（制冷及低温工程专业论文）药品冷冻干燥实验装置的研制及实验研究.pdf

浙江人学顺i 学位蛇文摘要 药品冷冻干燥实验装置的研制及实验研究 翁宇 ( 浙江大学制冷与低温研究所，杭州) 摘要 出于冻干药品具有稳定性高、能长期保存、复水性能好等优点，冷冻干燥法 在制药领域的应用越来越广泛。然而，优化冷冻干燥过程，降低设备成本以提高 冻干药品的品质和经济性，一直是药品冷冻干燥研究的重要课题。 本文综述了药品冷冻干燥的研究进展，分析了该技术的理论基础，研制了一 套多功能冷冻干燥实验装置，并以甘露醇为对象进行了药品冷冻干燥的实验研 究。 本文研制的药品冷冻干燥实验装置首次采用新型自动复叠循环作其制冷系 统，用单级压缩机实现一8 0 。c 以下的制冷温度，满足了低温冷冻干燥的要求。该 装鼍还能对温度、样品重量等进行准确地测量和控制，可用于多种样品冷冻干燥 过程的研究和优化。 甘露酵是药品冷冻干燥中常用的低温保护剂和赋形剂。本文通过实验研究了 浓度、降温速率、加热速率、蔗糖浓度对其冻融特性的影响；其次，研究了冷却 方式、退火和加热方式对其次干燥速率的影响；最后，对比研究了常用稳定剂 配方甘露醇和蔗糖混合物的冻干特性。 关键词；冷冻干燥装簧 自动复叠循环冷冻干燥甘露醇蔗糖 浙江人学坝i 。学位论文a b s t r a c t d e v e l o p m e n t o fap h a r m a c e u t i c a l f r e e z e - d r y i n g e q u i p m e n t a n d e x p e r i m e n t a ls t u d y w e n g y u i n s t i t u t eo f r e f r i g e r a t i o na n d c r y o g e n i c s ，z h e j i a n gu n i v e r s i t y h a n g z h o u 310 0 2 7 ，p r c h i n a a b s t r a c t s i n c et h e l y o p h i t i z e dp h a r m a c e u t i c a l p r o d u c t s h a v ea h i g hs t a b i l i t y ，a n a c c 印t 曲l es h e l fl i f e a n dag o o dr e c o n s t i t u t i o np r o p e r t y , f r e e z e d r y i n gt e c h n i q u ei s w i d e l y u s e di n p h a r m a c i e s h o w e v e r , o p t i m i z i n gt h ef r e e z e d r y i n gp r o c e s sa n d d e c r e a s i n gt h e i n v e s t m e n to ff r e e z e d r i e rt o i m p r o v et h eq u a l i t y a n de c o n o m i c a l e f f i c i e n c yo f t h ep h a r m a c e u t i c s a r e a l w a y s t h ef o c u s e so f t h e f r e e z e d r y i n gr e s e a r c h i nt l i st h e s i s r e c e n t i n v e s t i g a t i o n s a n da e h i e v e m e n t si nt h ea r e a so f p h a r m a c e u t i c a lf r e e z e d r y i n ga r er e v i e w e d t h eb a s i ct h e o r i e so fl y o p h i l i z a t i o na l e a n a l y z e d as e t o fm u l t i f u n c t i o n a l f r e e z e d r y i n ge q n i p m e n ti sd e v e l o p e da n dt h e e x p e r i m e n t a ls t u d y o f f r e e z e d r y i n gm a n n i t o li sc a r r i e do u t t h ef r e e z e - d r y i n ge q u i p m e n tu s e san e wa u t o c a s c a d er e f r i g e r a t i n gc y c l ea st h e r e f r i g e r a t i o ns y s t e mo ft h el y o p h i l i z e rf o rt h ef i r s tt i m e t h et e m p e r a t u r eo fc o l d c o n d e n s e rc a nr e a c h b e l o w 一8 0 。c o n l yb yas i n 舀es t a g ec o m p r e s s o r f u r t h e r m o r e ，t h e t e m p e r a t u r ea n dw e i g h to f t h es a m p l ec a nb em e a s u r e da n dc o n t r o l l e dp r e c i s e l y t h i s e q u i p m e n t c a l lh eu s e df o rr e s e a r c ha n d o p t i m i z a t i o no f t h ef r e e z e d r y i n gp r o c e s s m a n n i t o li s u s u a l l y u s e da sa c r y o p r o t e c t a n t a n da n e x c i p i e n td u r i n g p h a r m a c e u t i c a lf r e e z e - d r y i n g i nt h i st h e s i s ，t h ee f f e c t so fc o n c e n t r a t i o n ，f r e e z i n gr a t e ， h e a t i n gr a t ea n ds u c r o s ec o n c e n t r a t i o no nt h ef r e e z e t h a wc h a r a c t e r i s t i co fm a n n i t o l a r es t u d i e da n d t h e n ，t h ee f f e c t so ff r e e z i n gm e t h o d ，a n n e a l i n g ，a n dh e a t i n gm e t h o d o nt h e p r i m a r yd r y i n g r a t eo fm a n n i t o la r e s t u d i e d f i n a l l y ，t h el y o p h i l i z a i t o n c h a r a c t e r i s t i co f t h em i x t u r eo f m a t m i t o la n ds u c r o s ei sa n a l y s e d k e yw o r d s ：f r e e z e - d r y i n ge q u i p m e n t ，a u t o c a s c a d er e f r i g e r a t i o nc y c l e ，f r e e z e d r y i n g ， m a n n i t o l ，s u c r o s e i i 独创性声明 y6 8 0 1 8 5 本人声明所早交的学何论文是在导帅指导f 进行的研究r 作及取得的研究成果。据我所知 除r 文中特别加以标注雨1 致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表域撰写过的研究成 果，也不包含为获褥堑垄盘鲎或其他教育机构的学位或证书而使蹦过的材料。与我一同 i 作的同，基对本妍究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明剪表示谢意。 学位论文怍者签名：篙蔷乡 签字日期：。弘哗年三月z 治 学位论文版权使用授权书 本学佗论文仃者完全了解逝鎏盘堂有关保留、使用学位论文的规定，有权保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。 本人授权堂望盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 傈密的学位沦文在解密后适用本授权书) 。学何论文竹者签乞 请当 导师签名：i 氧h 旺 签字目划：肼年z ，月够h 签字日驯：2 半年? 爿2 日 学修论文作者毕业后去向 作单何 通讯地址 电话 邮编 浙江人学硕j ：学位论文 生要绮j 表 拉丁字母 a c c d d g f h 胡。6 h k k l 1 m m 埘 p p q q r r 。 r t t 面积 比热 浓度 扩散系数 精馏柱内径 温度梯度 体积自由能 质量 循环主流率 焓 升华潜热 比焓 传热系数 常数 样品高度 已千层厚度 分子量 抽取率 升华速率 压力 压力 热量 热量 传质阻力 通用气体常数 半径 凝固潜热 温度 温度 界面的移动速率 摩尔体积 主要符号表 w x 质量分数 摩尔分数 希腊字母 口对流换热系数 五导热系数 盯表面张力 r时间 化学势 p 密度 r 粘度 叩。 翅片管表面效率 j厚度 y凝华潜热 谚实验填料因子 甲液体密度校正因子 rg i b b s t h o m s o n 系数 上标 下标 i i i 临界参数 管内侧 组元号 管外侧 液相 固相 气相 玻璃态 平衡态 成分1 成分2 d f j g o 1 2 浙江人学倾i 。学位论文箱一奄错论 第一章绪论 本章概述了药品冷冻干燥的研究背景、研究进展和本文的主要研究工作。 1 1 研究背景 蛋白质是构成生命的基本物质之一，它承担着各种各样复杂的生理功能，从 整体上维持着生物机体的新陈代谢活动i “。但是液体蛋白质药品的物理化学稳定 性非常有限，不能长期贮存，因此，常用冷冻干燥方法把它制备成冻干药品【2 l 。 冷冻干燥技术( 1 y o p h i l i z a t i o n ，又称f r e e z e d r y i n g ) 最早由1 8 1 3 年英 国人华莱斯顿( w o l l a s t o n ) 提出。1 9 0 9 年沙克尔( s h s c k e l l ) 用该方法对抗毒 素、菌种、狂犬病毒及其它生物制品进行了冻干保存，取得了较好效果【2 i 。在第 二次世界大战中，作为军需品的血浆和血清的大量生产极大地促进了浚技术的发 展，产生了系统的设计理论和工艺过程。从二十世纪六十年代开始，随着真空泵 和制冷设备的出现与应用，冷冻干燥技术飞速发展，并在热敏性药品和生物制品 的生产方面显示了巨大的潜力【2 “。 药品冷冻干燥方法是指把药品溶液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干 燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水的干燥方法。在 制备固体药品方面，与其它干燥方法相比，冷冻干燥方法具有非常突出的优点和 特点【3 6 1 ： ( 1 ) 药液在冻结前分装，剂量准确； ( 2 ) 在低温下干燥，能使被干燥药品中的热敏物质保留下来； ( 3 ) 在低压下干燥，被干燥药品不易氧化变质，同时能因缺氧而灭菌或抑制某 些细菌的活力； ( 4 ) 冻结时被干燥药品可形成“骨架”，干燥后能保持原形，形成多孔结构而 且颜色基本不变； ( 5 ) 复水性好，冻干药品可迅速吸水还原成冻干前的状态； ( 6 ) 脱水彻底，适合长途运输和长期保存。 尽管药品冷冻干燥具有上述优点，但是干燥速率低、干燥时间长、干燥过程 能耗高和干燥设备投资大等缺点制约了该技术的广泛应用。目前该技术主要用来 生产营养价值高、附加值大的热敏性药品。所谓的热敏性药品是指对温度( 特别 是高温) 比较敏感的药品，如酶( e n z y m e ) 、疫苗( v a c c i n e ) 、干扰素( t n t e r f e r o n ) 、 白细胞介素( j n t e r l e u k i n ) 、生长激素( h u m a ng r o w t hh o r m a n e ) 等叽 因此，有效地提高药品冷冻于燥速率、降低过程能耗、降低设备成本以提高 冻干药品经济性将是药品冷冻干燥技术研究的目标。 浙江大学硕士学位论文 第一章绪论 1 2 药品冷冻干燥研究进展 1 2 1 冷冻干燥原理及过程1 3 , 7 1 冷冻干燥的主要目的就是在低温和真空环境中除去样品中的自由水和部分 结合水。水的三相图如图1 1 所示。在低压下水的相变过程与常压下大体相似， 但相变时的具体温度不同。随着压力的降低，冰点变化不大，而沸点却大大降低 了。当压力降低到某一值时，沸点与冰点相重合，固态冰就可以不经液态而直接 转化为气态，这时的压力称为三相点压力，相应的温度为三相点温度。水的固、 液、气三相点温度为0 0 1 ，压力为6 1 0 2 p a 。冰的饱和蒸汽压随温度降低而降 低，不同温度下冰的饱和蒸汽压数据如表1 1 所示。 表1 1 不同温度下冰的饱和蒸汽压 i 温度， 一7 06 05 04 0- 3 0- 2 01 00 i 压力，p a o31 13 91 2 93 9 61 0 3 52 6 06 1 02 _ o e r 趟 图1 1水的三相图 从图l 1 可以看出，对于温度处于三相点以下的固相，欲使其升华为气体， 有两个办法：一个是升温，如线a b 所示；另一种方法是抽空降压，如线a c 所示。 从理论上讲，这两种方法均能产生升华干燥的效果。但是，事实上光靠抽真空降 压很难达到干燥的目的，因为在低温下冰的饱和蒸汽压很低，压力差产生的蒸汽 扩散量很少，再则升华过程本身需要吸收大量的热量。因此，在实际操作中，冻 干过程总是加热和抽真空两种方法混合使用。 系统的冻干过程通常包括以下几个连续阶段【3 - 8 母】： 浙江人学顺l 学位论文第一章绪论 ( 1 ) 药品准备。通常情况下，除了活性物质和水以外，药品配方中还必须添加 赋形剂( e x c i p i e l ) t ) 和冻干保护剂( 1 y o p r o t e c t a n t ) ，以增加冻干药品结构的 牢固性、外观的平整性和活性物质的稳定性。此外，为了有利于干燥和冻干后能 形成稳定的多孔结构，药液必须保持一定的浓度。 ( 2 ) 预冻( f r e e z i n g ) 。预冻是指将液体药品在低温下冻结，使药品中的自由 水全部冻结为冰晶的过程。 ( 3 ) 一次干燥( p r i m a r yd r y i n g ) 。当药品溶液完全凝固后，抽空冻干室，便 可以在真空条件下进行一次干燥，此时预冻过程中形成的冰晶通过吸热升华成水 蒸气逸出。由于一次干燥过程主要是冰晶升华过程，因此也称升华干燥。 ( 4 ) - - 次干燥( s e c o n d a r yd r y i n g ) 。一次干燥结束后，在药品中还有结合水， 为了改善药品的稳定性，延长保存期，必须通过解吸干燥除去部分结合水。由于 二次干燥过程主要是结合水解吸脱除过程，因此也称为解吸干燥。 ( 5 ) 装封。为了防止氧气和水蒸气对冻干药品的污染，保证药品能长期稳定地 贮存，一般可在冻干室直接利用液压或气压加塞系统使搁板下降后把瓶塞压紧， 对小型药品冻干实验机也可通过向冻干室充入氮气等惰性气体后进行密封包装。 药品按上述方法冻于后，可在室温下避光长期贮存，需要使用时，加蒸馏水 或生理盐水制成悬浮液，即可恢复到冻干前的状态。 1 2 2 药品冻干损伤和保护机理 药品冷冻干燥是一个多步骤过程，会产生多种应力使药品变性，如低温应力、 冻结应力和干燥应力。其中冻结应力又可分为枝状冰晶的形成，离子浓度的增加， p h 值的改变和相分离等情况【9 】。 因此，为了保护药品的活性，通常在药品配方中添加活性物质的保护剂。它需 要具备四个特性：玻璃化转变温度高、吸水性差、结晶率低和不含还原基【l “。 常用的保护剂有如下几类物质b 侣1 ： 糖类多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖等； 聚合物：h e s 、p v p 、p e g 、葡聚糖、白蛋白等； 无水溶剂：乙烯乙二醇、甘油、d 临0 、d m f 等； 氨基酸：l 一丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等； 盐和胺：磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等： 由于冷冻干燥过程存在多种应力损伤，而不同损伤应由不同保护剂提供保护， 根据保护机理，可以分为低温保护和冻干保护。 目前，优先作用原理作为液体状态下蛋臼质稳定机理已被广泛接受1 9 ，“h 】。优先 作用是指蛋白质优先与水或水溶液中的保护剂作用。在有起稳定作用的保护剂存在 的条件下，蛋白质优先与水作用( 优先水合) ，而保护剂优先被排斥在蛋白质区域外 浙江人学帧 学位论文 箱一章结论 ( 优先排斥) ，导致蛋白质表面比其内部有较多的水分子和较少的保护剂分子。 优先作用原理同样适用于冷冻一融解过程。在冻结过程中，随着冰品的析出， 保护剂优先与蛋白质作用，稳定蛋白质。但是优先作用机理不能完全解释用聚合物 或蛋白质自身在高浓度时保护蛋白质的现象。 在冻干过程中，由于蛋白质的水合层被除去，优先作用机理不再适用。对于冻 干保护机理，仍在研究和探讨之中，目前主要有两种 9 , 1 1 , 1 3 , 1 6 - 1 7 】。 第一，“水替代假说”。许多研究者认为由于蛋白质分子中存在大量氢键，结 合水通过氢键与蛋白质分子联结。当蛋白质在冷冻干燥过程中失去水分后，保护 剂的羟基就能替代蛋白质表面上水的羟基，使蛋白质表面形成一层假定的水化 膜，使氢键的联结位置不会直接暴露在周围环境中，从而稳定蛋白质的高级结构， 防止蛋白质因冻干而变性。 第二，“玻璃态假说”。研究者认为在含保护剂溶液的干燥过程中，当浓度足 够大且保护剂不发生结晶时，保护剂和水的混合物就会玻璃化。在玻璃态下，物 质兼有固体和流体的行为，粘度极高，不容易形成结晶，且分子扩散系数很低， 因而具有粘性的保护剂包围在蛋白质分子的周围，形成一种在结构上与玻璃状的 冰相似的碳水化合物玻璃体，使大分子物质的链锻运动受阻，阻止蛋白质的伸展 和沉淀，维持蛋白质分子三维结构的稳定，从而起到保护作用。 目前大部分学者赞同“水替代假说”，因为可以通过实验检测到蛋白质和保 护剂之间的氢键，为理论提供证据。事实上，无论是“水替代假说”还是“玻璃 态假说”，它们的基础都是基于药液实现了部分或全部玻璃化冻结【i ”。 1 - 2 3 冻干工艺及优化 由于药品冷冻干燥过程会产生多种应力，对冻于药品的品质有很大的影响，因 此对药品冷冻干燥过程进行合理设计，对于减少冻千损伤和提高冻干药品的品质有 重大的意义。 ( 一) 冻结研究 冷冻干燥过程中的冻结过程非常重要，因为在冻结中形成的冰晶形态和大小以 及玻璃化程度不仅影响后续的干燥速率，而且影响冻干药品的品质。在冻结过程中 必须考虑配方、冻结方式以及是否退火等问题。 ( 1 ) 配方的影响 配方中的溶质含量会影响冻结和干燥过程。如果固体含量太少，那么冻干药品 结构的机械性能就会不稳定，尤其在干燥过程中，药品微粒不能粘在基质上，逸出 的水蒸气会把这些微粒带到小瓶的塞子上，有时甚至会带到冻干室当中【l ”。 此外，为了获得均匀一致、表面光滑、稳定的蛋白质药品，配方中必须含有填 浙江人学f 哦i 学位论史她一帝绪论 充剂、赋形剂和保护剂等稳定剂，这些稳定剂对实现药品的玻璃化冻结有重大的影 响。很多糖类或多元醇经常被用于溶液冻融和冻干过程中非特定蛋白质的稳定剂， 因为它们既是有效的低温保护剂又是很好的冻干保护剂，它们对冻结的影响取决于 自身的种类和浓度l ，j 。文献 2 0 2 7 对不同的保护剂进行了详尽的研究，探讨了它们 的冻结特性。文献 1 0 还研究了其它保护剂的冻结特性。但是蛋白质种类很多，而 且物理化学性质各异，因此不同的蛋白质需要不同的保护剂配方。配方不同，它们 的冻结特性就不同，一般只有通过实验才能获得这些特征数据。 ( 2 ) 冻结方式 在冷冻干燥过程中，冻结中形成的冰晶在一次干燥中不断升华除去，使冻结样 品分为冻结层和多孔干燥层，冰晶升华后的残留孔则作为水蒸气的逸出通道。而低 压下通过多孔固体的传质阻力反比于孔体积与孔面积之比，因此，孔越大，孔体 积与孔面积之比就越大，传质阻力就越小，就越有利于水蒸气扩散，提高干燥速 率【28 1 。但是，目前对大冰晶的形成条件还存在分歧。 一种观点认为慢速冻结形成大冰晶，快速冻结形成小冰晶，降温速率是主导 因素。l o u isr e y l 2 9 认为快速冻结的冰晶细小，而且没有冻结浓缩现象，但是存在 不完全冻结现象；相反，慢速冷却产生较大的冰晶，并且存在冻结浓缩的现象。t h o m a s w p a t a p o f f 等人f 3 0 】发现如果把药品直接浸入液氮或干冰乙醇溶液槽中，那么首先 在瓶壁产生晶核，然后冰晶向中心扩散，再垂直向上扩散。由于长成的冰晶细小， 而且有水平方向的结构，导致千燥阶段的传质阻力很大，升华速率很低。此外，文 献 3 卜3 3 也给出了相似结果。 另一种观点则从过冷度的角度出发，认为过冷度小，成核速率慢，生成的冰 晶大【2 8 1 。j a m e sa s e a r l e s 等a c 3 4 1 通过往溶液中添加成核剂的方法有效地提高了冰 晶成核温度，减小了过冷度，并且在冻干实验中发现，过冷度越小，一次干燥速率 越陕。m a r t i nk r a m e r 等人【3 5 】通过真空表面冻结的方法在溶液表面形成冰晶薄层 作为晶核，减小了过冷度，而且在冻干实验中发现，采用该种冻结方式的样品的 一次干燥速率比中速冻结( 搁板以2 m i n 的速率降温) 快了2 0 。 由于水蒸气是从下往上流过多孔干燥层的，因此，在垂直方向上如果实现柱状 冻结，则将大大减少传质阻力，提高干燥速率。t h o m a sw p a t a p o f f 等人用湿冰 冷却溶液，干冰冷却瓶子底部，形成晶核后，再放到一5 0 0 的搁板上冻结的方式实现 了垂直冻结。他们发现冻结样品的冰晶在垂宜方向呈现柱状，药品表面没有冻结浓 缩层，而且整个药品的结构非常均匀，干燥时的传质阻力很小。m a r t i nk r a m e r 等 人【3 5 】的真空表面冻结方式也是一种有效的垂直冻结方式。h s c h o o l 等人删在冻 干胶原质时也实现了垂直冻结的方式。 不同的冻结方式产生不同的冰晶形态和大小，都会对后续的干燥过程和冻干药 浙江人学顺i 。学位论文第一章绪论 品的品质产生重大的影响，深入研究大冰晶产生机理和垂直冻结机理将是今后的研 究重点之一。 ( 3 ) 退火 退火( a n n e a l i n g ) 是指以一定的升温速率把冻结样品从冻结终温加热到低 于其共熔点的某一特定温度，并保持一段时间，然后再以一定的降温速率把样品 再次冷却到冻结终温的过程。在一次干燥之前增加退火步骤，至少有三个作用。 第一、强化结晶【9 l 。在冻结过程特别是快速冻结过程中，配方中结晶成分往往柬 不及完全结晶。但是如果该成分能为冻干药品结构提供必要的支撑或者蛋白质在该 成分完全结晶后会更稳定，那么就有必要完全结晶。此外，冻结浓缩液中也会有一 部分水来不及析出，使其达不到最大浓缩状态。实验证明0 7 3 8 】，当退火的温度高于配 方的最大浓缩液玻璃化转变温度r 时，会促进再结晶的形成使结晶成分和末冻结水 结晶完全。 第二、提高非晶相的最大浓缩液玻璃化转变温度。从非晶相中除去瓦较低的 结晶成分，能够提高非晶相的贮。文献 9 报道对甘氨酸：蔗糖( 1 ：l 质量比) 配 方在一2 0 下退火，可以使t 较低的甘氨酸结晶出来，用d s c ( 差式扫描量热仪) 测得配方的从一4 4 提高到一3 3 。c ，而且得到的药品有较好的表面和较高的机 械强度。 第三、改变冰晶形态和大小分布，提高干燥效率。j a m e sa s e a r l e s 等人p 4 研 究认为不同的成核温度产生不同的冰晶形态和粒径大小，继而导致升华干燥的速率 的不均匀。但是一个过程中的干燥速率是由最慢的干燥药品确定的因此不均匀的 干燥速率会影响药品的质量和生产的经济性。研究证实退火过程中的相行为和重结 晶可以减小由于成核温度差异造成的冰晶尺寸差异及干燥速率的不均匀性，提高干 燥效率和药品均匀性，如图1 f2 所示p ”，图中a 是没有退火的冻结样品内部结构图， b 为退火后的冻结样品内部结构图。 图1 2 退火对冻结样品内部结构的影响 为了达到退火目的，在退火操作中，必须考虑加热速率、退火温度、退火时矧 浙江人学碗：卜学位论文第一审绪论 等参数。但是目前由于实验手段不够先进和理论知识比较缺乏，退火机理尚有疑问， 退火参数的选取仍然没有依据。 ( 二) 干燥 药品冷冻干燥的干燥过程可以分为两个阶段，一次干燥和二次干燥。在一次干 燥阶段除去自由水，在二次干燥阶段除去部分结合水。干燥过程占据了药品冷冻干 燥过程的大部分能耗，因此采取有效措施提高干燥速率显得非常有意义。目前，大 都采取控制搁板温度、药品温度、冷阱温度和真空度的做法来实现干燥速率的提高。 药品温度的控制【2 8 】。该方法包括冻结层和已干层温度控制。控制冻结层温度的 原则是在保证冻结层不发生熔化( 在低共熔点以下) 的前提下，温度越高越好。控 制已干层温度的原则是在不使物料变性或已干层结构崩塌的前提下、尽量采用较高 的干燥温度。搁板温度的控制是以满足药品温度控制为标准的。 冷阱温度。冻千过程中水升华的驱动力是药品和冷阱问的温差。而药品温度受 加热方式的限制，同时不能高于麸熔温度，因此为了增大温差，冷阱温度越低越好。 研究证实【9 】，为了提高经济性，在升华干燥过程中，冷阱温度应至少低于药品温度 2 0 。c ；在解吸干燥过程中，对于那些残余水分要求很低的配方，冷阱温度应该更低。 真空度。压力对冻干过程存在正反两方面的影响1 3 9 书】。在药品共熔温度和崩 塌温度以下，如果冻干过程是传热控制过程，则干燥速率随着干燥室压力升高而 提高。这是因为压力越高，传热越好，升华界面温度就越高，升华水汽就越多。 如果冷冻干燥过程由传热控制转变为传质控制，则再提高干燥室的压力将导致干 燥速率降低。这是因为升华爨面通过已干层到外部的水汽逸出速度与升华界面温 度所对应的饱和压力与干燥室的真空度之差相关。这个压差小，逸出就慢，干燥 速率就小。 药品冷冻干燥过程是一个复杂的、连续的操作过程，不同的药品配方，有不同 的冻结特性，而且冻干曲线也不同，因此应在大量基础研究的基础上广泛开展个体 研究，优化冻干曲线，提高干燥速率，降低能耗。 1 2 4 理论模型研究 药品冷冻干燥是一个既费时又耗能的过程，开展冷冻干燥数学模型的研究， 有助于指导冻干实验和生产，降低冻干成本，提高冻干药品的经济性。 药品冷冻干燥过程是典型的低压低温传热传质过程，目前描述冻干过程的模 型主要有两类：一类是只考虑自由水脱除过程的干燥模型，另一类是同时考虑自 由水和结合水脱除过程的干燥模型。第一类模型中，具有代表性的是k i n g 提出 的u r i f 模型m 。该模型是建立在升华界面温度和物料表面温度恒定，以及干燥 层内水气分压不变的准稳态过程的假设基础上的，对于描述较低干燥速率的加热 模式下物料中自由水的去除过程比较准确，但未涉及物料中结合水的脱除。文献 浙江人学蚀l 。学位论艾 馅一帝纬论 f 4 4 对u r i f 模型的稳态、非稳态和准稳态问题进行了详细的描述。在第二类模 型中，典型的是l i t c h f i e l d 提出的吸附一升华模型【”l 。该模型的基本思想是： 在干燥过程中，物料中冰的升华与水气的解吸可同时进行。模型中所考虑的参数 较多，可以较准确地预测干燥时间。此后，文献 4 6 4 9 在此基础上不断修正， 不断完善。此外，文献 5 0 一5 2 还对数学模型的解法进行了研究。 1 3 本文的主要研究内容 药品冷冻干燥课题涉及制冷与低温、传热传质、真空、生物化学、药剂学等 领域，不同领域的研究者对药品冷冻干燥研究的侧重点不同。医学研究者主要关 心冻于药品的品质和临床应用效果，而忽视了对冻干过程的控制。但是冷冻干燥 过程对冻干药品的品质影响很大，因此应研究降温速率、最低冻结温度、退火温 度、退火持续时间、冷阱温度、加热量、真空度等过程参数与药品冻干特性之间 的关系，以合理设计冷冻干燥工艺，提高冻干药品品质。而目前国内外实验室用 小型冻干装置价格高，制冷温度不低，功能单一，尚不能满足研究的需要。为此 本文自行研制了一套低温冷冻干燥实验装置，并在此基础上进行了冷冻干燥实验 研究。 ( 1 ) 首次将新型的自动复叠循环用于冷冻干燥装置的制冷系统，用简单的单级 系统达到比传统复叠式制冷系统更低的制冷温度，以满足低温冷冻干燥的需求。 ( 2 ) 根据冷冻干燥研究要求，自行设计多功能低温冷冻干燥实验装置。 ( 3 ) 以甘露醇为研究对象，通过实验分析浓度、冷却方式、升温速率以及不同 蔗糖浓度对其冻融特性的影响， ( 4 ) 以甘露醇为冻干样品，研究冷却方式、退火、加热方式对其一次干燥速率 的影响。 ( 5 ) 实验研究甘露醇和蔗糖混合物在不同配比时的冻干特性。 参考文献 1 ，唐有祺主编生命的化学一生命过程中重要化学问题研究长沙：湖南科学技术出版 社。1 9 9 8 2 倪春医州生物制品的真空冷冻干燥技术广阴机械，1 9 9 9 ，l ：1 5 1 8 3 刘h i 杰脂质体药物低温冷冻干燥的实验研究与机理分析： 学位论文 上海：上海 理i 人学，2 0 0 1 4 刘梅，崔光华口腔速溶片的研究进展国外医学药学分册，2 0 0 0 ，2 7 ( 6 ) ：3 4 7 3 5 0 5 姚荔琳，姚荔玢冷冻干燥在医药方面的应用低温与特气，2 0 0 0 ，1 ：3 5 3 6 8 一 浙江人学坝i 学位论文鸽一帝绪论 6 7 8 1 2 1 4 1 8 毕龙生，陈光奇，黄宏等冷冻干燥在我国兽药生产中的应用真空与低温，1 9 9 6 ， 2 ( 3 ) ：1 7 7 一1 8 0 李广武，郑从义唐兵编并低温生物学艮沙：湖南科学技术出版 十，1 9 9 8 f el i xf r a n k s f r e e z e d r y i n go fb i o p r o d u c t s ：p u t t i n gp r i n c i p l e si n t op r a c t i c e e u r o p ejp h a r m b i o p h a r m ，1 9 9 8 ，4 5 ：2 2 卜2 2 9 w e i w a n g l y o p h i l i z a t i o na n dd e v e l o p m e n to fs o l i dp r o t e i np h a r m a c e u t i c a l s i n t j p h a r m ，2 0 0 0 ，2 0 3 ：1 6 0 w l j h i n r i c h s ，m g p r i n s e n ，h w f r i j l i n k i n u li ng l a s s e sf o rt h e s t a b i l i z a t i o no ft h e r a p e u t i cp r o t e i n s i n t j p h a r m ，2 0 0 l ，2 1 5 ：1 6 3 1 7 4 j o h n f c a r p e n t e r ，k e n i c h ii z u t s u ，t h e o d o r ewr a n d o l p h f r e e z i n g a n d d r y i n g - l n d u e e dp e r t u r b a t i o n so fp r o t e i np r o t e c t i o nb ys t a b i li z i n ga d d it i r e s i n ：r e y ，l ，m a y ，j c ( e d s ) ，f r e e z e d r y i n g l y o p h i l i z a t i o no fp h a r m a c e u t i c a l a n db i o l o g i c a lp r o d u c t s ，v o l9 6 m a r c e ld e k k e r ，n e wy o r k ，1 9 9 9 ，1 2 3 1 6 0 m i c h a e lj p l k a l m e c h a n i s i n so fp r o t e i ns t 曲i l i z a t i o no u r i n gf r e e z e d r y i n ga n d s t o r a g e ：t h er e l a t i v ei m p o r t a n c eo ft h e r m o d y n a m i cs t a b i 1i z a t i o na n dg l a s s y s t a t er e l a x a t i o n d y n a m i c s i n ： r e y ，l ，m a y ，j ， c ( e d s ) ， f r e e z e d r y i n g l y o p h i l i z a t i o no fp h a r m a c e u t i c a la n db i o l o g i c a lp r o d u c t s ，v o l 9 5 m a r c e ld e k k e r ，n e wy o r k ，1 9 9 9 ，1 6 1 1 9 8 t j a n c h o r d o g u y ，j f c a r p e n t e r s t a b i l i z a t i o no fp r o t e i n sd u r i n gf r e e z i n g a n dd r y i n g c r y o l e t t e r s ，1 9 9 7 ，1 8 ：5 j o h nfc a r p e n t e r ，m i c h a e lj p i k a l ，b y e o n gs c h a n g ，e ta 1 r a t i o n a ld e s i g n o fs t a b l e l y o p h i l i z e dp r o t e i nf o r m u l a t i o n s ：s o m ep r a c t i c a la d v i c e p h a r m r e s ，1 9 9 7 。1 4 ( 8 ) ：9 6 9 9 7 5 武华丽，胡一桥冷冻干燥制剂的稳定性研究进展中国药学杂忐，2 0 0 1 3 6 ( 7 ) ： 4 3 6 4 3 8 秦华明，宗敏华，梁世中糖在蛋白质药物冷冻干燥过程中保护作削的分子机制“ 东药学院学报，2 0 0 1 ，1 7 ( 4 ) ：3 0 5 - 3 0 7 刘占杰，华泽钊蛋白质药品冷冻干燥过程中变性机理的研究进展中国生化药物朵 出，2 0 0 0 ，2 1 ( 5 ) ：2 6 3 2 6 5 刘占杰，华泽钊，陈建明等药品冷冻干燥过程中的玻璃化作用中国医药f 业杂志， 2 0 0 0 ，3 l ( 8 ) ：3 8 0 3 8 3 h a n n aw i l l a m e r e x p e r i m e n t a lf r e e z e d r y i n g ：p r o c e d u r e sa n de q u i p m e n ti n ：r e y ， l ，m a y ，j ，c ( e d s ) ，f r e e z e d r y i n g l y o p h i l i z a t i o no f p h a r m a c e u t i c a la n d b i o l o g i c a lp r o d u c t s ，v o l9 6 m a r c e id e k k e r ，n e wy o r k ，1 9 9 9 ，7 9 一1 2 2 浙 上人学坝i + 学位论文鹅一章绪论 2 0 ，c h k o r b e r ，m w s c h e j w e ，p b o u t r o n e ta 1 t h ei n f l h e n c eo fb y d r o x y e t h y l s t a r c ho ni c ef o r m a t i o ni na q u e o u ss o u t i o n s c r y o b i o l o g y ，1 9 8 2 ，1 9 ：4 7 8 4 9 2 2 lm k r e s i n ，g r a u t h eg l a s st r a n s i t i o no fh y d r o x y e t h y ls t a r c h c r y o l e t t e r s 1 9 9 2 1 3 ：3 7 1 3 7 8 2 2 k e n i e h il z u t s u ，s h i g e ok o j i m a f r e e z e c o n c e n t r a t i o ns e p a r a t e sp r o t e i na n d p o l y m e re x c i p i e n t si n t od i f f e r e n ta m o r p h o u sp h a s e p h a r m r e s ，2 0 0 0 ，1 7 ( 1 0 ) ： 1 3 1 6 1 3 2 2 2 3 x i a om i n gz h e n g ，g a r yp m a r t i n ，c h r i s t o p h e rm a r r i o t t e f f e c t so fm o l e c u l a r w e i g h to fp o l y v i n y l p y r r o d o n e o no nt h eg l a s st r a n s f e ra n dc r y s t a l l i z a t i o no f c o l y o p h i1 i z e ds u c r o s e i n t jp h a r m ，2 0 0 1 ，2 1 8 ：6 3 7 3 2 4 r a g h uk c a v a t u r ，n m u r t iv e m u r i ，a b i r ap y n e ，e ta lc r y s t a l l i z a t i o nb e h a v i o r o fm a n n i t o li nf r o z e na q u e o u ss o l u t i o n s p h a r m r e s ，2 0 0 2 ，1 9 ( 6 ) ：8 9 4 9 0 0 2 5 a b i r ap y n e ，r a h u l s u r a n a ，r a js u r y a n a r a y a n a n c r y s t a l l i z a t i o no fm a n n i t o l b e l o w 足d u r i n gf r e e z e d r y i n gi nb i n a r ya n dt e r n a r ya q u e o u s p h a r mr e s ， 2 0 0 2 ，1 9 ( 6 ) ：9 0 1 9 0 8 2 6 e v g e n y i y ，s h a l a e v ，t i f f a n yd j o h n s o n e 1 t o n ，l i u q u a nc h a n g ，e t a 1 t h e r m o p h y s i c a lp r o p e r t i e so fp h a r m a c e u t i c a l l yc o m p a t i b l eb u f f e r sa ts u b z e r o t e m p e r a t u r e s ：i m p l i c a t i o n sf o rf r e e z e d r y i n gp h a r m r e s ，2 0 0 2 ，1 9 ( 2 ) ： 1 9 5 2 0 l 2 7 刘占杰，华泽钊，陶乐仁等不同保护荆浓度和不同降温速率对脂质体玻璃化转变温 度的影响低温工程，2 0 0 0 ，6 ：卜5 2 8 t h e o d o r ew r a n d o l p h j a m e sa s e a r l e s f r e e z i n ga n da n n e a l i n g