新版GMP下口服固体制剂的粉尘处理与物料输送.docx

新版gmp下口服固体制剂的粉尘处理与物料输送李名流（上海信谊药厂有限公司，上海 201206）摘 要：以新版gmp对粉尘处理的要求为切入点，从粉尘处理的重要性及目的2个方面阐述了为何口服固体制剂生产需对粉尘进行处理的问题，并探讨了隔离化这一粉尘处理的有效原则，同时结合实例探讨了其物料输送方案。关键词：粉尘处理；物料输送；新版gmp；暴露危害；口服固体制剂0 引言作区的洁净度级别一致。中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药，上述操作的厂房应当能够密闭，有良好的 通风、除尘等设施。从上述条款可知，药厂对粉尘处理有着严格的要求，尤其是对产尘量较大的口服固体制剂生产。从口服固体制剂设备角度来看，新版gmp中对粉尘处理提出了更高的要求。本文将以新版gmp对粉尘 处理的要求为切入点，阐述为何口服固体制剂生产需 对粉尘进行处理的问题，探讨隔离化这一粉尘处理的有效原则，同时结合实例探讨其物料输送方案。2 为何口服固体制剂生产需对粉尘进行处理1 新版gmp对粉尘处理的要求2.1 粉尘处理的重要性口服固体制剂生产需对粉尘进行有效处理的观念 是国外一些制药企业早在20世纪八九十年代基于健康 和安全方面的考虑所提出的，旨在将产品与人和外界 环境完全隔离，将一切不好的影响予以有效消除。2002 版的coshh（危险物质控制规程）第3 节规定：现代制 药企业在生产毒性较大的药粉时，每一位雇主的首要 责任就是要防止所生产药品的活性成分（api）对员工 尤其是操作人员以及外部环境造成危害。如果通过合 适的保护措施依然无法减少对员工的危害时，公司应 当采取其他额外的措施来防止这种毒害的发生。根据 上述法规要求，各大制药企业也逐渐意识到保护自己员工及外部环境的重要性。新版gmp对粉尘处理大致提出了以下要求：（1）第53条：产尘操作间（如干燥物料或产品的取 样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采 取专门的措施，防止粉尘扩散，避免交叉污染并便于 清洁。（2）第190条：在干燥物料或产品，尤其是高活性、 高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采 取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。（3）附录5（中药制剂）第8条：中药材和中药饮片的 取样、筛选、称重、粉碎、混合等操作易产生粉尘，应当 采取有效措施，以控制粉尘扩散，避免污染和交叉污 染，如安装捕尘设备、排风设施或设置专用厂房（操作 间）等。（4）附录5（中药制剂）第13条：浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作，其洁净度级别应当与其制剂配制操粉尘处理的目的过去的制药生产与现在的无菌药品生产更多地是 对产品进行保护，通过一定的隔离装置或特殊设计，将 生产区域与相关操作人员及外部环境相隔离开来，其2.2机电信息 2013 年第 11 期总第 365 期 1图2 人体职业暴露危害限度oel分类图1 保护操作者的方式比较专稿与综述zhuangao yu zongs hu主要目的是保护产品不受外部人员或环境的污染。随着时代的发展，现在更多地是保护操作人员与外部环 境免受产品的污染。不同的保护理念、保护方式以及保 护内容，主要是通过一定的粉尘处理或对粉尘处理隔 离装置进行特殊设计，将生产区域与相关人员和外部环境相隔离开来，其主要目的是保护人员与外部环境。v人员8 h内吸入空气的体积。图2为人体职业暴露危害限度oel分类，表1 为人 体职业暴露危害限度oel水平分类，表2为按药物的物 理性状对人体职业暴露危害限度oel水平分类。从图2 与表1中可以看出，当洁净间物料粉尘浓度为15 g/m3 和75 g/m3时都属于oel3 限度内。在实际生产中，很多品种的生产在oel4限度甚至oel5限度范围内。粉尘处理与隔离化探讨3保护操作者的方式比较图1为保护操作者的方式比较，从图中可以看出， 在不得不生产有毒或有危害的产品时，且在找不到相 关替代品以及在无法更改生产工艺的条件下，就不得 不再进行一系列隔离化设计来达到保护人员与外部环 境安全的目的，即设备的隔离化，从而达到所需的效果。对口服固体制剂生产而言，主要处理物料输送与生3.1产所产生的粉尘。表1人体职业暴露危害限度oel水平分类分类限度危害描述药物分类及例子oel1101 mg/m3有害，药物低药理活性中枢神经系统药物（解热镇痛），广谱抗菌药：蔡普生、扑热息痛、红霉素等 降血脂，降血压，麻醉辅助（镇痛）药：阿托伐他丁、尼卡地平、羟可酮等抗病毒，中枢神经系统药物（催眠镇静）， 麻醉辅助（镇痛）药：丙氧鸟苷（更昔洛 韦）、沙利度胺、芬太尼等激素类，脑垂体激素类药：亮丙瑞林、醋 酸那法瑞林、炔雌醇极限全隔离oel210.1 mg/m3有害，药物中等药理活性oel30.10.01 mg/m3中等毒性，药物高药理活性oel40.010.001 mg/m3毒性，药物非常高药理活性oel50.001 mg/m3剧毒，药物极高药理活性3.2 人 体 职 业 暴 露 危 害 限 度oel概念的引入表2 按药物的物理性状对人体职业暴露危害限度oel水平分类现引入国际通用oel概念，即人体职业暴露危害限度（occupational exposure limit）。oel=n（l）oaelbw/（sfv）式中 n（l）oael不允许超过的最小负作用界限；bw体重；sf考虑不确定数据的安全因素（动物/人， 人与人的个体差异）；吸收程度（100目筛网数据）；暴露极限范围危险等级固体液体10 0001 000 g/m31 000100 g/m310010 g/m3101 g/m310.1 g/m30.1 g/m350050 mg/l505 mg/l50.5 mg/l0.50.05 mg/l0.050.005 mg/l0.005 mg/la b c d ef2 中国制药装备2013 年 4 月第 4 辑图3 口服固体制剂生产工艺环节的物料输送过程zhuangao yu zongs hu 专稿与综述根据物料粉尘暴 露危害限度选择 相应的 隔 离（2） 设备设计方面，一是设备本体采用密闭式、rabs或isolator；二是物料输送系统的密闭化；三是设 备自带除尘装置；四是设备与物料输送系统的隔离化 对接，如用-阀、rpt阀、隔离器对接等。（3）清洁方面，由于设备清洁过程也是粉尘暴露阶 段，其处理技术有集中清洗站自动清洗、设备自带清洗 功能、清洗泼废液处理等。（4）操作sop的完善方面，如全身空气防护服等保 护性着装。3.3等级当已知某种物料的可接受暴露危害限度oel值之后，就得知需要的隔离等级，从而可选择相对应的隔离 方案，该方案有2种：一是隔离化的设备，二是隔离化厂 房的设计。例如，paracetamo（l 扑热息痛），国际标准oel 值为10 mg/m3，使用oel1级的生产设备；又如，ethinyl estradio（l 炔雌醇片），国际标准oel值为0.035 mg/m3， 就必须使用oel5级的生产设备。物料粉尘暴露危害限度与选择相应的隔离等级技 术如表3所示。表3 物料粉尘暴露危害限度与选择相应的隔离等级技术4 口服固体制剂物料输送方案探讨从设备与口服固体制剂角度来看，物料粉尘暴露的重要环节之一便是物料输送，本文着重探讨新版gmp下其可操作性与实用性。分类设备可用的隔离技术厂房设计的隔离化方案oel1相对密闭的物料输送 / 除尘 /一般清洁一定的密闭物料输送 /除 尘 / 一般清洁 密闭的物料输送 / 设备带 orabs 与除尘 / 半自动清洁 密闭的物料输送 / 隔离化 对 接 / 设 备 带 crabs 与 除尘 / 自动清洁全密闭隔离器（包括物料 输送）/ 全密闭的物料输送/ 隔离化清洁或 cip一般gmp厂房oel2gmp厂房+保持相对负压或专门的措施gmp厂房+ 双层封密+ 房间 的垂直层流gmp厂房+ 双层封密+ 房间 的垂直层流口服固体制剂物料输送方案比较在口服固体制剂生产中，其至少需要以下几大工 艺环节的物料输送过程（图3），即前处理制粒总混 合制剂成型包装。可以说，物料从一个工序的设备 中取出再送入另一工序的设备中，这一过程很难避免 粉尘的暴露，可采取以上所述的隔离技术来保护操作者。但不管采取何种隔离技术，其基本点都是采取密闭4.1oel3oel4oel5极限全隔离厂房设计3.4 口服 固 体 制 剂 粉 尘 处理技术在明确隔离化粉尘处理 原则后，从设备与口服固体 制剂角度出发，探究其粉尘 处理技术，其与无菌药品生 产有所不同的是主要保护操 作者，而无菌药品生产主要 保护产品。综观国内外现有 技术，口服固体制剂粉尘处 理技术主要有4种：（1）厂房设计方面，如负 压配料室、垂直层流、除尘室、跨层式物料输送等。机电信息 2013 年第 11 期总第 365 期 3图4 “自动真空上料+料桶提升上料”方案专稿与综述zhuangao yu zongs hu输送技术，如物料输送基本问题没解决，其他措施再好也是不合规的。以往口服固体制剂生产的物料输送均依靠传统人 工爬梯倒料，表现出劳动强度大与粉尘暴露严重等缺 点，将趋于淘汰。然而，余下的物料输送大凡有常正压 上料、自动真空上料和料桶提升上料等，或这些方式组 合的新设计，其基本均能达到降低劳动强度、减少粉尘 暴露与保护操作者等目的。下面对3种物料输送方式进行比较（表4）。机有效地组合起来，适用于片剂、胶囊剂等前道生产。由湿法制粒机、摇摆颗粒机、沸腾干燥机、快速整粒机、 振动筛、料斗混合机、真空上料机、提升上料机等组成。 其流程说明：初始物料经真空上料机进入湿法制粒机 内，加入适量的粘合剂进行充分的混合并制成湿润的 软材，将制好的软材直接通过摇摆颗粒机进行制粒，制 好的颗粒通过软管在真空负压的作用下进入沸腾干燥 机内进行充分的干燥，干燥后的物料经提升上料机提升到一定高度，并接入整粒机直接进行整粒，整粒后经表4 口服固体制剂生产的3种基本物料输送方式比较自动真空上料料桶提升上料正压上料（高压与低压）特点上料过程物料无泄漏；上料过程对物料影响较小；安装简单方便；所构成的上料系统 能达到密闭；根据要求能做到防爆；间歇式 操作能做到节电上料过程对物料几乎无影响；能减少传递过程周转桶的数量（仅对料 斗式混合而言）；根据要求能做到 防爆；属间歇式操作，能做到节电上料能力大，其中低压上料的能力也有限；能做到物流连续性；上料距离长不完善之处上料距离较短 （但对胶囊充填机/压片机而言，这一有限距离已足够）；上料能力也有 范围（但对胶囊充填机/压片机而言，其能力 已足够）设备结构较复杂；占用空间较大， 物料与设备间磨损严重，但低压上料磨对层高有要求；上料距离有限；上料能力与料桶有关损相对较小；上料过程可能存在泄漏的风险；上料过程物料极可能发生分层； 装置复杂笨重，且安装也复杂困难；噪 音较大运行费用易清洁性低方便清洗与消毒，但清洁环节易暴露低清洗与消毒一般，可做到清洁环节 相对密闭操作一般，对接复杂，但可实现密 闭对接高清洗与消毒比较复杂易操作性简单且易自动控制可以口服固体制剂的物料输送方案提升加料机进入旋转振动筛，经振动过筛后得到所需的成品颗粒，成品颗粒经真空上料机进入到料斗混合 机内进行批号总混，再经过料桶的转移，进入压片、填充等其他后继工序。 一种“自动真空上料+料桶提升上料”组合方案“自动真空上料+料桶提升上料”方案如图4所示。方案将湿法制粒、整粒、沸腾干燥、提升、料斗混合等单4 中国制药装备2013 年 4 月第 4 辑图5 用同一混合料斗（不需转料、加料、分料）就可完成固体制剂生产各工序方案图6 用同一混合料斗（不需转料、分料）就可完成固体制剂连续生产的方案zhuangao yu zongs hu 专稿与综述4.2.2 一种“料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机”组合方案的选择 方案（1）用同一混合料斗（不需转料、加料、分料）就可 完成固体制剂生产各工序的方案（图5），此方案混合料 斗在混合机完成混合作业后，转到下道工序时，混合料 斗本身就成为物料输送和加料容器，物料在同一容器 中依次完成各工序，不需转料、加料、分料等频繁转移过程，可有效地防止粉尘与交叉污染。能自动清洗的目的，使整个过程均用同一个料斗。料斗为移动式，将经过整粒的干颗粒全部装入这一料斗内， 该料斗移至料斗式混合机的机架上进行总混合，然后 再将料斗移出，推送至料斗提升机向压片或充填工序 加料。在这一过程中，仅有一个料斗，一次进料，一次出 料，即可做到密闭式物料输送、防止粉尘暴露。方案还 凸显了可说明性和可追溯性的特点，具体清洗验证的 参数有量化的可靠记录。由此看来，此组合方案有合规 性一面，适应新改造项目。4.2.3 高位物料输送方案 高位 物 料 输 送 方 案 的原理图 7 为 高 位 物 料 输 送 方 案。物筒是一个大的总混料 筒，物料可以是5002 000 kg 的量，该料筒从上层进入电 梯（通过缓冲间）往下进入中 间夹层，出电梯后（通过缓冲 间）可以进入规定的位置，此 位置处有下料机构，对应于 下层的相应设备 （即压片机/ 胶囊充填机/颗粒包装机的加料斗），物料筒到位的过程可以用人工液压机推行。同 样，也可以设计成自动料车，按导轨或色带引入自动对 位并自动接口，实现全自动化工艺。 高位物料输送方案的几个技术性问题高位物料输送方案适用于产品量大、规模化且新（2）用同一混合料斗（不需转料、分料）就可完成固体制剂连续生产的方案 （图6），此方案适合于总混工 序，当混合料斗在混合机完成混合作业后，转到下道工 序时，就成为物料输送和加料容器，物料在同一容器中依次完成各工序，可有效防止粉尘与交叉污染。 方案特点采用此组合方案，可达到既能混合、运输及加料又建厂房生产企业，可进一步实现全自动全密闭的物料输送。机电信息 2013 年第 11 期总第 365 期 5图7 高位物料输送方案专稿与综述zhuangao yu zongs hu技术性问题：（1）料筒需要有自动对位和自动对接技术；（2）由于上下层的高层差，物料沿管道下滑时， 管道内一定要有阻尼机构，以使物料下滑速度缓慢。但 需要说明的是，由于管道直径较大，因此不会产生物料 分层的现象；（3）下层设备料斗的进料口应设置相应的 密封措施，防止粉尘暴露；（4）加料的控制，应上下配 合，应由下层操作人员控制，并确定sop操作程序。4.3 转移料桶的隔离化对接方案密闭物料输送方案会涉及到转移料桶，如何实现 该系统与制剂设备的输送对接，主要有以下几种方案：4.3.1 手套箱隔离器+ibc系统图8为带手套箱隔离器的转移料桶出料装置，手套 箱隔离器的密封性能可达到毫微克每平方米。特点：（1）尽管手套箱隔离器能快速转移，已经广 泛使用在桶到桶的处理设备上，以获得高级别的密闭效果。但是，它们很少直接与转移料桶连接起来使用，主要原因是这种端口连接需要很精确的对接，在一个大型的物料输送系统中，这种连接是很困难的。（2）如 果物料的流动性较差，使用手套箱隔离器就不可能使 用振动、搅拌或手动的方式等常规方法来保证流动。如 果能克服上述缺点，将手套箱隔离器技术与ibc系统结 合使用，就能获得最好的密闭效果。4.3.2 锥形阀+手套箱隔离器 图9为锥形阀结构，其包括正方形的机架和引导角等，用来确保转移料桶能自动定位。当两部分连接到一 起时，转移料桶的漏斗截面啮合出料站上的唇式密封， 实现自动地紧密密封。图10为锥形阀控制示意图，当站上的一个探针升 起到锥形阀的下方时，卫生级探针顶盖的内部膨胀密 封开始互锁并膨胀，在锥形阀打开之前，探针顶部到转 移料桶锥形阀的内表面时，其完全密封。这种-的密封方式确保了锥形阀底部和出料站探针顶部在物料转6 中国制药装备2013 年 4 月第 4 辑图8 带手套箱隔离器的ibc出料图9 锥形阀结构图图10 锥形阀控制示意图图11 采用锥形阀+手套箱隔离器的料桶出料装置图12 带控制阀隔离装置zhuangao yu zongs hu 专稿与综述特点：（1）锥形阀可设定好阀门的开启时间，可以进行定量分配，这样再与外部的称重系统连接就可以 用做定量进料。另外，锥形阀的物料流动类似密相流 动，所以就能消除混合物料的分离；（2）可通过增加空 气（或氮气）提高密闭性能；（3）密封的性能可以达到5100 mg/m3。图11为采用锥形阀+手套箱隔离器的料桶出料装 置，密封性能可达到1 mg/m3。4.3.3 带控制阀隔离装置图12为带控制阀隔离装置，这种系统在概念上类 似手套箱，不同的是在隔离装置里有一个类似盖子的 控制阀，能自动提升保证物料的稳定流动，该装置不会 残余物料，因为没有旋转部件或密封件，cip效果非常理想。通常的密封性能范围是5100 mg/m3。移过程中的完全密封。探针/锥形阀的结合体继续上升，形成一个环形的通道使物料通过。上升高度是可以 调整的，从而改变物料流速，适应了不同物料不同的流 动性。操作结束后，当转移料桶最后离开时，这些开放 的表面是洁净的，是没有物料的。其中，在探针内部有 一个空气振荡器，当探针/锥形阀升起时，开启振荡，对于粘着物料的下料和控制流速是非常有效的。机电信息 2013 年第 11 期总第 365 期 7专稿与综述zhuangao yu zongs hu4.3.4 其他还有其他转移料桶的隔离化对接方式，如-阀、rpt阀等，这里不再详述。讨j.机电信息，2012（3）2 钱应璞.无菌药品生产工艺质量风险工程控制措 施db/ol./view/3bd302fff ab069dc502201c7.html，20113 王双乐.固体制剂生产物料输送技术的探讨j.机电 信息，2007（29）4 田耀华.自动真空上料机在胶囊充填机应用的比较与 特点j.机电信息，2006（12）5 田耀华.（料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机）组 合的特点与意义j.机电信息，2005（16）6 胡卫.现代原料药中间体生产工艺设计中的有效的固5 结语本文所探讨的新版gmp下口服固体制剂的粉尘处理与物料输送这一专题，本着保护操作者的目的，需对 口服固体制剂的粉尘进行处理，关键是需对物料输送 进行相应密闭，其密