抗真菌药物合理应用PPT课件.ppt

抗真菌药物合理应用,常州市第一人民医院国家卫计委临床药师培训基地免疫系统药物专业指导老师：钱卿学员：徐宏伟,1,主要内容,侵袭性真菌感染现状简介抗真菌药物进展与分类各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应用,2,侵袭性真菌感染现状简介（一）,侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死率达50%以上。真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。,3,侵袭性真菌感染现状简介（二）,真菌感染的危险因素,广谱强效抗生素应用免疫抑制剂广泛使用癌症患者放疗、化疗留置V导管、导尿管、脑室引流管烧伤病人器官移植患者糖尿病患者艾滋病等免疫缺陷患者增多,4,侵袭性真菌感染现状简介（三）,因癌症治疗后生存期延长，造血干细胞移植，实体器官移植，艾滋病，新型免疫抑制剂等导致的易感人群增加真菌病原体模式改变（能走动、不必卧床的患者增加？免疫抑制增加？新化疗/移植方法？留置导管？生存期更长？）新的抗真菌药物,侵袭性真菌感染特征改变,5,真菌机会感染的危险因素有哪些？,屏障破坏念珠菌属曲霉(肺移植),暴露地方性真菌病曲霉及其他霉菌,遗传?念珠菌曲霉.,定量或定性中性粒细胞功能障碍念珠菌属曲霉及其他霉菌,细胞介导免疫缺陷隐球菌地方性真菌病,代谢念珠菌毛霉菌病（高血糖）曲霉(铁过载),侵袭性真菌感染现状简介（四）,6,真菌感染对严重败血症结局的影响：一项在外科危重病患者中进行的多中心配对队列研究(中国),Xieetal.CritCare2008;12:1-9.,318名败血症患者中，90名(28.3%)发生侵袭性真菌感染(n=100培养阳性)真菌感染导致ICU时间延长3倍(P90%，反之AUC/MIC25，有效率70%临床IFI治疗中77例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量MIC比例存活组为13.310.5、非存活组为7.08.0（P=0.03），而AUC/MIC比例仅见倾向性四个研究600例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当AUC/MIC25，临床有效率为70%。而当AUC/MIC25时，仅有47%,氟康唑血浓与效应关系,各类抗真菌药的临床应用（十三）,44,现资料不多39例IFI剂量为800-2000mg/日共有11/39出现ADR情况如下：8例肝功能异常2例消化道反应1例多形性红斑3列剂量2000mg/日均产生神经毒性，该剂量组病员稳态血浓度高达91.8mg/l,氟康唑血浓与不良反应关系,各类抗真菌药的临床应用（十四）,45,血浓测定方法众多，HPLC、GC和生物分析法，但非常规应用借助其动力学参数及剂量、血浓、AUC数据接前述药效学要求计算与选用剂量应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓结论：不支持常规检测氟康唑血浓度,氟康唑血浓鉴定临床意义,各类抗真菌药的临床应用（十五）,46,抗真菌药物PK/PD研究,氟康唑PK与PD(一),各类抗真菌药的临床应用（十六）,47,PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长药物抗真菌作用与24h-AUC/MIC(AUIC)最为相关氟康唑：24h-AUC/MIC(AUIC)与抗真菌疗效最为相关，AUIC2025时疗效最佳。,吡咯类（azolederivative）,氟康唑PK与PD(二),各类抗真菌药的临床应用（十七）,48,口服100mg,AUC105-151mg/L/hr或105-151ug/ml/hr如为200mg,则可达210-302ug/ml/hr如为400mg,则可达420-606ug/ml/hr当MIC8ug/ml时200mg剂量时,AUC/MIC比值可达26-38当MIC=16ug/ml时200mg剂量时,AUC/MIC比值可达13-19400mg剂量时,AUC/MIC比值可达26-38当MIC=32ug/ml400mg剂量时,AUC/MIC比值可达13-18.93,各类抗真菌药的临床应用（十八）氟康唑PK与PD（三）,49,从PK与PD研究知如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用200mg如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用200-400mg如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加倍后再持续使用每日400mg维持治疗,氟康唑PK与PD(四),各类抗真菌药的临床应用（十九）,50,氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天400毫克，随后每天200毫克根据临床疗效，每日剂量可增加到400毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为68周可口服给药。也可以以不超过10毫升分钟的速度静脉滴注，氟康唑注射液由09氯化钠溶液配制而成（每瓶200毫克100毫升）,氟康唑PK与PD(五)-吡咯类,各类抗真菌药的临床应用（二十）,51,剂型口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用注射：羟丙基环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更显著。16例服用伊曲康唑400-600mg/日，稳态伊曲康唑血浓度差异达15倍,伊曲康唑概述,各类抗真菌药的临床应用（二十一）,52,吸收生物利用度55%，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收分布蛋白结合率：99%由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度3倍Vd11L/Kg代谢经P4503A4肝内广泛代谢，代谢物超过30种30种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物,伊曲康唑药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十二）,53,消除半衰期单剂给药伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑半衰期分别为21和12hr多剂达稳态后长达35-64hr达稳态后活性代谢物羟基伊曲康唑长达27-56hr血腹透均不能清除本品,伊曲康唑药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十四）,54,剂量、剂型和血浓,伊曲康唑-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十六）,55,由于对所有感染最佳治疗浓度尚未确定，故不主张常规检测在组织胞浆病及曲霉治疗中推荐监测。前者血浓应1ug/ml，后者应在0.5-1ug/ml在预防性应用中血浓度应0.25-1ug/ml，可降低感染发生率测定方法以HPLC法为主，可避免羟基伊曲康唑测定误差。（生物法可比HPLC法高出2-10倍）,伊曲康唑-血浓测定临床意义,各类抗真菌药的临床应用（三十）,56,三.药动学特点,伏立康唑有口服及静脉给药两种剂型，口服生物利用度达90以上，吸收受食物影响。在脑脊液中的浓度与血浓度相似，其消除半衰期为6小时。伏立康唑主要在肝脏代谢，代谢酶主要是CyP2C19，次要代谢酶为CyP2C9和CyP3A4，肾排泄原形药物5%。,各类抗真菌药的临床应用,57,58,缺点,药物,抗菌谱,覆盖念珠菌和曲霉菌等1,肾毒性，其它可能的毒性1,覆盖念珠菌和曲霉菌，隐球菌肾毒性低于传统的两性霉素B1,氟康唑,覆盖念珠菌和隐球菌1,对曲霉菌疗效差可能发生耐药,伊曲康唑,覆盖念珠菌，曲霉菌，隐球菌1,强效抑制细胞色素P4503A4系统合并用药时可导致严重的心血管事件，严重肾功能不全患者禁用。2有肝炎，肝毒性和耐药发生,氟胞嘧啶,选择毒性1,对念珠菌，隐球菌活性差。耐药出现快1,唑类,核苷类似物,肾毒性1其它可能的毒性急性输液相关不良反应的发生率与传统两性霉素B并无显著差异,多烯类,脂质体两性霉素B,两性霉素B,AndrioleVTJAntimicrobChemother1999;44:151162;Sporanox(Itraconazole)InjectionPrescribingInformation;,各类抗真菌药的临床应用,58,参考文献：1）MorrellM,FraserVJ,KollefMH.DelayingtheEmpiricTreatmentofCandidaBloodstreamInfectionuntilPositiveBloodCultureResultsAreObtained:aPotentialRiskFactorforHospitalMortalityJ.AntimicrobAgentsChemother,2005,49(9):3640-3645.2）Ostrosky-ZeichnerL,PappasPG.Invasivecandidiasisintheintensivecareunit.CritCareMed34:857-863J.CriticalCareMedicine,2006,34(3):857-863.3）MeerssemanW,VandecasteeleSJ,WilmerA,etal.Invasiveaspergillosisincriticallyillpatientswithoutmalignancy.J.AmericanJournalofRespiratory&CriticalCareMedicine,2004,170(6):621.4）AndesD.Invivopharmacodynamicsofantifu