 、t g 、l d l - ca n dh d l - ca l lh a v eo b v i o u si m p r o v e m e n ti n 2 0 0 9 ，e x c e p tb pa n dt c 2 a 1 1a b n o r m a lm e t a b o l i ci n d e xr e t u r nt on o r m a lt od i f f e r e n te x t e n ti n2 0 0 9 c o n c l u s i o n m u l t i - f a c t o ri n t e r v e n t i o ni n c l u d i n gl i f es t y l ec a ni m p r o v et h ec o m p o n e n to f m e t a b o l i cs y n d r o m ea n dr e l a t i v em e t a b o l i ci n d e x ，t h eh e a l t hm a n a g e m e n ti n t e r v e n t i o n c a nh e l pp a t i e n t st oo b t a i ns a t i s f a c t i cc o n t r o le f f e c t i v e n e s s k e vw o r d s m e t a b o l i cs y n d r o m em i d d l ea g e di n h a b i t a n t sh e a l t hm a n a g e m e n ti n t e r v e n t i o n 2 英文缩略语 w c g l u t g l d l c h d l c t c g l u c o s e t r i g l y c e r i d e 腰围 血糖 甘油三酯 l o w d e n s i t yl i p o p r o t e i nc h o l e s t e r o l 低密度脂蛋白胆固醇 h i g h d e n s i t yl i p o p r o t e i nc h o l e s t e r o l 高密度脂蛋白胆固醇 t o t a lc h o l e s t e r o l 总胆固醇 3 论文 健康管理对中老年代谢综合症患者干预效果的评价 刖吾 代谢综合症( m e t a b o l i cs y n d r o m e ，m s ) 是以某些高危环境因素为启动因子、 腹型肥胖为主要发病基础、胰岛素抵抗( i r ) 为重要致病环节、心脑血管损害为严 重后果的临床症候群，主要包括中心性肥胖、糖耐量异常、血压异常、血脂代谢 紊乱等。n 1 代谢综合症患者，其糖尿病、心脑血管疾病的发病率是正常人群的数 倍，尤其是老年人，故有必要对中老年代谢综合症患者进行早期、多因素干预， 以避免糖尿病及心脑血管疾病的发生。本文通过对沈阳市部分中老年干部人群中 代谢综合症患者多因素干预前后各指标对比分析，了解健康管理对该人群各相关 指标的干预效果。 材料与方法 一、研究对象 2 0 0 6 年在我院进行健康体检且医疗定点单位为我院的沈阳市部分省直机关单 位的中老年干部人群，选取符合纳入和排除标准的代谢综合症患者2 0 0 人。 二、方法 ( 一) 纳入和排除标准 纳入标准根据中华医学会糖尿病学分会2 0 0 4 年提出的中国人群m s 的诊断标 准，即具备以下条件中的3 项或全部者：( 1 ) 超重和( 或) 肥胖：b m i 2 5 ( 2 ) 高血 糖：空腹血糖6 1m m o l l 和( 或) 餐后2 h 血糖7 8m m o l l ，和( 或) 已确认为 糖尿病并治疗者( 3 ) 高血压：血压i 1 4 0 9 0m m h g ，和( 或) 已确认为高血压并治疗 者( 4 ) 血脂紊乱：空腹血t g 1 7m m o l l ，和( 或) 空腹h d l - c 3 5 0 u m o l l 为高尿酸血症。排除标准：严重心、肝、肾功能不全，恶性 肿瘤、结核，代谢紊乱导致急性并发症，一年内实施手术或外伤，遭受重大心理 创伤的患者及中途退出、数据不全者。 ( 二) 体检 进行详细的问卷调查，记录病史及目前服用药物情况，并由专门的医师按统 一标准查体，测量身高、体重、腰围、臀围等，计算体重指数 b m i = 体重( k g ) 身高的平方( m 2 ) ，让受检者休息5 m i n 以上，用相同的水银柱式血压计测量坐 位上肢血压，连续测定2 次取平均值。 ( 三) 实验室检查 于禁食水1 2h 后进行血、尿、便常规及肝肾功、血脂、血糖、血尿酸、心电 图、腹部超声等检查，结果在日本日立7 4 7 ( 2 4 0 0 测试h ) 大型生化全自动分析 仪上测定。 ( 四) 干预措施 每个项目体检后均进行口头宣传教育并于体检后分发体检报告，对代谢综合 症各组分包括b m i 、腰围、血糖、血脂、血压、血尿酸等有异常者告知其定期门 诊复查，分别给予具体诊疗指导意见，包括： 1 生活方式干预意见如戒烟限酒、控制饮食、适当运动、减轻体重至标准体 重等，根据不同的代谢异常情况制定具体的饮食运动方案。 2 对于血糖异常者，指导其正确使用降糖药物如二甲双胍、瑞格列奈、拜糖 平及胰岛素等，规范测量血糖并做好记录，每三个月复查糖化血红蛋白，门诊医 师据其结果及平时血糖记录对降糖方案进行必要的调整直至血糖达标。 3 对于血脂异常者，若血脂过高或者仅生活方式干预控制不佳者，由门诊医 师根据不同类型给予相应的降脂药物如他汀类立普妥等，并每一个月复查血脂直 到达标。 4 对于血压异常者，嘱其注意睡眠，避免过激过劳，门诊医师据其年龄、血 压及合并不同代谢异常情况选择最佳的降压方案如c c b 类、a c e i 、a r b 类或联合用 药等，并指导患者正确测量及记录血压，控制不达标者进行必要的调整。 5 5 对于血尿酸异常者，嘱其多饮水，低嘌呤饮食，根据尿p h 值及血尿酸水平， 给予碱化尿液如碳酸氢钠片及降尿酸药物如立加利仙等治疗，每月门诊复查一次 直至血尿酸达标。 除上述干预措施外，还要进行必要的心理疏导，患者若有问题可随时进行电 话咨询及随访指导，另外，所有患者均每年全面查体一次。 ( 五) 统计学处理 用s p s s l 3 0 软件进行数据处理和统计分析，结果以i s 表示，组间均数比 较采用配对t 检验或方差分析，p 0 0 5 为差异有统计学意义。 结果：口木 一、该研究对象的一般资料 选取2 0 0 6 年在我院进行健康体检并符合纳入及排除标准的沈阳市部分省直 机关单位的中老年代谢综合症患者2 0 0 人，年龄在4 5 - 7 7 岁，平均年龄为6 6 2 岁， 其中男性1 8 6 人，女性1 4 人，已确诊的2 型糖尿病患者5 4 人，糖尿病前期1 0 5 人。 二、该人群2 0 0 9 年与2 0 0 6 年相比各指标变化情况 与2 0 0 6 年相比，2 0 0 9 年该人群的体重指数、腰围、收缩压、血糖、甘油三 酯、低密度脂蛋白胆固醇及血尿酸均呈下降趋势，其中腰围、血糖、甘油三酯及 低密度脂蛋白胆固醇的下降有统计学差异；高密度脂蛋白胆固醇呈升高趋势，且 有统计学差异；而舒张压、总胆固醇呈上升趋势，但均无统计学差异( 如表1 所 示) 。 三、该人群2 0 0 9 年与2 0 0 6 年相比各指标转归情况 与2 0 0 6 年相比，2 0 0 9 年有6 8 人由代谢综合症转为非代谢综合症，占总人群的 3 4 。2 型糖尿病患者中血糖控制达标者2 9 人，占5 3 7 ，糖尿病前期人群中血糖转 为正常的有4 4 人，占4 1 9 。其中各组分转归情况分别为：2 0 0 6 年该人群中体重指 数异常患者有1 3 2 4 于2 0 0 9 年控制达标，其他组分的达标率分别为：腰围1 3 5 6 、 血压3 2 8 5 、甘油三酯4 8 1 9 、总胆固醇3 1 3 4 、低密度脂蛋白胆固醇3 9 8 0 、 6 高密度脂蛋白胆固醇3 7 6 1 ，血尿酸3 5 8 5 ( 如表2 所示) 。 表1 ，该人群2 0 0 9 年与2 0 0 6 年相比各指标变化情况 表2 ，该人群2 0 0 9 年与2 0 0 6 年相比各指标转归情况 7 四、2 0 0 9 年该人群出现合并症情况 该2 0 0 例代谢综合症患者在2 0 0 6 2 0 0 9 四年期间，新发2 型糖尿病3 例，但 该3 例糖尿病患者血糖控制均已达标。脂肪肝、白内障、眼底病变及肾功能不全 的患病率未见明显增加，同时亦无新增冠心病及脑卒中病例。 讨论 代谢综合症( m s ) 的提出已有2 0 余年，人们逐渐认识到m s 对现代社会中人类健 康的广泛威胁。m s 在不同人群中的发病率均很高，多见于5 0 岁以上人群，是中老 年人最常见的代谢异常。p a r k 等日1 对美国第三次国家健康及营养调查中5 0 岁以上的 人群分析发现，约4 3 5 的被调查者符合m s 诊断的工作定义( n c e p a t p i i i ) 。初步 统计我国m s 的患病率已达1 4 - - - 1 8 ，随着我国社会经济发展、生活方式的改善以 及人口老龄化的进程，m s 患病率日趋上升，已成为一种新的慢性病和公共卫生问 题。 m s 的危害性在于它易导致心脑血管疾病，m s 中每一项组分都会增加心脑血管 疾病的风险，而且异常组分越多发生心脑血管疾病的风险越大，其效应不是简单 相加，而是协同加剧。m s 个体患冠心病和脑血管病的风险是非m s 个体的3 倍，而心 脑血管疾病的病死率则增加5 6 倍h 吲。因此应对中老年m s 人群进行早期干预，制 订具体的多因素干预措施，以有助于改善各代谢指标，防止或延缓心脑血管事件 的发生，提高中老年人群的生活质量。 国内外有许多对代谢综合症人群进行干预的研究提示，生活方式等多因素干 预可改善代谢综合症各组分及相关代谢指标口叫。陈小燕等n 们报道，多因素干预代 谢综合症患者的血压和血糖控制率较好。在本研究中，通过四年的健康管理，该 代谢综合症人群在腰围、血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂蛋白 胆固醇方面均有明显改善，其中有3 4 的m s 患者转为正常，各组分及相关代谢指 标均有不同程度的控制达标，糖尿病前期人群中有4 1 9 其血糖转为正常，2 型糖 尿病患者血糖控制达标率为5 3 7 。据调查，目前我国2 型糖尿病患者的血糖控 制达标率不足3 0 1 ，与之相比，本健康管理在血糖控制方面收到了明显成效， 与文献报道结果一致。在血压控制方面，我国目前2 亿多的高血压患者达标率仅 8 为6 1 ，2 0 0 9 年，中国医师协会心血管病学分会和中国高血压联盟联合发起的中 国门诊高血压患者治疗现状登记调查( 简称c h i n as t a t u s ) 结果显示，即使是诊 疗水平较高的三甲医院，其高血压患者的血压达标率也只有3 0 6 ，本研究中高 血压患者的血压达标率为3 2 8 5 ，有所提高，但改善不明显。在血脂控制方面， 我国大量患有血脂异常的人没有得到及时发现，知晓率为2 1 ，多数确诊患者的 血脂控制也不理想，控制率只有1 6 左右n 羽。本研究中，血脂各组分的控制率均 有明显提高，特别是甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇，在 总胆固醇方面，虽然其控制率有所提高，但是从整体上看，2 0 0 9 年较2 0 0 6 年相 比并无明显统计学差异。分析血压及血脂中的总胆固醇改善不明显的原因可能为： 1 老年人动脉粥样硬化严重，特别是随着年龄的增长，血压升高不容易控制；2 各个体合并代谢异常的情况不同，对血压、血脂控制标准难以统一；3 老年人降 压容易发生体位性低血压等不良反应而控制标准不严格；4 老年人常同时合并有 心、肝、。肾等功能不全，需联合应用较多药物，而药物引起的不良反应多，药物 之间存在治疗上的矛盾；5 还有一些老年患者记忆力及依从性较差，影响治疗效 果；6 门诊医师缺乏专业的知识及目前的管理模式存在不足等。至于合并症情况 变化不明显，除了健康管理对其危险因素控制有效外，可能还与所选取的样本量 小及观察时间短有关，有待于进一步的研究。 综上所述，代谢综合症迄今尚无特异性的治疗方案，需要针对它的各个组分 进行改善，如减轻体重、降低血压、纠正各种脂质异常、控制高血糖等。老年代 谢综合症患者这一特定人群的认知能力及依从性相对较差，单纯生活方式干预或 药物治疗很难达到既定目标，为了更好地实行有效的干预，需采取多因素干预。 早期、多因素干预对中老年代谢综合症各代谢指标的改善有促进作用，因此，中 老年代谢综合症的防治策略应该是：综合干预+ 个体化治疗，建立一套完善的规范 化、个体化的健康管理模式是十分必要的。 结论 生活方式等多因素干预可以改善代谢综合症各组分及相关代谢指标，尤其在 血糖、血脂方面，健康管理能够帮助该患者获得比较满意的控制效果，但是目前 我们的管理模式尚存在不足，对血压的控制并不理想，有待于进一步完善。 9 本研究创新性的自我评价 健康管理是一种多因素干预，具体干预措施因每个个体代谢异常情况不同而 异，这是一种新的管理模式，是随着经济社会的发展和人们健康意识的提高而产 生的，这在国外也是出现不久。 健康管理的具体措施因人而异，其控制标准也各有不同，这是在总的治疗原 则指导之下，体现出了个体化治疗的特点。健康管理是一种发展趋势，该研究为 评价其效果，以便于在今后的实践中进一步完善提供了依据。 1 0 参考文献 王煊，母义明老年代谢综合症的治疗实用老年医学，2 0 0 9 ，8 ：2 5 8 2 6 0 2 祝群，刘超老年代谢综合症的诊断实用老年医学，2 0 0 9 ，8 ：2 5 1 2 5 3 3p a r ky w ，z h us ，p a l a n i a p p a nl ，e t a l t h em e t a b o li cs y m d r o m e ：p r e v a l e n c ea n d a s s o c i a t e dr i s kf a c t o rf i n d i n g si nt h eu sp o p u l a t i o nf r o mt h et h i r dn a t i o n a l h e a l t ha n dn u t r i t i o ne x a m i n a t i o ns u r v e y j a r c hi n t e r nm e d ，2 0 0 3 。1 6 3 ( 4 ) ：4 2 7 - 3 6 4i s o m a ab ，a l m g r e mp ，t a m o m it ，e t a l c a r d i o v a s c u l a rm o r b i d it ya n dm o r t a li t y a s s o c i a t e dw i t ht h em e t a b o l i cs y n d r o m e j d i a b e t e sc a r e ，2 0 0 1 ，2 4 ( 4 ) ：6 8 3 - 6 8 9 5l a k k a 删，l a a k s o n e nd e ，l a k k at a ，e t a l t h e m e t a b o li cs y n d r o m ea n dt o t a la n d c a r d i o v a s c u l a rd i s e a s em o r t a l i t yi nm i d d l e a g e dm e n j j a m a ，2 0 0 2 ，2 8 8 ( 1 2 ) ： 2 7 0 9 - 2 7 1 6 6l o w en m ，f e k e t el 【，d e c s it m e t h o d so fa s s e s s m e n to fz i n cs t a t u si nh u m a n s ：a s y s t e m a t i cr e v i e w j c l i nn u t r ，2 0 0 9 ，8 9 ( s u p p l ) ：2 0 4 0 s - 5 1 s z h us ，s t o n g e 肿，h e s h k as ，h e y m s f i e l ds b l i f e s t y l eb e h a v i o r sa s s o c i a t e dw i t h l o w e rr i s ko fh a v i n gt h em e t a b o l i cs y n d r o m e j m e t a b o l i s m ，2 0 0 4 ，5 3 ：1 5 0 3 - 1 5 1 1 8 c h r i s t i n e l m c k i b b i n ，t h o m a sl p a t t e r s o n ，g r e g o r yn o r m a n ，e t a l a l i f e s t y l e i n t e r v e n t i o nf o ro l d e rs c h i z o p h r e n i ap a t i e n t sw i t hd i a b e t e sm e l l i t u s ：a r a n d o m iz e dc o n t r o ll e dt r i a l s c h iz o p h r e n i ar e s e a r c h ，2 0 0 6 ，8 6 ：3 6 - 4 4 9c r i s t i n ab i a n c h i ，g i u s e p p ep e n n o ，g i u s e p p ed a n i e l e ，e t a l o p t i m i z i n gm a n a g e m e n t o fm e t a b o l i cs y n d r o m et or e d u c er i s k ：f o c u so nl i f e s t y l e i n t e r ne m e r gm e d ， 2 0 0 8 。3 ：8 7 9 8 1 0 陈小燕，周智广，唐炜立，等多冈素干预对新诊断2 型糖尿病患者m s 的影响 j 中华 糖尿病杂志，2 0 0 4 ，1 2 ( 3 ) ：1 7 3 - 1 7 6 1 1 孙敬芳，李春霖，田慧，等老年2 型糖尿病合并代谢综合征患者的治疗方式和控制状况调 查 j 解放军医学杂志，2 0 0 7 ，3 2 ( 1 0 ) ：1 0 1 4 - 1 0 1 6 1 2 张敏，陆国平血脂异常与代谢综合症 j 中华心血管病杂志，2 0 0 3 ，3 1 ( 1 2 ) ：9 5 8 9 6 0 1 1 综述 2 型糖尿病药物治疗新进展 糖尿病已经成为全世界日趋严峻的卫生保健负担，2 型糖尿病以胰岛素抵抗 和b 细胞功能受损为特征，其复杂性使其成为一种治疗颇具挑战性的疾病。 一、2 型糖尿病治疗的挑战 ( 一) b 细胞功能进行性减退 高血糖是2 型糖尿病的主要表现，所以传统治疗的主要目标是保持血糖在正常 范围内。糖尿病控制与并发症研究( d c c t ) 和英 f i j i l 瞻性糖尿病研究( u k p d s ) 分别 对大样本的1 型糖尿病( t 1 d m ) 和2 型糖尿病( t 2 d m ) 患者进行了平均为期6 5 年和 1 0 4 年的长期随访，结果表明应用强化治疗使血糖接近正常可减少微血管病变的 发生，首次证实控制血糖的重要性。后来的许多循证医学试验也已经证实有效持 续地控制血糖能显著减少糖尿病并发症。然而2 型糖尿病是一种慢性进展性疾病， 随着时间的推移，药物可能需要不断强化直至使用胰岛素，但仍然难以长期稳定 控制血糖。其中b 细胞功能进行性减退在2 型糖尿病发生发展中起着关键作用，这 也得到了u k p d s 研究的证实。研究结果显示，在诊断2 型糖尿病时，b 细胞功能就 已明显受损达5 0 左右，这种b 细胞功能下降可以追溯到发病前5 1 0 年，而且无 论使用饮食控制治疗，还是二甲双胍或磺脲类药物，b 细胞功能均会进行性减退。 在不同人种中，b 细胞功能状态也不尽相同。对于西方人群，胰岛素抵抗被视为糖 尿病发生的主要因素，而对于亚洲2 型糖尿病患者，胰岛b 细胞功能缺陷可能在发 病中起主要作用。由此可见，保护胰岛b 细胞功能在2 型糖尿病治疗中将发挥重要 作用。但是，传统的降糖药物很难阻止b 细胞功能进行性下降。 ( 二) 低血糖与体重增加 糖尿病治疗中，如果用药不当，可导致不良事件的发生，低血糖就是一直困 扰人们的难题。多项研究已显示，低血糖的发生不仅限制降糖达标，而且会直接 导致严重心脑血管意外乃至危及生命。e n r i q u e 等对1 4 6 7 0 例冠心病患者随访8 年的 1 2 结果显示，低血糖可增加全因死亡率和癌症死亡率。2 0 0 8 年的a c c o r d 研究也显 示严重低血糖与死亡发生风险相关，v a d t 试验也发现低血糖可以预测心血管原 因死亡。另外，体重增加作为一个重要的心血管危险因素，也与糖尿病密不可分。 一方面，超重人群不断增加，多数2 型糖尿病患者肥胖，也加重了糖尿病患者的心 血管危险。另一方面，体重增加是多数糖尿病治疗药物包括胰岛素和磺脲类药物 的常见不良反应，不利于改善心血管转归。 ( 三) 出现并发症 随着糖尿病治疗方案的日益优化，糖尿病患者的生活质量得到很大改善。然 而，由糖代谢异常所致的靶器官损害成了影响患者预后的主要因素。糖尿病治疗 目标也从单纯降糖变为保护靶器官，防止各种微血管和大血管并发症，尤其是心 脑血管事件。众所周知，除糖代谢异常外，还有很多危险因素与心脑血管事件独 立相关，包括超重、高血压、血脂异常等。 面对这些挑战，人们一直在不断探索，如果能有一种治疗方式既可以针对2 型糖尿病病理生理基础保护b 细胞功能，又能在有效降糖的同时改善其他代谢 紊乱，甚至保护心血管，将为2 型糖尿病治疗开拓新思路。 二、2 型糖尿病治疗的新途径 早在2 0 世纪6 0 年代末，p e r l e y 等发现，即使在相同的血糖浓度下，口服葡萄糖 后刺激胰腺b 细胞分泌的胰岛素多于静脉给予葡萄糖后分泌的胰岛素，提示肠道可 能释放对胰岛素分泌具有调节作用的因子。直到近年发现并命名该因子，称之为 肠促胰岛索激素( i n c r e f i n ) 。它包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 ( g l u c o s e - d e p e n d e n t i n s u l i n o t r o p i cp e p t i d e ，g 口) 和胰高血糖素样肽一1 ( g l u c a g o n 1 i k e p e p t i d e - 1 ，g l p 1 ) 1 。这两种激素在人体摄入碳水化合物和脂肪后，主要由肠道 l 细胞分泌，少部分由胰腺细胞释放。大量研究发现，g l p 1 除了促进胰岛素分泌 作用外，还能抑制餐后胰高血糖素的分泌，延缓肠排空和抑制食欲乜1 。但在正常 生理情况下g l p 1 半衰期短，生物半衰期仅为2 - 6m i n ，在血液中被二肽酶 - i v ( d p p i v ) 迅速降解。为克服这一缺陷，现研究开发了两类药物：其一为肠促胰 岛素激素类似物，除具有肠促胰岛素激素的生理作用外，对d p p i v 的降解作用不 1 3 敏感，半衰期延长；其二为d p p i v 抑制药，它能抑f 1 l j d p p i v 活性，防止肠促胰岛 素激素失活。肠促胰岛素激素类似物和d p p i v 抑制剂的研究开发拓展了2 型糖尿 病治疗的新途径。 ( 一) 肠促胰岛素及其类似物 1 、g l p 1 降糖作用机制 g l p 1 集多效于一身的降糖作用，主要通过以下几方面发挥降糖作用： ( 1 ) g l p 1 具有保护b 细胞的作用 研究证明，g l p 1 可通过多种机制明显地改善2 型糖尿病动物模型或患者的血 糖情况，其中促进胰岛b 细胞的再生和修复，增加胰岛b 细胞数量的作用尤为显著， 这为2 型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景。 ( 2 ) g l p 一1 具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用 作为一种肠源性激素，g l p 1 是在营养物质特别是碳水化合物的刺激下才释 放入血的，其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性。血糖愈高，作用愈强，血 糖下降时减弱，空腹状态下则没有促进胰岛素分泌的作用。g l p 1 的这种葡萄糖浓 度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障，从而免除了人们对现有糖 尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心。 ( 3 ) g l p 1 具有减轻体重的功效 研究者认为，g l p 1 是通过多种途径产生降低体重的作用，包括抑制胃肠道蠕 动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空。此外，g l p 1 还可作用于 中枢神经系统( 特别是下丘脑) ，从而使人体产生饱胀感和食欲下降。 ( 4 ) 除此之外，g l p 1 还具有许多其他生物学特性及功能，例如，g l p 1 可 能发挥降脂、降压作用，从而对心血管系统产生保护作用；它还可通过作用于中 枢增强学习和记忆功能，保护神经。 2 、人g l p 1 类似物的开发 ( 1 ) e x e n a t i d e e x e n a t i d e 是人工合成的e x e n d i n - 4 。e x e n d i n 4 源自南美洲蜥蜴唾液，和人g l p 1 5 3 的氨基酸序列一致眵3 。e x e n d i n - 4 不是d p p i v 的底物，因此不被迅速分解，药 1 4 物作用时间为6 h 。皮下给予e x e n a t i d e ，约2 h 后血液中浓度达峰值，半衰期为2 4 h ， 主要由肾小球过滤清除h 3 。n i e l s e n 等畸1 发现e x e n a t i d e 能改善2 型糖尿病患者的第一 时相胰岛素分泌。在糖尿病体外和体内模型中，e x e n a t i d e 均能促进b 细胞增殖和胰 岛再生。k o l t e r m a n 等陋1 发现e x e n a t i d e 能抑s t j 2 型糖尿病患者餐后胰高血糖素分泌， 显著降低空腹和餐后血糖，显著延缓肠排空。b u s e 等口3 给予2 型糖尿病患者3 0 周的 磺酰脲类药物和或二甲双胍外加皮下注射e x e n a t i d e 联合治疗，能使患者h b h 。c 显著 下降，空腹血糖降低，体重下降，胰岛素原胰岛素比率改善。e x e n a t i d e 常见副作 用为恶心和反胃，通常发生在治疗早期。随着用药时间延长及逐渐加大用药剂量 的方式能改善耐受性眵1 。 ( 2 ) l i r a g l u t i d e l i r a g l u t i d e 是一种g l p 1 类似物。其与血清白蛋白短暂连接，缓慢释放到循环 中，抵抗d p p i v 的分解作用，延迟吸收，减少肾脏清除。l i r a g l u t i d e 的：t 为1 2h ， 容许每天给药一次。在动物试验中，l i r a g l u t i d e 能增) j n b 细胞重量。d e g n 等发现 l i r a g l u t i d e 显著改善2 型糖尿病患者餐后血糖，抑制餐后胰高血糖素分泌，显著改善 胰岛素原胰岛素比率和h o m a b 。但l i r a g l u t i d e 对肠排空无显著影响。n a u c k 等发现l i r a 西u t i d e 同二甲双胍联合作用能改善血糖控制，降低空腹血糖，降低体重。 通常的副作用是恶心，但是出现率很低。 如前所述，g l p 1 葡萄糖依赖性的特点可有效预防低血糖，艾塞那肽和利拉 鲁肽的低血糖发生率较低，最主要的不良反应如恶心、呕吐、腹泻和便秘等胃肠 道症状，这与药物的胃肠道作用相关，程度一般为轻到中度，其中恶心的发生率 可随着剂量的逐步递增而减少睁1 0 1 。虽然有研究n 卜1 2 1 提示一部分患者体内存在抗艾 ：- ； 塞那肽或抗利拉鲁肽抗体，但尚未见其对血糖控制的不利影响，也未见其他相关 不良反应。其他相对少见的不良事件包括：呼吸道感染，头痛和注射部位不适等。 目前已知最严重的不良事件为急性胰腺炎，据2 0 0 8 年美国食品药品管理局( f d a ) 报道，有3 6 例胰腺炎的发生可能与艾塞那肽治疗相关，并建议专业医师指导患者， 一旦出现相关症状应及时就诊。在利拉鲁肽的相关研究中，也曾见有发生胰腺炎 的报道。 ( 二) d p p i v 抑制剂 1 5 ( 1 ) d p p i v 抑制剂的药理作用机制 d p p i v 是一类丝氨酸蛋白酶n 3 。1 钔，它能够特异性地裂解g l p 1 的n 端二肽残基， 是体内、外主要促使g l p 一1 降解、失活的关键酶之一。d p p i v 在体内分布广泛， 不仅存在于血浆，还存在于肾脏、小肠、胆管和胰腺的上皮细胞，血管的内皮细 胞等组织器官中，其中肾脏最多。因此选择性抑s t j d p p i v 能提高体内g l p 一1 的浓 度，延长其作用时间，同时也可以抑制胰增血糖素的生成，延长g l p 1 刺激胰岛 素分泌的持续时间n 纠引。此外，在动物实验表明n ，短期或长期使用d p p i v 抑制 剂均可显著促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，减缓胃的排空，降低胰增 血糖素的浓度，降低血糖和胰高血糖素水平，延缓胰岛素抵抗和糖尿病的发生及 发展；在对d p p i v 先天性缺陷或突变小鼠的研究也发现n 町，高脂饮食不会引起小 鼠肥胖、胰岛素抵抗和高血糖，能避免低血糖、肥胖等并发症，从而达到治疗2 型糖尿病的目的。 ( 2 ) d p p i v 抑制剂的临床应用 目前发展较好的d d p - i v 抑制剂有默克公司的s i t a g l i p t i n ( j a n u v i a ) 和诺华公司的 v i l d a g l i p t i n ( g a l v u s ) 。 s i t a g l i p t i n 该制剂对d p p - i v 酶具有持续选择性抑制作用。a l i e n 等报道2 型糖 尿病单一胰岛素增敏剂血糖控制不良者，联合s a x a g l i p t i n 应用可使血糖获得良好的 控制，而且不增加低血糖风险。另有研究证明，2 型糖尿病在接受中间剂量磺脲类 药物治疗期间，联合s a x a g l i p t i n h 样可以获得良好的血糖控制，具有良好的安全性 与耐受性，低血糖风险无明显增加。 v i l d a g l i p t i n具有选择性d p p i v 抑制剂，通过增强肠促胰岛素的生理效应来 增加a 和b 细胞对葡萄糖的反应性。在高剂量胰岛素单一治疗的2 型糖尿病患者中， 联合v i l d a g l i p t i n显著改善血糖控制，减少低血糖发生频率及严重程度。 v i l d a g l i p t i n 副作用相对于其他口服降糖药为少。研究表明，在肾功能正常或轻、中 度肾损害患者中，单- - v i l d a g l i p t i n 治疗者，任何不良事件发生率与罗格列酮、吡格 列酮或安慰剂基本接近，但明显低于二甲双胍治疗组。心、脑血管事件发生率分 别为0 7 9 6 和0 6 ，均低于安慰剂组( 1 3 ) ，因此认为v i l d a g l i p t i n 具有较高安全性和 耐受性。 1 6 三、结语 从2 0 世纪8 0 年代g l p 1 的发现，继而人g l p 1 类似物的诞生，直至目前长效制 剂的开发与运用，在这近3 0 年的时间里，人g l p 1 类似物己一跃成为降糖药家族中 的新成员。g l p 。l 类似物和d p p 。i v 抑制剂开拓了2 型糖尿病的治疗方法。但是，人 们也应清醒地认识到，鉴于g l p 一1 作用机制本身的复杂性，还有许多问题尚未阐 明，特别是人g l p 1 类似物对于人体潜在的益处与风险，有待更大型、更长期的 临床研究加以验证。 1 7 参考文献 1 d r u c k e rd j e n h a n c i n gi n c r e t i na c t i o nf o rt h et r e a t m e n to f t y p e2 d i a b e t e s j d i a b e t e sc a r e ，2 0 0 3 ，2 6 ：2 9 2 9 2 9 4 0 2 p e f e t t ir ，m e r k e lp g l u c a g o n l i k ep e p t i d e 一1 ：am a j o rr e g u l a t o ro fp a n c r e a t i cb - c e l l f u n c t i o n j e u r j e n d o c r i n o l ，2 0 0 0 ，1 4 3 ：7 1 7 - 7 2 5 3 n i e l s e nl l ，y o u n ga a ，p a r k e sd 6 p h a r m a c o l o g yo fe x e n a t i d e ( s y n t h e t i ce x e n d i n - 4 ) ap o t e n t i a lt h e r a p e u t i cf o ri m p r o v e dg l y c e m i cc o n t r o lo ft y p e2d i a b e t e s j r e g u l p e p t ，2 0 0 4 ，1 1 7 ：7 7 8 8 4 a m y l i np h a r m a c e u t i c a l s ，i n c b y e t t a ( e x e n a f i d e ) p a c k a g ei n s e r t j s a nd i e g o ，c a ， 2 0 0 5 5 k o h e r m a no g ，b u s ej b ，f i n e m a nm s ，e t a l s y n t h e t ic e x e n d i n 一4 ( e x e n a t i d e ) s i g n i f i c a n t l yr e d u c e sp o s t p r a n d i a la n df a s t i n gp l a s m ag l u c o s ei ns u b j e c t sw i t h t y p e2d i a b e t e s j jc 1 i ne n d o c r i a n lm e t a b ，2 0 0 3 ，8 8 ( 7 ) ：3 0 8 2 3 0 8 9 6 b u s ej a ，h e n r y r r ，h a nj e ta 1 e f e c t so fe x e n a t i d e ( e x e n d i n 一4 ) o ng l y c e m i cc o n t r o l o v e r3 0w e e k si ns u l f o n y l u r e a t r e a t e dp a t i e n t sw i t ht y p e2d i a b e t e s j d i a b e t e s c a r e ，2 0 0 4 ，2 7 ( 11 ) ：2 6 2 8 - 2 6 3 5 7 f i n e m a nm s ，s h e nl z ，t a y l o rk ，e ta 1 e f f e c t i v e n e s so fp m g x e s s i v ed o s e a s c a