皮质激素药物合成中的脱卤素反应研究优秀毕业论文 参考文献 可复制黏贴.pdf

中图分类号： u d c ： 学校代码： 1 0 0 5 5 密级： 公开 焘媳犬淫 硕士学位论文 皮质激素药物合成中的脱卤素反应研究 s t u d yo nd e h a l o g e n a t i o n r e a c t i o no fc o r t i c o s t e r o i dp r o d u c t 指导教师王丞搀塾握 培养单位丝堂堂瞳 研究方向药物盒盛 评阅人里垩塞王鱼全友建堑 南开大学研究生院 二o o 年五月 一一 南开大学学位论文使用授权书 i i 1 l l l l r f l t l r l f f t f r l l l 1 lr f r t i f fr r l r 舢 y 2 0 0 2 101 根据南开大学关于研究生学位论文收藏和利用管理办法，我校的博士、硕士学位获 得者均须向南开大学提交本人的学位论文纸质本及相应电子版。 本人完全了解南开大学有关研究生学位论文收藏和利用的管理规定。南开大学拥有在 著作权法规定范围内的学位论文使用权，即：( 1 ) 学位获得者必须按规定提交学位论文( 包 括纸质印刷本及电子版) ，学校可以采用影印、缩印或其他复制手段保存研究生学位论文， 并编入南开大学博硕士学位论文全文数据库；( 2 ) 为教学和科研目的，学校可以将公开 的学位论文作为资料在图书馆等场所提供校内师生阅读，在校园网上提供论文目录检索、文 摘以及论文全文i l l 览、下载等免费信息服务；( 3 ) 根据教育部有关规定，南开大学向教育部 指定单位提交公开的学位论文；( 4 ) 学位论文作者授权学校向中国科技信息研究所和中国学 术期刊( 光盘) 电子出版社提交规定范围的学位论文及其电子版并收入相应学位论文数据库， 通过其相关网站对外进行信息服务。同时本人保留在其他媒体发表论文的权利。 非公开学位论文，保密期限内不向外提交和提供服务，解密后提交和服务同公开论文。 论文电子版提交至校图书馆网站：h n p - j 2 0 2 1 1 3 2 0 1 6 1 ：8 0 0 l f m d e x h t m 。 本人承诺：本人的学位论文是在南开大学学习期间创作完成的作品，并已通过论文答辩； 提交的学位论文电子版与纸质本论文的内容一致，如因不同造成不良后果由本人自负。 本人同意遵守上述规定。本授权书签署一式两份，由研究生院和图书馆留存。 作者暨授权人签字： 陵童萱 2 0 1 0 年5 月3 1 日 南开大学研究生学位论文作者信息 论文题目皮质激素药物合成中的脱卤素反应研究 姓名陈立营i 学号l t 2 0 0 9 1 0 5 l 答辩日期i2 0 1 0 年5 月2 6 日 论文类别博士口学历硕士口硕士专业学位口高校教师口 同等学力硕j 翊 筠u 系| 骶化学学院l专业l有机化学 联系电话 1 3 6 8 2 0 0 8 1 1 9 l e m a i li l i t h o m 1 6 3 c o r n 通信地址( 邮编) ：天津市西青区中北镇水语花城水溪苑2 - 2 - 7 0 3 ( 3 0 0 11 2 ) 备注：i 是否批准为非公开论文l 否 注：本授权书适用我校授予的所有博士、硕士的学位论文由作者填写( 一式两份) 签字后交校图书 馆，非公开学位论文须附南开大学研究生申请非公开学位论文审批表。 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果 不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本 论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式 标明。本学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名：睦童萱年月 日 非公开学位论文标注说明 根据南开大学有关规定，非公开学位论文须经指导教师同意、作者本人 申请和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公开学位论文，公开学位论 文本说明为空白。 论文题目 申请密级 口限制( 2 年)口秘密( l o 年)口机密( 2 0 年) 保密期限 2 0 年月日至2 0年月日 审批表编号批准日期 2 0 年月日 限制2 年( 最长2 年，可少于2 年) 秘密1 0 年( 最长5 年，可少于5 年) 机密2 0 年( 最长1 0 年，可少于1 0 年) 摘要 摘要 皮质激素药物属于甾体激素药物，是各科医师使用最广泛的药物之一。 由于皮质激素具有抗炎、抗过敏、抑制免疫、增强应激反应、抗内毒素和抗 休克等多种药理作用，临床上可用于治疗许多病症，是临床上不可缺少的一 类重要药物。由于医学上的重要应用，皮质激素得到广泛的开发。 在许多皮质激素药物的合成过程中，为了得到1 1 b 羟基甾体化合物，需要 对一些中间体进行还原脱卤素反应，而目前工业上使用二价铬金属还原法并 不理想，一直存在着废水难于处理、产品质量不理想、成本高等缺点。因此， 寻找适当的还原脱卤方法，也是产品技术再创新的重点。 本文综述了有机合成上常用的还原脱卤方法，重点介绍了甾体类化合物 的9 a - 卤素还原脱卤方法，总结了两种较为先进的方法：三价铬盐锌粉脱卤 还原法和锡粉脱卤还原法。本文对这两种还原方法在三种皮质激素药物上的 应用进行研究，通过对这两种还原方法的工艺条件进行筛选和优化，使脱卤 还原反应效果优于原有工业上的二价铬盐还原脱卤法，脱卤转化率提高了 3 - 5 本课题研究的新的三价铬盐法，锌粉还原脱卤法和锡粉还原脱卤法应用 在氢化可的松系列产品、甲泼尼龙系列产品和泼尼松龙系列产品上面，经核 算，预计工业成本降低了1 0 左右，预计创效益3 0 0 万年。本课题大大减少 了废物捧放量，减少了环境污染；改善了产品的色泽，提高了产品的质量， 降低了生产成本，起到了很好的经济效益。 新开发的还原脱卤反应技术优势明显，目前该工艺研究已经完成小试， 正在准备中试放大阶段，一旦实现产业化，将进一步提高我国皮质激素药物 的技术水平，增强企业的竞争力。 关键词：皮质激素脱卤还原铬盐法，锌粉锡粉 a b s t r a c t a b s t r a c t c o r t i c o s t e r o i d , w h i c hi sas t e r o i d , i so n eo ft h em o s tw i d e l yu s e dd r u g s b e c a u s eo ft h em a n i f o l dp h a r m a c o l o g i c a le f f e c t s , s u c h 嬲a n t i i n f l a m m a t o r y , a n t i - a g c r 西c ，i n l l n u n e s u p p r e s s i o n , s t r e s s - r e s p o n s ee n h a n c e m e n t , a n t i e n d o t o x i n a n da n t i - s h o c k , t h ec o r t i c o s t e r o i dc a nb eu s e df o rm a n yd i s e a s e st r e a t m e n t s n o w i th a sb e c o m ea ni n d i s p e n s a b l ed r u gi nc l i n i c a st h ei m p o r t a n ta p p l i c a t i o ni n m e d i c i n e , t h ee o r t i c o s t e r o i dh a sb e e nd e v e l o p e de x t e n s i v e l y d u r m gt h ec o r t i c o s t e r o i d ss y n t h e s i z i n gp r o c e s s ，o n en p 圮d st od e h a l o g e n a t e s o m ei n t e r m e d i a t et o g e tt h e 11p h y d r o x ys t e r o i d a tp r e s e n t , t h ec o m m o n r e d u c i n gm e t h o db yc h r o m i u m0 1 ) s a l t sh a ss o m es h o r t c o m i n g s ，i n c l u d i n gt h e d i f f i c u l t i e si nw a s t 呛w a t e rt r e a t m e n lt h ep o o rp r o d u c t i o nq u a l i t y , h i g hc o s t , e t c t h e r e f o r e , d e v e l o p i n g an e wa p p r o p r i a t e d e h a l o g e n a t i o n m e t h o di s v e r y i m p o r t a n t i nt h i sp a p e r , t h ec o m m o n l yu s e dd e h a l o g e n a f i o ns y n t h e s i sm e t h o d sa l e i n t r o d u c e d e s p e c i a l l y , t h em e t h o do f9 a - h a l os t e r o i dd e h a l o g e n a f i o ni sf o c u s e d o n w ed e v e l o p e dt w oa d v a n c e dm e t h o d si nt h ep a p e r ，o n eo fw h i c hi st h e c h r o m i u mi 酗s a l t s | z i n cp o w & rr e d u c i n gm e t h o d , t h eo t h e ri st h et i np o w d e r d e h a l o g e n a t i o nm e t h o d n l ea p p l i c a t i o n so fb o t ht w om e t h o d so nt h r e ek i n d so f t h ec o r t i c o s t e r o i dc o m p o u n d sa 他i n v e s t i g a t e d b yf i l t e r i n ga n do p t i m i z i n gt h e c h e m i c a lc o n d i t i o n so ft h e s et w om e t h o d s ，t h ec o n v e r s i o no ft h ed e h a l o g e n a t i o ni s i n c r e a s e db y3 - 5 b ya p p l y i n gt h e s et w on e w l yd e v e l o p e dm e t h o d s t ot h e h y d r o c o r t i s o n e ，t h em e t h y l p r e d n i s o l o n e , a n dp r e d n i s o l o n e ，t h ei n d u s t r i a lc o s tc a n b ed e c r e a s e db ya b o u t10 ，a n dt h eb e n e f i tw i l lb ea b o u t3m i l l i o n y e a r m o r e o v e r , t h e s ed e h a l o g e n a t i o nt e c h n o l o g i e sh a v eal o to fa d v a n t a g e s ，s u c ha s ， r e d u c i n gt h ew a s t e w a t e r ，r e d u c i n ge n v i r o n m e n t a lp o l l u t i o n , i m p r o v i n gt h eq u a l i t y o f p r o d u c tw i t hg o o dc o l o r , r e d u c i n gt h ec o s tt og e t e c o n o m i cb e n e f i t s b y f a rt h el a bt r i a l sh a v eb e e nf i n i s h e d , w h i l et h ep i l o tt r i a li si np r e p a r a t i o n o n c et h ei n d u s t r i a l i z a t i o ni sr e a l i z e d , i tw i l lb eaf u i t h e ri m p r o v e m e n tf o rt h e c o r f i c o s t e r o i dd r u g st e c h n o l o g yo fo u rc o u n t r ya n daf u r t h e ri m p r o v e m e n tf o rt h e h c o m p e t i t i v e n e s so f e n t e r p r i s e s k e y w o r d s ：c o t t i c o s t e r o i d , d e h a l o g e n a t i o n , c h r o m i u m ( i i i ) s a l t s z i n cp o w d e r , t i n p o w d e r i i i 目录 目录 摘i 要i a b s t r a c f 】! i 第一章文献综述。1 第一节皮质激素药物介绍1 1 1 1 皮质激素药物概述 1 1 2 皮质激素药物产业发展状况2 第二节脱卤素反应一5 1 2 1 脱卤素反应 1 2 2 常见的脱卤反应方法6 1 2 3 皮质激素药物合成中的脱卤素方法7 1 2 4 皮质激素药物合成中的脱卤素方法总结1l 1 2 5 皮质激素药物合成中的脱卤素的机理1 3 第二章皮质激素药物实际产业中脱卤素反应研究的意义1 6 第一节项目介绍16 第二节项目背景1 6 2 2 1 氢化可的松系列产品工艺 2 2 2 甲泼尼龙系列产品工艺18 2 2 3 泼尼松龙系列产品工艺19 第三节该课题研究意义2 0 第三章实验研究部分2 2 第一节实验准备2 2 3 1 1 主要辅料试剂标准2 2 f v 目录 3 i 2 起始原料中间体标准2 2 3 1 3 三个中间体的溴羟物制备2 3 3 1 4 结果讨论2 5 第二节三价铬盐法锌粉还原脱卤法研究2 6 3 2 1 文献方法模拟2 6 3 2 2 优化实验2 8 3 2 3 结果分析讨论：3 2 第三节锡粉还原脱卤法研究3 3 3 3 1 文献方法模拟3 3 3 3 2 优化实验。3 5 3 3 3 结果分析讨论：3 9 第四节结构解析4 0 3 a 1 醋酸氢化可的松4 0 3 4 2 甲泼尼龙中间体。 3 4 3 醋酸泼尼松龙4 2 第五节还原脱卤技术应用讨论4 2 3 5 1 新还原脱卤技术的优势4 2 3 5 2 醋酸泼尼松龙的全新的工业合成路线4 3 第四章结论一4 5 参考文献4 6 致谢5 0 附录5 1 个人简历、在学期间发表的学术论文及研究成果6 9 v 第一章文献综述 第一章文献综述 第一节皮质激素药物介绍 1 1 1 皮质激素药物概述 皮质激素药物属于甾体激素药物( s t e r o i d s ) ，是各科医师使用最广泛的 药物之一。由于皮质激素具有抗炎、抗过敏、抑制免疫、增强应激反应、抗 内毒素和抗休克等多种药理作用，临床上可用于治疗许多病症，如严重感染 的毒血症、哮喘、过敏性及自身免疫性疾病、各种炎症、血液病、各种皮肤 病等。随着用途不断扩大，用量亦不断增加。当今，皮质激素已成为临床上 不可缺少的一类重要药物【l 】。 甾体激素药物主要包括肾上腺皮质激素和性激素。甾体是由我国著名有 机化学家黄鸣龙命名的中文名，“甾 作为象形文字形象而生动地向我们显示 了这种存在于自然界的天然化合物的结构：四个相连的环加上三个取代基； 。甾修下半部“田一表示具有四个稠合环，而上半部“ b r c i f ，最容易脱离的是碘负离子，溴离子次之，氯离子较难脱去，氟 离子最难脱去，这主要是因为c - x 键的键能不同造成的，不同c - x 键的键能如 下：c i ：5 3k e a l m o l ；c b r ：6 7k e a l m o l ；c c i ：8 1k c a l m o l ：c f ：1 0 9k c a l t o o l 。 对不同的底物而言，由于结构的差异，c x 键的去卤化也和所连接的有机链 有关系，它们也遵循一定的规律，活性顺序为：芳香族 乙烯基 脂肪族 烯 丙基 苄基；而对于一级，二级，三级卤化物的去卤化主要取决于反应中所选 5 第一章文献综述 用的试剂、卤素所处的立体位置以及反应机理。一般来说，在催化加氢的还 原中，采取s n 2 反应机理的反应中，一级卤化物的去卤化最容易，二级卤化物 次之，三级的最难；但是当反应机理为s n i 反应机理的时候，此规律正好相反， 三级卤化物的去卤化最容易，二级卤化物次之，一级的最难。 1 2 2 常见的脱卤反应方法 脱卤素反应在有机合成上有重要的应用，因此有关脱卤素反应的化学方 法较多，主要有还原剂法( m l “蜘 壬4 和n a b i - 1 4 等) ，活泼金属还原直接还原法 ( 如锌粉) ，氢碘酸法，催化加氢等。但是其中最重要是催化加氢还原脱卤例 和使用金属氢化物或者复杂结构的有机金属氢化物来还原脱斟加 1 1 1 。以下简 单介绍一下常用的催化加氢还原脱卤方法。 催化加氢还原脱卤主要分为两种：( 1 ) 使用金属或者低价金属化合物做 催化剂来还原u 2 l ；( 2 ) 使用强烈的中性或阴性的亲核试剂来还原【1 3 1 4 1 。 催化加氢还原的氢通常以氢气或者氢转移试剂做氢源，其中催化氢转移 脱卤【1 5 ，1 6 1 ，较常用的供氢试剂有甲酸及其盐、醇、二氢吲哚、次膦酸盐、甲 基氢化硅醚( p m - h s ) 等【l 7 。 目前催化加氢还原脱卤，通常方法是用第八族贵金属( 如i 池，p d ，p t ) u g - 2 0 或者配合物做催化剂，用氢气或者氢转移试剂做氢源，并且加入一定量 的碱。常见的催化加氢脱卤过程主要有两种：( 1 ) 用氢气充当反应的氢源， 在不加碱的条件下，用p d c 或其它多相催化剂下加氢脱卤。该方法优点：过 渡金属配合物催化的有机合成仍然是一个活跃的研究领域，具有反应条件温 和、转化率高、选择性好的优点，是实现化学反应绿色化的重要基础之一。 ( 2 ) 用醇充当反应的氢源，在加碱的条件下，用均相催化剂或其它多相催化 剂加氢脱卤。 金属催化加氢脱卤反应的机理较为成熟，也相对比较简单，以钯碳氢气 催化为例( 图1 4 ) ： 6 第一章文献综述 p d 2 + ( ) l ， p d ( o ) h ) ( 图1 4 钯碳氢气催化反应机理 1 2 3 皮质激素药物合成中的脱卤素方法 脱卤素反应在皮质激素药物合成中具有重要的地位。我们都知道，在所 有的皮质激素类产品中，1 l d 羟基是必要的起效部位，基本所有的皮质激素药 物的1 l 位都是b 羟基结构，如地塞米松，泼尼松龙等；相反的，11 a 羟基的甾 体产品基本没有活性，如氢化可的松和表氢化可的松。目前从成熟的甾体药 物合成路线来看，从植物甾醇皂素发酵得到双烯物后，到最终产品一般还有 7 - 1 0 步的工艺过程，其中多个产品都涉及1 1 p 羟基的引入问题，如常见的氢化 可的松。历史上科学家们经过了大量的探索，目前工业上较为成熟的路线是： 首先使用生物法上1 1 a 羟基，然后脱水引入9 ，1 1 双键，再引入1 1 b 羟基。其中 9 位必然会引入卤素，有很多皮质激素药物例如泼尼松龙、氢化可的松、甲泼 尼龙、布地奈德等9 位均是氢原子，合成这些药物都必然要经过9 位脱卤素反 应( 图1 5 ) 。 7 第一章文献综述 0 r 3 _ h 。o h ，c h 3 图1 5 甾体药物的il 臃基引入过程 键 目前皮质激素药物9 位脱卤素主要方法有： ( 1 ) 酸催化2 价铬盐法 酸催化下2 价铬是温和还原剂，能够使甾体脱溴，同时保持酮基不变。 j u l i a n ，p c r c y l 等a p l l 早在1 9 4 5 年就报道了使用c 疋1 2 ，能使5 ，6 双溴甾体，a ，p - 双溴酮类化合物以及仅卤代酮类化合物的卤素完全脱除。 随后1 9 6 6 年，b a r t o n 等田悃d m s o 作溶剂，醋酸铬催化，丁基硫醇作氢 转移试剂，顺利将知溴孕甾4 - 烯1 1b 醇3 , 2 0 二酮还原脱溴得到111 3 一羟基孕 甾- 4 烯3 ，2 0 二酮，总得率8 0 。该篇文献还阐明了2 价铬盐脱溴反应的机 理以及反应可能出现的两种主要副产物。 到了1 9 8 1 年h e a t h e r ，j a m e sb 等1 人利用该方法并进行了改进，将c r c l 2 或c r s 0 4 在巯基乙酸的催化下，能使甾体i 和i i 顺利9 位脱溴，得率高达8 5 ( 图 1 6 ) 。 8 第一章文献综述 图1 6 甾体化合物i 和u 的脱溴过程。 该方法影响深远，目前国内大部分甾体药物生产过程中涉及到9 位脱溴 反应均使用c r c h ，涉及了多个不同的吮溴甾体化合物，主要用于氢化可的松、 甲泼尼龙、泼尼松龙等系列产品的工业生产上。 g ) 锌粉还原 1 9 5 0 年k a p p ，r o l a n d 等【2 4 】人报道了使用醋酸或丙酸下，锌粉还原甾体类 溴化物，能顺利脱溴，但是得率较低，仅3 0 左右。 ( 3 ) 三价铬盐法锌粉还原 值得一提的是，1 9 8 9 年j o e l 等人口5 】对铬盐法进行了工艺改进，用巯基脂 肪酸( 般用巯基醋酸) 作供氢体，锌粉仨氯化铬作催化剂，温和顺利地脱 除9 a - 卤素，得率达9 0 以上，9 ( 1 1 ) 位双键副产物仅为1 - - 2 。 ( 句锡粉( 铅粉) 或二价无机锡( 铅) 盐还原 1 9 9 0 年p e 锄d n m 等人【2 6 】报道了使用锡粉( 铅粉) 或二价无机锡( 铅) 盐 做还原剂，能用于醋酸泼尼松龙和醋酸氢化可的松合成上的脱除9 a - 卤素，但 是反应上强调使用了催化剂a i b n 和巯基乙酸，该反应效果还不错，但是相对 成本有所增加。 ( 5 ) 季铵碘盐还原 1 9 5 1 年0 | t t ，a r n o l dc 等人 2 7 1 报道了使用季铵碘盐m e n e t 3 i 可还原双卤代 ( 溴或氯) 甾体化合物，脱溴效果能达8 0 以上( 图1 7 ) 。 ( d 氢氧化钯还原 + 2 - 一耳+ - 2 + 2 b f 图1 7 季铵碘盐m e n e t 3 i 的脱卤反应 9 r 第一章文献综述 1 9 5 6 生l e j u l i a n ，p e y l 等人渊报道了p d ( o 哟2 c a c 0 3 能够将1 6 c 溴甾体化 合物脱溴，效果十分理想，能达到9 9 ( 图1 8 ) 。该脱溴反应只能适用于1 6 a 溴的脱除，并不能适用于9 位0 【卤素甾体化合的脱卤作用。 r r ，o a e 图1 8 氢氧化钯还原脱卤反应 仍有机锡类还原剂 1 9 7 9 年p a r r i e s , h o w a r d 等人例报道了使用三丁基锡氢( b u 3 s n h ) 能够选 择性的还原甾体9 位的溴原子，效果不错。 1 9 9 9 年l al o g g i af 等人1 3 0 1 将9 a 溴( 碘) 取代的布地奈德以三正丁基锡氢 ( b u 3 s n h ) 为供氢体反应l o h ，再经精制可得高效抗哮喘药布地奈德 ( b u d e s o n i d e ) ，反应条件温和，得率8 8 ( 图1 9 ) 。 图1 9 布地奈德脱溴反应图 l a l o g g i af 等人【3 0 1 在文献中提出了该反应的机理，他们认为该反应主要 是自由基机理，过程较为简单： l o 第一章文献综述 b u 3 s n h l b u 3 s n 鼬3 s u l 寸一舢s n q i r b 涉h 弋r 一蚺 ( 8 ) 可的松和氢化可的松衍生物的9 位卤素脱除 1 9 5 7 年j o s e f f r i e d 等人【3 1 】报道了可的松和氢化可的松衍生物的9 位卤素脱 除反应( 图1 1 0 ) ，曾试用n i h 还原法脱卤素，失败后改用锌粉、碘化钠或 铬离子还原的效果也不理想，效果最好的是锌粉乙醇，但是收率仅有1 5 ； 这是因为9 a - 溴( 碘) 1 1 p 羟基甾体化合物极易发生反式消除，转为9 ( 1 1 ) 位双 键的缘故。 图1 i o 氢化可的松脱溴反应图 1 2 4 皮质激素药物合成中的脱卤素方法总结 上述各脱卤方法都有各自的适用条件，当我们必须依赖反应试剂来达到 反应目的时，应该根据反应底物及适用条件来选用合适的脱卤方法，这样才 能有效地帮助反应。实际上卤代烃还原成烷烃作为一种化学合成的方法并不 常用，因为原料卤代烃往往比相应的烷烃还贵。所以卤代烃还原反应研究相 对来讲还是较少的。 由于脱卤反应在皮质激素药物研发过程中是无法避免的，那么寻找一个 1 1 第一章文献综述 选择性好、适应性强、廉价易得并且易于工业化的脱卤方法一直是研究人员 的梦想。 从以上的多个皮质激素药物的9 位脱卤反应文献报道和实际应用来看，目 前适用于皮质激素药物合成中的脱卤反应的主要方法有以下几种，并且在这 里我将这些方法一一进行讨论： ( 1 ) 工业使用范围最广的方法是酸催化二价铬还原法 目前工业上主要使用了金属铬粒( 8 勺2 0 0 2 5 0 y r j 公斤) 与强酸，如盐酸 或者硫酸反应，得n - - 价铬盐，在适当的有机溶剂中，与9 a 卤素甾体化合物 发生还原反应p 2 l ，具有脱卤效果好、时间快，适应性强等优点；因此在工业 上得到广泛地应用。但是该方法目前存在一些主要问题：1 ) 反应缺点是有副 反应发生，主要是9 1 1 甾体化合物和5 ，9 位环合甾体化合物【3 3 】。后处理困难， 使用二价铬对皮质激素药物进行还原脱卤，后处理一般是水稀释法，c ，+ 在 水溶液中由于络合和吸附作用，会形成铬泥和原料混合一起，使得过滤十分 困难；同时过滤出来的半成品，由于吸附了大量的铬离子，使得原料颜色发 蓝，而药典对于皮质激素的原料外观一般都有明确的规定，一般为类白色和 白色，带有铬离子的原料颜色处理十分困难，往往需要多遍活性炭等吸附精 制才能合格，造成皮质激素后处理成本大大增加。2 ) 铬盐废水处理较难洲， 处理费用较贵。由于反应中c r 2 q g 比使用量一般需要过量，造成了废水中c ， 浓度较高，因为铬是重金属，会造成环境污染，对环境造成无法挽回的伤害， 所以国家有关废水排放的标准十分严格，工业铬废水需要处理后才能排放， 但是目前的废水处理成本较高，造成了产品成本居高不下的局面。 ( 2 ) 传统还原方法适用性较差 传统还原方法如催化加氢还原脱卤很难适应甾体化合物的脱卤反应【3 5 1 ， 1 9 5 7 年j o s e ff r i e d 等人【3 1 1 尝试了还原试剂：雷尼镍【3 6 1 、钯催化氢气，铂催化 氢气、锌粉醋酸【3 7 】等，效果均十分不理想，例如使用锌粉和乙醇的方法的时 候，9 a - 溴氢化可的松醋酸酯脱溴率仅有1 5 收率。主要原因是会产生吼 甾体化合物，因为9 a 溴( 碘) - l l 争羟基甾体化合物在酸性条件下极易发生反式 消除，转为9 ( 11 ) - 位双键。因此这些方法也不太适用。 ( 3 ) 三价铬盐法锌粉还原 此法设计十分巧妙，首先利用锌粉将三氯化铬还原为二氯化铬，然后通 过二氯化铬脱除9 a - 卤素，二氯化铬被转化为三氯化铬。最后由于使用的锌粉 1 2 第一章文献综述 过量，又使三氯化铬还原为二氯化铬，周而复始。该反应中只要使用极少量 的三氯化铬即可，起到了催化剂的作用，同时由于起效二价铬的每次量很少， 反应也较为柔和。该法大大减少了铬的用量，为工业上醋酸氢化可的松、醋 酸泼尼松龙等皮质激素类药物的合成提供了一种极有价值的路线，我们对该 方法进行了系统的研究。 该反应方法的机理也较为成熟，和目前二价铬还原机理是一样的。 ( 4 ) 锡粉( 铅粉) 或二价无机锡( 铅) 盐还原 该方法让我们眼睛一亮，由于9 位皮质激素脱溴还原的反应非常微妙，不 能使用太强还原剂，也不能使用太弱的还原剂，合适的还原剂选择非常重要， 锡粉( 铅粉) 或二价无机锡( 铅) 盐的还原活性比较适中，最大的优势在于 锡粉( 铅粉) 或二价无机锡( 铅) 盐的价格很便宜，为其在皮质激素9 位脱卤 上的工业应用打下了基础。 总之，目前对于后两种方法的工业化应用研究还很少，我们注意到，脱 卤反应在皮质激素应用中最普遍的是脱溴反应。 1 2 5 皮质激素药物合成中的脱卤素的机理 总结目前皮质激素药物合成中的脱卤素机理，根据不同的还原试剂主要 有三种机理：一种是上面章节1 2 2 中已经介绍过的催化金属加氢脱卤机理； 主要是活泼金属催化剂，氢气还原的机理。第二种是有机金属锡的还原机理， 属于自由基机理【2 9 】。最后一种是温和还原剂二价铬机理；该反应的机理较 为独特，这里做一个重点介绍： 二价铬盐还原脱卤法机理的发现较有意思，经过了一些波折。目前广泛 被接受的二价铬盐还原脱卤法的机理是自由基理论 3 8 4 0 1 。一开始，f - a l a n e t 等x 1 3 s l 提出了二价铬盐还原脱卤法的机理可能是：第一步是溴代叔丁基物首 先解离出一个叔丁自由基：该自由基在第二步迅速被二价铬离子捕捉，形成 一个有机金属中间体；第三步在供氢体的作用下，完成了氢原子代替卤原子 的还原过程( 图1 1 1 ) 。该机理看起来很合理，后来一些研究者也试图验证， 但是实际上后来被证实是不对的。 1 3 第一章文献综述 一! r s + ! 一h + c r 3 + k o c h i 和他的同事的研究试图证明上述的二价铬还原机理，他们成功分离 到了苄基铬这个有机中间体，而且详细研究了其形成【4 1 j 与分解【4 2 】的过程，但 是未能提供自由基中间体的根据。虽然c a s t r o 等人 4 3 1 在研究卤代烃二价铬盐 脱卤中，得到了有机物的二聚体，在一定程度上为自由基机理做了佐证，但 是似乎未能找到正确答案。 最终b a r t o n 等阎人证实了甾体化合物a 在脱卤素得到甾体化合物c 的过 程中存在自由基中间体b 过程，提出了一个全新的存在自由基的中间体过程 机理( 图1 1 2 ) ，并对整个过程进行了证明。 a b c 图1 1 2 化合物a 、b 和c 的结构式 b a r t o n 等人认为，得到每摩尔化合物c ，需要一摩尔硫醇自由基。在他们 的是使用正丁基硫醇和醋酸铬做还原脱卤研究中，产生了与理论量相符的二 硫化物。该二硫化物无法通过硫醇氧化得到 4 4 1 ，只能是下列自由基机理下产 生( 图1 1 3 ) ： 1 4 第一章文献综述 c r ( o a c ) 2 a - - b r s h c + r s 上 r = 低级烷烃0 5 ( r s ) 2 图i 1 3 二价铬还原脱卤机理 作者还研究了不同的氢转移试剂，如苯醌、环戊二烯等；研究了多种溶 剂，乙醇、四氢呋喃、二甲亚砜等；最后作者认为在使用正丁基硫醇为氢转 移试剂、二甲亚砜做溶剂效果最佳，得率能够达到8 0 。 1 5 第二章皮质激素药物试剂产业中的脱卤素反应研究的意义 第二章皮质激素药物实际产业中脱卤素反应研究的意义 第一节项目介绍 本课题主要基于对皮质激素药物的脱卤素反应进行系统研究，通过现有 文献报道的技术，进行各种反应条件的优化筛选，找出了几种较为适合工业 化的还原脱卤新方法。该项工艺研究主要涉及了三个甾体药物中间体，结构 如下：式i ，式，式i i i ( 图2 1 ) ，该中间体分别对应着皮质激素药物氢化可 的松、甲泼尼龙和泼尼松龙三个系列的工业化产品；新的脱卤反应在该三个 甾体药物中间体上适用性较好，该工艺研究的成功开发具有重要工业应用价 值。特别是在式化合物上的成功应用，使得我们走通了一条全新的泼尼松 龙系列产品合成路线。 式i式i i 式i i i 图2 1 三个甾体药物中问体 该三个中间体目前在工业上已经非常成熟，并且在多个皮质激素药物合 成中合并交叉使用，使得现有多个皮质激素产品的工业化路线合并，因此该 三个中间体在皮质激素药物产品合成链上具有重要的地位。该课题的研究和 开展有助于进一步提高了我国皮质激素药物合成技术的水平，使得我国的皮 质激素合成技术中的还原脱卤技术始终处于世界领先地位。 第二节项目背景 氢化可的松、甲泼尼龙和泼尼松龙属于典型的皮质激素类药物，主要用 1 6 第二章皮质激素药物试剂产业中的脱卤素反应研究的意义 于过敏性与自身免疫性炎症疾病，胶原性疾病；典型如风湿病、类风湿性关 节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、肾病综合症、血小板减少性紫癜、粒细 胞减少症、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不足症、剥脱性皮炎、 无疱疮神经性皮炎、类湿疹等。在剂型上主要有片剂、注射液、软膏等。 皮质激素由于需要外用、需要长效治疗、控制释药速度、提高水溶性等 方面的应用，经常需要开发一些酯类衍生物和成盐，所以一般一个品种线上， 会有多种酯类衍生物、钠盐等产品，同类产品线一般有3 5 个产品。本课题研 究的三个系列品种正是这种情况。 皮质激素由于悠久的历史，集中开发主要在2 0 世纪5 0 年代到7 0 年代，成 熟的工业化技术也集中在这三年的合成水平上，下面就氢化可的松、甲泼尼 龙和泼尼松龙三个系列的工业化产品的情况做一个详细的介绍。 2 2 1 氢化可的松系列产品工艺 工业上氢化可的松系列产品主要包括醋酸氢化可的松、氢化可的松、氢 化可的松琥珀酸酯和丁酸氢化可的松等产品( 图2 2 ) ；该四个产品的基础是 醋酸泼尼松龙，有了它就能很容易得到其他的一些酯类衍生物产品。 醋酸氢化可的松 氢化可的松 氢化可的松琥珀酸酯 图2 2 氢化可的松系列产品结构式 文献上报道了主要方法有多种 4 5 ，4 6 1 ，但是目前实际生产过程中，氢化可 的松系列产品主要使用了以下工艺m ( 图2 3 ) ：通过9 1 1 甾体中间体i 经过 溴羟化反应，然后通过还原脱溴得到醋酸氢化可的松。 1 7 易得到其他的一些衍生物产品。这些产品在制剂上有十分广泛的应用。 醋酸甲泼尼龙 甲泼尼龙 醋丙甲泼尼龙 图2 4 甲泼尼龙系列产品结构式 文献上报道了合成甲泼尼龙系列产品的方法有多种【4 8 4 9 1 ，但是目前实际 生产过程中，甲泼尼龙系列产品主要使用了以下工艺【5 0 1 ( 图2 5 ) ：通过9 1 1 甾体中间体经过溴羟化反应，然后经过还原脱溴反应，经过卤化置换反应 得到2 l 位醋酸酯，最后经过水解反应得到醋酸甲泼尼龙产品。 1 8 第二章皮质激素药物试剂产业中的脱卤素反应研究的意义 图2 5 甲泼尼龙产品路线图 其中中间体i 脱溴还原主要使用t c r c l j 巯基乙酸。 2 2 3 泼尼松龙系列产品工艺 工业上泼尼松龙系列产品主要有醋酸泼尼松龙、泼尼松龙和泼尼松龙磷 酸钠等( 图2 6 ) ；该三个产品的基础是醋酸泼尼松龙，有了它就能很容易得 到后两个产品。 图2 6 泼尼松龙系列产品结构式 文献上报道了主要合成方法有多种【5 l 5 2 】，但是目前在实际生产过程中， 泼尼松龙系列产品是醋酸泼尼松通过在选择性3 ，2 0 位酮基保护的情况下，将 其l l 位酮基进行还原反应，后脱保护反应，最后得到醋酸泼尼松龙。具体参 1 9 第二章皮质激素药物试剂产业中的脱卤素反应研究的意义 考文献【5 3 j ，共3 步反应，第1 步使用在碳酸氢钠的催化下的盐酸氨基脲进行保 护，结果表明，3 ，2 0 酮保护率达到8 5 左右，约2 3 原料反应不完，反 应结束后，第2 步反应直接加入还原剂，典型如四氢铝锂；即可后处理得到还 原物。第3 步将得到的还原物脱保护，在浓盐酸中，回流下脱去保护( 图2 7 ) 。 酸氨基脲 h 2 n o c h n 一 图2 7 泼尼松龙产品路线图 目前工业路线上存在问题 该路线得到的收率太低，理论重量收率应当达到在1 0 0 ，可是实际重量 收率仅6 5 。主要原因是，( 1 ) 第二步缩胺脲保护的效果不理想，部分原料 在还原过程中由于强烈的碱性条件下，甾体母核容易被破坏，导致还原物收 率不高。( 2 ) 最后一步缩胺脲保护基团的去除的强酸条件对甾环也有较强的 破坏作用，造成该步反应收率较低。而且得到的醋酸泼尼松龙粗品含量仅9 0 左右( 起始原料含量约9 7 ) ，这直接导致产品成本较高，影响了经济效益。 第三节该课题研究意义 1 2 4 中已经对使用二价铬的还原方法的缺点进行描述，由于该步的缺陷， 第二章皮质激素药物试剂产业中的脱卤素反应研究的意义 直接导致氢化可的松系列和甲泼尼龙系列产品的后处理困难、质量水平难以 提高，特别是影响外观。2 2 3 对泼尼松龙系列产品的路线缺点进行了评述， 目前工业上该系列产品主要的问题是成本较高。 由于旧的还原脱卤工艺历史较为悠久，随近年来甾体合成技术的进步， 新路线的工艺研究可行性大大提高，有较大提高空间。特别是本课题研究的 两种新的还原脱卤技术：三价铬盐法锌粉还原脱卤法和锡粉还原脱卤法。该 两种方法不仅是最新报道的合成技术，而且也是易于工业化的可行性工艺技 术，目前已经在国外公司中使用 2 0 a 5 1 ，都曾经申报国际专利。 氢化可的松系列、甲泼尼龙系列和泼尼松龙系列产品的中间体进行还原 脱卤研究，有利于进一步明确甾体化合物的反应机理，提高甾体化合物特殊 结构上的反应特点的认识。对于同类甾体化合物的技术合成具有很高的借鉴 意义。 氢化可的松系列、甲泼尼龙系列和泼尼松龙系列产品在我公司的产量每 年在2 0 吨左右，通过改进方法或者设计全新的合成路线，能够创造可观的经 济效益。以泼尼松龙( 年产量约1 0 吨) 为例，目前约3 0 0 0 元k g 成本价格来计 算，如果降低成本l 计算，一年创造直接经济效益3 0 万。 氢化可的松系列、甲泼尼龙系列和泼尼松龙系列产品由于工艺中使用的 大量铬盐，造成的易于污染环境，废水处理成本高，影响产品质量等亟待解 决的问题。本课题正是明确以解决现有工业化产品的问题为切入点，通过大 量实验研究，改进了还原脱卤工艺，解决了现有的这些工业难题，达到了减 少环境污染、降低产品成本，提高产品质量的目标，成功开发出两种绿色清 洁的工艺。因此，本课题的开展研究