抗抑郁药的临床应用PPT课件.ppt

抗抑郁药的临床应用,绍兴市第七人民医院,梁胜林,1,.,2019/11/27,情感障碍的单胺学说,1965年SchildkrautJJ首先提出情感障碍发病的儿茶酚胺学说,认为某些抑郁症的发生与儿茶酚胺、尤其是NE在重要脑区的绝对或相对缺乏有关；1970年VanPraagHM等发现患者脑脊液5-HIAA含量低下；1972年CoppenA等提出，5-HT功能异常与情绪低落及自杀行为等存在关联；此后，CoppenA根据有关NE和5-HT系统研究提出综合这两种递质系统的学说，认为5-HT系统低下为NE功能的改变所致的情感障碍提供了基础，在5-HT功能低下的基础上，NE功能低下出现抑郁，而NE功能亢进则表现为躁狂。,2,.,2019/12/19,情感障碍的单胺学说,从此，改善和提高与情感障碍相关的神经递质代谢成为开发和应用抗抑郁药物治疗抑郁症的主要理论基础和重要手段之一。,3,.,2019/12/19,MAO,MAO,MAO,MAO,单胺类神经递质（5-HT、NE和DA)从相应的神经元突触前膜释放后的代谢过程：1、大部分（95%以上）经突触前膜的转运体再摄取；2、部分在突触间隙被MAO降解；3、仅小部分（5%）分别作用于相应的神经元后膜，产生理化反应，传导神经信号和冲动，产生情绪效应4、更小部分经由血液入循环系统进一步降解。,神经元突触前膜,神经元突触后膜,突触间隙,突触间隙,4、进入血循环后降解,1、转运体再摄取,2、,2、,3、作用于突触后膜产生情绪效应,MAO,MAO,MAO,5-HT,NE,2、被MAO降解,4,.,2019/12/19,不同神经递质系统作用与抑郁症症状的关系,BermanRM,etal.Transientdepressiverelapseinducedbycatecholaminedepletion:potentialphenotypicvulnerabilitymarker?ArchGenPsychiatry.1999May;56(5):395-403.,5,.,2019/12/19,抗抑郁药物,治疗各种抑郁状态不会提高正常人的情绪部分药物对强迫、惊恐和焦虑也有效,6,.,2019/12/19,MAOI,抗抑郁药的发展,195019601970198019902000,非选择性抗抑郁药,选择性5-羟色胺重吸收抑制剂,SNRI,去甲肾上腺素及5-羟色胺抗抑郁药,单胺氧化酶抑制剂,去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺抗抑郁药,NaSSA,新型抗抑郁药,7,.,阿米替林丙米嗪氯丙咪嗪曲米帕明曲米帕明阿莫沙去甲替林地昔帕明,TCA,苯乙肼反苯环丙胺,MAOI,西酞普兰氟西汀氟伏沙明舍曲林帕罗西汀,SSRI,SARI,奈法唑酮曲唑酮,吗氯贝胺,RIMA,SNRI,度洛西汀文拉法辛-XR,NDRI,安非它酮-SR,NaSSA,米氮平米安舍林,ASRI,艾司西酞普兰,NRI,瑞波西汀,不同受体药理学特征的抗抑郁药,8,.,2019/12/19,抗抑郁药物的疗效和不良反应由其受体药理学和药代动力学特征决定,9,.,2019/12/19,各类抗抑郁药不同的受体药理学特征及相应的不良反应,10,.,2019/12/19,抗抑郁药,DA再摄取抑制,H1阻断,ACH阻断,Alpha1阻断,Alpha2阻断,5-HT2激动,5-HT3激动,5-HT再摄取抑制,NE再摄取抑制,精神运动激活精神病,镇静困倦体重增加,视物模糊口干便秘窦速尿储留记忆障碍,阴茎异常勃起,体位低血压头晕反射性窦速,口干尿储留震颤,胃肠道功能紊乱激活效应,恶心,性功能障碍激活副作用,RichelsonECurrentPsychiatricTherapy1993;232-239,11,.,2019/12/19,1、TCA5种药理作用,12,.,2019/12/19,1）三环类抗抑郁剂（TCA）,1、阻断H1受体导致困倦、嗜睡、体重增加；2、阻断M1受体导致视物模糊、口干、便秘、窦速、尿储留、记忆障碍；3、阻断NRI受体可引起焦虑、激越、失眠、坐立不安等症状；,StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000),13,.,2019/12/19,TCA的临床特点,价格便宜与新药一样有效对严重抑郁可能更有效药物副作用是影响其广泛应用的主要原因,14,.,2019/12/19,TCA的慎用,不能耐受日间镇静、尿潴留、便秘的患者超重的患者自杀的患者（过量易致死）心血管疾病严重心肝肾疾患、粒少、青光眼、前列腺肥大、妊娠癫痫、老年人慎用,15,.,2019/12/19,2）5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）,StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000),16,.,2019/12/19,兴奋或阻断5-HT受体不同亚型引起的不同临床效应,17,.,StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000),5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）,18,.,2019/12/19,1、抑制5-HT2c受体可降低食欲和减少摄食，导致焦虑增加；2、5-HT2激活时与失眠、焦虑/激动不安和性功能障碍有关；5-HT3激活时与恶心、呕吐、头痛有关。3、抑制NRI与引起焦虑、激越、失眠、坐立不安等症状有关，4、抑制2D6和3A4：显著影响经此酶代谢的其他合用药物的血药浓度，导致药物相互作用；,StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000),19,.,2019/12/19,1、抑制m-Ach受体：长期作用可引起过度镇静、认知损害、与酒精明显相互作用的可能机制；2、抑制CYP2D6显著影响经此酶代谢的其他合用药物的血药浓度，导致药物相互作用；3、抑制NOS（一氧化氮合成酶）受体：损害性功能、尤其是勃起功能、有助于动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成；,StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000),20,.,2019/12/19,抑制CYP3A4和1A2影响经此酶代谢的其他合用药物的血药浓度，导致药物相互作用,StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000),21,.,2019/12/19,西酞普兰和舍曲林对肝脏P450酶的影响较少，与其他药物合并使用时，发生药物相互作用的可能性较少；临床上SSRIs所致的其他不良反应较少，耐受性、可接受性良好。但5-HT2和5-HT3受体被激活所致的不良反应仍较常见。,StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000),22,.,2019/12/19,ASRIASRI,艾司西酞普兰,23,.,2019/12/19,艾司西酞普兰的5羟色胺双作用机制=增强的5羟色胺再摄取抑制作用,Sanchez2006,24,.,2019/12/19,选择性最强的5-HT再摄取抑制剂,此外还发现艾司西酞普兰及其去甲代谢产物对140余种受体及结合位点均无明显亲和力,Owensetal.,2001Sanchezetal.,2003,25,.,药动学：血浆蛋白结合率低,舍曲林,95%,95%,80%,98%,草酸艾司西酞普兰,帕罗西汀,氟西汀,与其他药物发生相互作用的可能性较低合并用药最可靠的选择,26,.,2019/12/19,SSRI药理特点,主要药理作用是选择性抑制5HT再摄取，使突触间隙5HT含量升高达到治疗目的。有效率均在60%79%，一年复发率在13%26%之间。特点是抗胆碱能反应小，对心血管等脏器影响小，镇静作用较轻，耐受性好，服用方便。白天服用，常在早餐后服用，如出现倦睡、乏力可改为晚上服。年老体弱者从半量或1/4量开始，缓慢加量。,27,.,2019/12/19,SSRIs适应症和禁忌症,适应症：各种不同类型和不同严重程度抑郁症、非典型抑郁TCAS无效或不能耐受TCAS不良反应的老年、躯体疾病患者。焦虑症强迫症创伤后应激障碍,主要禁忌症：对药物过敏者。严重肝、肾病及孕妇慎用。禁与MAOIS、氯米帕明、色氨酸联用。慎与锂盐、抗心律失常、降糖药联用。,28,.,2019/12/19,SSRI的临床特点,不同靶症状的剂量、起效时间、耐受性和疗效不同多数副作用是短时、一过性、可产生耐受的对具体患者不同SSRI的耐受性及疗效不同合并用药常常增强疗效和耐受性对严重抑郁疗效不如TCAs疗效在较长时间停药后才逐渐消失,29,.,2019/12/19,氟西汀的临床特点,抗抑郁作用对于厌食症和贪食症的患者有效改善精神运动性迟滞，改善认知功能性功能障碍和激越性失眠患者避免使用半衰期长，活性代谢产物半衰期更长对NE和5HT2C选择性低,30,.,2019/12/19,西酞普兰的临床特点,选择性最强的SSRICYP2D6抑制弱过量安全激越和睡眠紊乱患者避免使用少有性功能障碍胃肠系统的副作用少没有明显的失眠、焦虑、激越作用,31,.,2019/12/19,氟伏沙明的临床特点,对强迫及焦虑抑郁混合状态有效阻断茶碱、氯氮平代谢，合用时应减量有撤药反应和胃肠症状对多种胃肠症状、激越、失眠和性功能障碍的患者避免使用,32,.,2019/12/19,舍曲林的临床特点,CYP2D6弱抑制剂腹泻较多见对惊恐患者常激活和致惊恐作用对DA具有一定选择性具有抗抑郁作用多种胃肠症状、激越、失眠和性功能障碍的患者避免使用,33,.,2019/12/19,帕罗西汀的临床特点,对各类焦虑障碍有效对乙酰胆碱具有一定选择性，因此有轻度抗胆碱副作用停药太快可能有撤药反应，如静坐不能、肌张力障碍、不安、胃肠症状、头晕惊恐治疗的耐受性好对焦虑抑郁混合状态有效睡眠过多、迟滞、失眠或性功能障碍者避免使用,34,.,2019/12/19,SSRI对中枢系统的作用谱镇静作用vs.激活作用,35,.,3）5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）,StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000),36,.,2019/12/19,SNRIs的代表药物：文拉法新、度洛西汀和米那普仑,此类药物对M1、H1、1受体作用轻微，故抗胆碱能、镇静、体位低血压等症状较轻；主要副作用为5-HT2和5-HT3受体被激活所致的不良反应；3%的患者可有轻度血压增高（舒张压上升1-7.5mmHg）；少数病人转氨酶和血清胆固醇升高；,精神病学/沈渔屯主编-4版北京，701,37,.,2019/12/19,米那普仑是平衡高效的5HT/NE再摄取抑制剂,根据临床前研究：米那普仑能平衡地抑制5-HT和NE再摄取米那普仑对多巴胺的再摄取没有影响米那普仑与其它神经递质没有亲和力,38,.,2019/12/19,抗抑郁药对NE上述4种CYP占药物代谢的约90%;CYP3A4约占60%CYP2D6约占30%,是大部分抗抑郁剂的主要代谢酶个体差异范围一般为440倍;仅CYP2D6在欧洲人群中就有48种，等位基因已发现53个;,JClinpharmacol2000;40:930938,临床最重要的四个药物代谢CYP450酶,53,.,2019/12/19,左洛复文拉法辛西酞普兰右旋西酞普兰帕罗西汀氟伏沙明氟西汀,1A2,2D6,2C9/10,2C19,3A3/4,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,Noorminimaleffect(150%)*,*该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比,常用SSRIs对P450酶的影响,强效酶抑制剂容易引起其他药物药代动力学的改变，增加DDI的潜在风险,SecondEdition:OutpatientManagementofDepression:AGuideforthePrimary-CarePractitioner,54,.,2019/12/19,药