（无机化学专业论文）羟丙基甲基纤维素酞酸酯及其水分散体的制备与表征.pdf

南开大学硕士学位论文论文摘要 论文摘要 药物制剂薄膜包衣技术发展迅速，愈来愈广泛用于固体药物制剂的包 衣，它除了司赋予药物剂型优雅的外观及完美的性质外，还可使剂型获得 预想的释药结果。羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯( h p m c p ) 是一种性 能优良的肠溶性药用辅料，国内此类辅料应用还较少。 传统的采用有机溶媒系统的薄膜包衣技术由于其毒性大，对环境污染 严重、易燃、易爆等缺点严重地限制了其应用和发展，本论文以羟丙基甲 基纤维素为原料，合成出了h p m c p ，并采用乳液溶剂蒸发法制备了羟丙 基甲基纤维素邻苯二甲酸酯( h p m c p ) 水分散体，用光散射法及透射电 镜对粒径进行了表征。结果表明h p m c p 水分散体粒度分布均匀。平均粒 径为0 2 0 3um ，长期放置，不发生沉淀现象，符合美国药典要求。本文 还测定了h p m c p 水分散体的稳定性和成膜性能。实验表明该水分散体具 有良好的稳定性和成膜性能。在水性包衣技术上有很好的应用前景。 关键词：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、稳定性、水分散体、成膜性能、 水性包衣技术 南丌大学硕士学位论文论文摘要 p r e p a r a t i o na n ds t u d i e so fh y d r o x p r o p y l m e t h y lc e l l u l o s ep h t h a l a t ea n dt h e p s e u d o l a t e xo fi t a b s t r a c t t h ef i l m c o a t i n gt e c h n o l o g y o f p h a r m a c e u t i c a lp r e p a r a t i o n s h a sb e e n d e v e l o p i n gq u i c k l y i ti sb e i n ga p p l i e da b r o d l yf o rc o a t i n gs o l i dm e d i c a m e n t n o to n l yc a ni te n d o w p h a r m a c e u t i c a lp r e p a r a t i o n sg r a c ea p p e a r a n c ea n di d e a l c h a r a c t e r sb u ta l s oc a nm a k et h e mg a i n e x p e c t a n tr e s u l t o fc o n t r o l l e d d r u g r e l e a s i n g a l t h o u g hh y d r o x y p r o p y lm e t h y lc e l l u l o s ep h t h a l a t ei s a ne x c e l l e n t m e d i c a la d j u n c ta n dh a sg o o d q u a l i t y , i th a s n tb e e nw i d e l yu s e di no u rc o u n t r y b e c a u s eo fi t s t o x i c i t y ，p o l l u t i o n ，f l a m m a b i l i t y a n d e x p l o s i v e n e s s t h e a p p l i c a t i o n a n dd e v e l o p m e n to ft h et r a d i t i o n a lf i l m c o a t i n gt e c h n o l o g y o f o r g a n i cs o l v e n ta r es e v e r e l yc o n t r o l l e d i nt h i st h e s i s ，h y d r o x y p r o p y lm e t h y l c e l l u l o s e p h t h a l a t e w a s s y n t h e s i z e da n dt h ep s e u d o l a t e xo fh y d r o x y p r o p y l m e t h y lc e l l u l o s ep h t h a l a t ew a sa l s op r e p a r e db ye m u l s i o n - s o l v e n t e v a p o r a t i o n t h ep a r t i c l es i z ew a se x a m i n e db ys p e c i a ll a s e r s p e c t r u ma n dt r a n s m i s s i o n e l e c t r o nm i c r o s c o p e t h er e s u l t ss h o wt h a tt h ep a r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o no f t h e p s e u d o l a t e xo fh p m c pi sh o m o g e n e o u sw i t haa v e r a g ep a r t i c l es i z ea b o u t 2 0 0 n m t h es t a b i l i t ya n df i l mp r o p e r t i e so ft h ep s e u d o l a t e xo f h p m c p w e r e a l s oe x a m i n e d t h ee x p e r i m e n t ss h o wt h a tt h ep s e u d o l a t e xh a sg o o ds t a b i l i t y a n d f i l m f o r m i n gp r o p e r t i e s i th a sv e r yg o o da p p l i c a t i o np e r s p e c t i v e k e y w o r d s ： h y d r o x y p r o p y lm e t h y lc e l l u l o s ep h t h a l a t e ，s t a b i l i t y , a q u e o u s d i s p e r t i o n ，f i l m f o r m i n g ，a q u e o u sc o a t i n gt e c h n o l o g y 南开火学硕士学位论文 第一章绪论 第一章绪论 1 1 药物辅料研究进展 近年来国内外在医疗用药及药政管理方面对制剂的质量标准要求越来越严 格，对药物含量的均匀度，稳定性、毒副作用、生物利用度都有严格的规定。随 着原料药的发展、不同制剂品种、规格也随之骤增。美、英、德、日等国家的制 剂品种达数万种之多，并获得了惊人的经济效益。为适应医疗要求、发挥最好的 疗效及更高的安全性，医药工作者一直在为药物剂型的改进和创新而不断努力探 索新辅料的发展及应用。 常规剂型有液体、固体和半固体、水性包油乳浊液等多种状态，固体制剂中 又有片、丸、颗粒和胶囊等多种剂型。而片剂如选择应用不同的辅料，又可分为 薄膜片、咀嚼片、分散片、糖衣片和泡腾片f i 刭。在片剂中，目前国内常规使用糖 衣工艺，该工艺不但在生产过程中时间长，而且片剂中含有大量与人体无益的滑 石粉及糖衣色素1 3 】。就糖衣片来说其抗湿、热、氧化、霉变能力差。而薄膜包衣 技术则克服了以上缺陷，并可使药物在特定的消化道段定点释放或具有缓释作用， 从而提高疗效，降低副作用，减少给药次数。薄膜片的包衣材料如苯乙烯和乙烯吡 啶共聚物，是良好的薄膜衣料。在欧、美、日本等国，薄膜片己大量发展，取代糖 衣已成为必然趋势，国内许多药品如采用薄膜包衣技术可大大提高药品的质量， 尤其是对中药制剂的发展前途更是有广阔的前景，如乌鸡白风丸用i v 号丙烯酸树 脂包衣后，与丸芯相比，显著提高了质量。缓释微囊型应用明胶、阿拉伯胶、聚 乙二醇类、纤维素类衍生物、丙烯酸树脂等材料进行微囊制备【2 1 。药物释放是根 据扩散原理通过扩散介质间囊膜的厚度以及包囊辅料的品种结构来减慢药物向体 液扩散的速度，控释型片剂、微丸及颗粒都可用包衣法制备。常用的包衣材料有 醋酸纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树脂i i 、i i i 、i v 号等。 包衣材料性质、厚度、均匀性等对药物的释放速率都有显著影响。早在1 9 8 5 年李 端等1 4 用丙烯酸树脂类材料e 3 0 d 将吲哚美辛制成包衣小丸，口服后4 1 2 h 血药 浓度一时间曲线比普通片高而平滑。1 2 h 后仍能维持在0 4 5pg m l ，血浓峰谷波动 较小。石桥丸应等 5 1 制备吲哚美辛包衣颗粒，经试验证明，口服普通胶囊后l h 峰 值为9 3 0 n g m l ，t l 2 为2 2 h ，而口服缓释胶囊后2 h 达峰值为4 7 5 n g m l ，为前者的 l 2 ，l 圮为4 4 h ，延长了l 倍。以丙烯酸树脂为材料制成吲哚美辛控释微丸吲，制 南开大学硕士学位论文 第一章绪论 成口服1 次可维持2 4 h 药效的控释胶囊，其体外释药符合一级动力学过程，可持 续释药8 h 以上，体内血浓平稳，持续时间长，生物利用度亦略高于普通胶囊。关 于包衣控释颗粒的释药动力学，据研究报道【7 】，将布洛芬制成速释颗粒j 出，以乙 基纤维素为材料进行喷雾包衣制成控释颗粒，装入胶囊。释药情况表明，包农较 少时，释药过程符合h i g u c h i 方程，包衣量较大时，则符合零级动力学过程。在 相同包衣量条件下，释药速率随颗粒的增大而减慢，当颗粒大小相同时，则随着 包衣量增大，释药速率减慢。杨今祥等对新一代药物阿西美辛进行了控释制剂的 研究，采用喷雾包衣工艺，以乙基纤维索、丙烯酸树脂为材料制成包衣小丸装入 胶囊，经体内外试验证明控释效果理想。壳聚糖是一类带正电荷的直链多糖，具 有生物粘附性和多种生物活性，且能有效地增强亲水性药物通过鼻腔和肠上皮的 吸收。壳聚糖作为缓控释辅料有着广阔的研究和应用前景i s ，卡波姆新型药物辅 料，卡波姆是较有前途的新型辅料，卡波姆( 聚羧乙烯) 为高分子共聚物，在水中 溶胀后可形成透明的半圆体状物质。通过卡波姆在凝胶剂制备过程中的应用实例， 总结该基质使用的经验和体会，说明卡波姆为一种制备优良凝胶剂的新辅料1 9 , 1 0 。 影响药物吸收的因素主要是剂型因素和生物因素，而制剂中辅料对药物的吸 收率和吸收量是有密切联系的。圆体药用辅料，如片、丸、胶囊、颗粒和散剂等 需加入一定的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等赋形剂，它们对药物的溶解、 吸收均可产生一定影响。一些天然聚合物，如纤维素类、淀粉、果胶、海藻等，由 于具有生物可降解、无毒、价廉等特点，几十年来广泛用于药剂领域。随着药剂 学的不断发展，给药系统也不断改进，因此迫切需要具有新功能、可满足人们需 要的新型辅料，如纤维素中的甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。在这些化学修饰 聚合物中，甲壳素尤其引入注目i l l o 以脱乙酰壳多糖( e h i t o s a n ) 为材料，制各吲哚 美辛的凝胶骨架微粒，填入胶囊后进行体内药动力学研究，表明该法可以避免血 浓曲线上出现尖峰，并可平稳地维持较长时间，起到较好的缓释效果 1 2 1 。 稀释剂对药物的稀放可能会产生两种作用：( 1 ) 吸附作用，( 2 ) 分散作用。 药物被稀释剂吸附后，有时会使释放延缓而疗效降低，药物被不溶性稀释剂分散 后，其表面积增加，溶解度因而增加1 1 3 】。 粘台剂能增加药物微粒之间的粘合作用，因此起着与崩解剂相反的作用， 有时随着品种的不同，会不同程度地降低制剂中药物的溶出率。以5 淀粉浆制 粒的片剂溶出最快，用1 0 阿拉伯胶浆的最差。国内生产的复方磺胺甲基异嚼 南开大学硕士学位论文 第一章绪论 唑片原用淀粉浆为粘合剂。改用新辅料羟丙基纤维素后使溶出率从2 0 m i n 的 4 0 5 0 上升至8 0 。目前国内已有大量应用h p m c 作为亲水性粘合剂，使 许多产品达到良好的体内释放口j 。 合理应用崩解剂，不仅能使制剂具有优异的外观，而且能提高制剂的内在 质量。目前已有纤维素类、低取代度羟丙基纤维素、交联度的羧甲基纤维素 ( c m c ) 、交联的聚乙烯毗略烷酮( p v p ) 及淀粉类。国内使用较多的是淀粉类衍生 物，其中的羧甲基淀粉钠，国内虽有产品，但无论是品种还是质量与国外产 品相比，还存在一定差距国外常用崩解剂有羟甲基淀粉钠( d s t ) 、可压性淀粉 等。有人以p e g 6 0 0 0 与吲哚美辛、乳糖制成固体分散物，用以防止吲哚美辛多 晶型的互变以及增加水溶度。将其固体可散物与聚乙烯树脂溶液混合、制粒、 压成骨架片。再将其暴露于丙酮蒸气中改变其孔隙率与曲率可呈理想的释药 过程。口服后2 3 h 血药浓度为0 8 6 0 8 9 m g l ，8 h 减至o 7 2 m g l ，均在治疗 浓度范围之内( 0 5 3 m g ) ，基本达到实验设计要求【1 4 1 ，另有双氯芬酸的亲水凝胶 片，系以羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、十八醇等为材料制各而成。其释药机 理是水先渗入骨架，多聚物形成凝胶，已溶解的药物在凝胶中扩散及凝胶层的 侵蚀，体外药符合一级动力学过程。也可用乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 十八醇为材料制成不溶性骨架片，控制释药达1 2 h 以上，释药过程符合h i g u c h i 方程【l5 1 。曲马多骨架缓释片采用氢化植物油、羟丙甲纤维素等辅料压制而成。 体外释放度实验中，8 h 累积释放量大于7 5 ，其释放行为符合h i g u c h i 方程。 此外，尚有吲哚拉新溶蚀性骨架片及阿司匹林不溶性骨架片( 1 7 】的报道。选用 微晶纤维为辅料制成颗粒后，不但提高制剂的稳定性和流动性，也能提高消炎 利胆胶囊的溶出速率1 1 3 。 国内随着新辅料逐步应用，在部分产品中己初见成效。如山东新华药厂的 吡哌酸片采用了新辅料淀粉羟乙基乙酸钠后，溶出度由3 0 m i n 的3 8 提高到 2 r a i n 的8 1 9 0 ，超过了日本的同类产品，由于产品的质量有了大幅度提高 其销售骤增。但纵观国内医药行业，由于对药用辅料的认识普遍不够，导致了 制剂的发展远不能适应原料药的发展。制剂品种的不足，限制了原料药应用范 围及疗效a 因此在市场经济高速发展的形势下，如何使医药工业腾飞，重要因 素之在于药用辅料，特别是新辅料的发展。其方式可以为推广应用国内现有 的辅料，研制和开发优质新辅料和引进国外特色的优质新辅料。如国内自己开 南开大学硕士学位论文 第一章绪论 发的i v 号胃溶薄膜包衣技术已被列为科技成果重点推广项目，这标志着我国药 用 l n 料的应用与发展进入了新的阶段。 1 2 肠溶包衣材料在药物制剂中的应用 目前，伴随着药物制剂技术的进步，可控制药物释放速度的片剂和胶囊剂、 透皮吸收制剂、耙向给药制剂以及d d s 等技术广泛地开发并应用于i 来，这与 药物制剂辅料的研究是密不可分的。 由于药物的一些特殊性质和医疗上的需要。如有些药物遇胃酸易变质分解， 对胃粘膜产生强烈的刺激作用，引起恶心、呕吐；有些药物必须在肠道内作用 与吸收：等等，促进了肠溶包衣材料的研制和发展应用。近几十年来，国内肠 溶包衣材料的研制、发展取得了长足的进步。现就其应用进展情况综述介绍如 下： ( 1 ) 虫胶 虫胶是最早应用的肠溶包衣材料。它是热带、亚热带一种昆虫的分泌物。 由于其是天然产品，来源广，价格低，防酸性能可靠，包衣均匀，使其得到一 定程度的应用。但其缺点也较为明显，如在生产中着衣较难控制，膜稍薄，在 人工胃液中易出现起泡，胃液检查不合格；膜稍厚，在人工肠液中崩解缓慢i 9 ， 出于上述缺点，目前已基本停用。 ( 2 ) 苯二甲酸醋酸纤维素( c a p ) 本品属纤维素类，在水中和酸性液中不溶，在p h 6 的缓冲液中溶解。用 本品包衣既能包得很厚也还不致排片。本品有两大缺点，一是用c a p 包制的 肠溶衣层在贮藏期间容易受片心中药物酸碱性的影响，缓慢地改变其溶解速度； 二是c a p 层是网状结构的薄膜层，其孑l 隙可缓慢地渗透少量水分，使片心中崩 解剂吸水后失去崩解作用，造成排片现象。此外，因c a p 的价格较贵【2 0 l ，在国 内很少作为肠溶包衣材料，但国外仍在应用f 2 i 】。 ( 3 ) 褐藻胶 褐藻胶是海带制碘工业的联产品，作为肠溶包衣材料的有效成分是褐藻酸 钠( n a a t g ) 。它具有以下优点：属于天然高分子的碳水化合物，无毒，不易燃、 易爆，崩解效果好，p h 一5 时产生膨胀，p h 6 即崩解。具有良好的抗水性 和稳定性，因而在自然条件下贮藏不易产生破裂、变形或霉变f 2 2 1 。郑素娥等人 应用褐藻胶于肠溶软胶丸的研究，结果表明其理化性质稳定、安全、低毒，肠 4 南开人学硕士学位论文 第一章绪论 溶效果好，肠溶质量稳定，适于工业化生产。但国内未见用于工业化生产的 报道。 ( 4 ) 聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯( p v a p ) 本品属于聚乙烯类。p v a p 具有制备简单、成本低、化学性质稳定、成膜 性能好、抗胃酸能力强、肠溶f 生可靠、包衣操作容易实施等优点i 2 。在十二指 肠p h 5 环境下离子化，使活性成分迅速释放，能较快发挥药效【z ”。 ( 5 ) 丙烯酸树j 旨( a c r y l i cr e s i n ) 丙烯酸树脂是目前国内应用最广泛的包衣材料，其肠溶性丙烯酸树脂有：i 号丙烯酸树脂乳胶液，i i 号丙烯酸树脂，i i i 号丙烯酸树腊。应用广泛的为i i 号、 号。i 号树脂乳胶液的特点是低粘度，不用有机溶剂即可进行全薄膜包衣。i i 号树脂外观较差，但与有机溶媒为溶剂的包衣相比，它具有高固体含量、低粘 度的优点，可缩短包衣时间，不易发生药片粘连及粘锅，包衣均匀，衣层光滑让6 】。 目前国内已应用i i 号树脂乳胶液进行肠溶包农。i i i 号树脂易成膜，光泽较好， 但易粘连。实际应用的是i i 号和i i i 号一定比例的混和物。 丙烯酸树脂是一种优良的肠溶辅料，与c a p 相比，具有安全、操作简单、 干燥好、药物受湿热影响小、可减少大量辅料、成本低、质量好等优点。其缺 点是包衣后存在膜衣发粘的问题，国内产品尤为突出【2 7 1 。 ( 6 ) 羟丙基甲基纤维素酞酸酯( r p m c p ) h p m c p 是新型的性能优良的薄膜包衣材料，口服应用安全无毒。与c a p 、 丙烯酸树脂相比，h p m c p 能在较低( p h ( 5 5 ) 的条件下较快溶解故制剂以 它作辅料具有较高的生物利用度。h p m c p 的分子没有不稳定的乙酰基，因此具 有良好的贮存稳定性。据报道，在仓储条件下它可贮存1 2 0 0 天不变质。h p m c p 本身具有可塑性，在成膜时可少用或不用增塑剂，从而减少增塑剂的加入对人 体的不良影响。而c a p 或丙烯酸树脂则需要增塑剂来改善膜的性能2 8 1 。目前国 内已制备其假胶乳水性分散液和h p m c p 游离膜。假胶乳的制各，避免了采取 有机溶媒进行肠溶包衣的诸多缺点，如：价格高、毒性大、对环境污染严重、 易燃、易爆等伫9 1 。而自制的h p m c p 溶解性能与国外同类产品性能接近。 ( 7 ) 最新进展 据郭圣荣【3 0 】等人报道：先用自由基溶液共聚法合成了三种不同羟基含量的 p h 敏感性甲基丙烯酸甲酯( m m a ) 和甲基丙烯酸( m a a ) 二元共聚物以及 南开大学硕士学位论文 第一章绪论 m m a 、m a a 与丙烯酸丁酯( b a ) 的三元共聚物，然后通过改变反应单体( m m a ： m a a ：b a ) 中的m a a 的含量。可制备不同酸值的丙烯酸树脂。m m a ，m a a 和b a 的三元共聚物本身具有可塑性，在用作包衣时可不再另加增塑剂，可以 解决包衣中增塑剂种类和加入量对包衣制剂的溶出和生物利用度的影响问题。 此三元共聚物是一种新型丙烯酸树脂肠溶包衣材料。 另掘报道，一种新型的包衣材料一欧巴代已在生产中得到应用。欧巴代以 水为溶剂，配制浓度为5 8 ，若以有机溶媒为溶剂，配制浓度为1 2 一1 5 。 用量：肠溶型为片心重量的6 1 0 。欧巴代具有用量少、配液简单、迅速均 一、包衣时间短、设备利用率高、药品色泽重见性好等优点【3 ”，是目前最完善、 最可靠的高品质包衣材料 3 2 1 。综上所述，我国肠溶包衣材料已由最早的天然、 单一品种发展到目前的合成高分子材料、多品种的系列产品，质量有了显著的 提高。但与国外产品相比，无论在品种、规格上，还是产品质量上都存在很大 的差距。另外，肠溶包衣材料在中药制剂的生产中还未得到广泛的应用，有待 进一步加强。因此，应借鉴国外先进经验，提高现有辅料质量，开发质优价廉 的新辅料，满足新制剂开发和整个医药工业的需要。 1 3 羟丙甲纤维素酞酸酯及其水分散体 1 3 1 聚合物水分散体包衣技术进展 药物包衣技术越来越广泛的应用，已从包糖衣技术发展为聚合物薄膜胞衣 技术。二十世纪五十年代初发展起来的薄膜包衣技术应用到制药工业后，人们 对包衣有了新的认识，认为它是科学与技术的结合体，随着高分子科学的发展， 新的具有各种性能的聚合物材料不断的应用到药剂学领域3 3 l ，新的设备与技术 的开发，推动了新型剂的研究与发展。目前固体剂包衣的目的除可以达到悦目、 可口和改善药物稳定性外，更重要的是用于改善药物的生物药剂学性质以及弥 补药物本身存在的物理化学缺陷。应用包衣成膜技术制备缓释和控释新型剂则 是一个重要的发展【3 4 】。用包农技术制成的固体缓释和控释剂型是通过包衣膜来 控制和调节剂型中药在体内外的释放速率的，因此包衣材料的选择、包衣膜的 组成在很大程度上决定了这种制剂的缓释和控释作用的成败【3 5 3 9 1 。自五十年代 初发展起来的薄膜包衣技术主要使用有机溶剂包衣，尽管目前仍在应用，但随 着各国政府控制废气排放及劳工保护等法规的颁发，有毒甚至致癌衣层溶剂残 6 南开大学硕士学位论文 第一章绪论 留的发现，使用有机溶剂包衣明显存在着缺点，使该技术应用起来有很多的弊 端，主要表现在有机溶剂的易挥发、易燃性、易爆性、蒸气的毒性：有机溶剂 的来源和价格的急剧上涨，包衣设备上要安装昂贵的溶剂回收、防爆、空气污 染监测装置等，使成本大大的增加：使用有机溶剂对环境所造成的污染等 4 0 - 4 1 1 。 为妊翠决上述问题，人们提出了多种方法，并且认识到水作为溶剂的必要性，但 当时水溶液包衣的缺点并未克服。到了七十年代最受关注的是以水为溶媒的包 农技术，即聚合物水分散体( a q u e o u sp o l y m e r i cd i s p e r s i o n s ) 包衣技术【4 2 。4 3 1 ，它 采用不溶于水的聚合物，以水作为分散剂，加入增塑剂等辅料经加工而成，聚 合物以直径1 0 n m 1 0 u1 1 1 的乳胶粒混悬于水中，外观呈不透明乳白色，然后包 衣【4 4 】。 自二十世纪八十年代后以水为分散介质的包衣方法受到重视和广泛的研 究、发展迅速，给包衣工艺带来了一场新的技术革命。应用以水代替有机溶剂 的包衣技术可以避免包衣过程中有机溶剂向外界的排放；避免易燃、易爆的发 生；消除有机溶剂的挥发对操作人员的损害以及有机溶剂在包衣制剂中残留痕 迹量对患者的损害：降低成本，减少溶剂回收系统的投入：有利于环保4 5 舶】。 在聚合物薄膜包衣技术中以水作为溶媒是较为理想的，但是多数聚合物的 水溶液的粘度比较大，而且粘度随着浓度的升高而急剧的增加，在这种情况下 只能用聚合物的稀溶液进行包衣，这样又会造成包衣液有大量的水要通过蒸发 除去，包农时间长而且能量消耗大，加上长时间的药物与水接触，对水不稳定 的药物( 特别是在加热的情况下) 会受到破坏。此外，许多的聚合物，特别是 用于肠溶包衣和控释包衣的材料不溶于水，所以不能直接的使用他们的水溶液。 聚合物的水分散体体系能够解决上述问题。将水不溶性的聚合物在乳化剂、稳 定剂等物质作用下分散到水相，乳化成粒子很小的乳液，这些分散体体系称为 胶体乳胶或假乳胶。 聚合物水分散体完全不用有机溶媒、具有高固体含量和粘度低的特点。从 而使包衣过程需蒸发水量少，能够相对缩短包衣时间，有效防止水分渗入药芯， 易于操作、成膜均匀、对包衣工艺产业化应用具有重要意义。自二十世纪八十 年代起聚合物水分散体越来越受国外药政和环保部门( f d a 、e p a 等) 重视， 多数企业从经济、环保、严格的法规等因素考虑，纷纷大规模采用水分散体包 衣即舢1 。但国内目前仍以有机溶液包衣为主有关这方面的实验研究才刚起步。 南开大学硕士学位论文 第一章绪论 1 3 2 聚合物材料 按照制备方法不同，水分散体材料可以分为胶乳和伪胶乳。胶乳采用聚合 物单体水中乳化即得，而伪胶乳是通过聚合物水不相混溶的有机溶液水中乳化， 挥去溶剂而得。除制备不同，两者其他的理化性质基本相同。另外，因运输不 便及水中存放不稳定，还可喷雾干燥制成粉末或颗粒，使用前加水重新分散。 水分散体包衣的发展很大程度依赖聚合物的品种和质量。7 0 年代，r o h m p h a r m a 公司率先推出了e u d r a g i t 系列：8 0 年代初f m c 公司开始生产乙基纤维 素水分散体a q u a c o a t ，随后c o l o r c o n 公司开发出又一种乙基纤维素水分散体 s u r e l e a s e 。这是目前使用最多的两大类包农材料。有关聚合物的基本结构和主要 理化性质可参考文献【4 9 】。 二十世纪七十年代以来，国外已经应用的水分散体材料有聚丙稀酸树脂水 分散体、乙基纤维素假乳胶、醋酸纤维素水分散体、硅酮弹性体等1 5 0 - 5 8 。 ( 1 ) 丙烯酸树脂水分散体 最早用于水分散体包衣的合成聚合物，其制得的水分散体固体含量为3 0 ， 其有一系列的牌号，如l 1 0 0 5 5 、l 3 0 d 、s 1 0 0 、r s i o o 、r l l 0 0 等。其中l 1 0 0 5 5 能重分散成与l 3 0 d 相同质量的胶乳，而s 1 0 0 、r s i o o 、r l l 0 0 经一定的方法 也可重分散成胶乳，但粒径较大5 钆c o 。采用i 号丙烯酸树脂乳胶液包衣，与苯 二甲酸醋酸纤维素肠溶材料比较，有下述优点：( 1 ) 可以采用全薄膜包衣工艺 为糖衣自动化工艺创造了条件：( 2 ) 可缩短工时，由原来的2 4 h 减少6 8 h ：( 3 ) 降低成本；( 4 ) 避免包衣时使用有机溶剂，生产安全，操作方便，不需要设备 改造，可以利用原来的包衣设备。 ( 2 ) 乙基纤维素水分散体 根据制备方法不同，有两种不同的品牌。一是美国的f m c 公司a q u a c o a t ， 另一种是英国的c o l o r c o n 公司s u r e l e a s e l 6 2 6 3 。a q u a c o a t 是f d a 批准的第一个 水分散体，收载于u s p ，能够抗微生物侵入：s u r e l e a s e 为己增塑牛奶状不透明 乳胶。具有氨的气味。 ( 3 ) 醋酸纤维索水分散体 由f m c 公司开发，固含量2 9 ，含月桂醇硫酸钠为乳化剂和稳定剂，增 塑剂是三醋酸甘油酯和枸橼酸三乙酯。 ( 4 ) 硅酮弹性体水分散体 8 南开大学硕士学位论文第一章绪论 由d o w 公司开发，固体含量5 3 ，不需要加增塑剂，该分散体几乎不透 水，需要加p e g 等致孔剂，抗张强度低，要加入二氧化硅溶胶或二氧化钛等可 增加弹性和机械强度。此外，还有几种肠溶材料也可制成水分散体，如邻苯二 甲酸醋酸纤维素( c a p ) 乳胶、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯( p v a p ) 水分散体、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯( h p m c p ) 和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素 ( h p m c a s ) 水分散体等。目前还没有一种可生物降解材料上市，但对这方砸 的研究确是热点，最有希望的是聚乳酸p o l y ( d l l a c t i d e ) , 1 9 1 。 1 3 3 包衣液成分 包衣液中除聚合物外还包括其他一些辅料，这些成分可影响机械、渗透、 释药等多种性能。 1 3 3 1 表面活性剂 在制备乳液时，加入表面活性剂能降低聚合物溶液与水相间界面张力，贮 存中可有效防止胶粒聚集和结块。如a q u a c o a t 中，阴离子表面活性剂月桂醇硫 酸钠和辅助乳化剂鲸腊醇联合应用可稳定衣膜。此外，表面活性剂也能影响成 膜，调节衣膜结构和释药性能等。 乙基纤维素是非离子聚合物，不依赖p h 溶解的药物用a q u a c o a t 包衣，也 应是不依赖p h 释放的。但实验表明，不少药物在人工肠液中释放比在人工胃液 中快。对这种现象有多种的解释【删，其中b o d m e i e r 等7 7 1 将释药变化归因于月 桂醇硫酸钠和鲸腊醇的存在，因为月桂醇硫酸钠必须在离子态才起作用，在 p h 7 4 缓冲液中完全解离而0 1 m o l l 盐酸下只有1 0 离子化，故p h 7 ，4 条件 下胶粒润湿好，释药也快：相反鲸腊醇却延缓释药，鲸腊醇是长链脂肪醇，使 接触角增大，农膜不能较好润湿，起稳定胶乳作用。因此，随着鲸腊醇浓度增 加，衣膜p h 依赖度下降。 表面活性剂还可与药芯发生反应，如阴离子表面活性剂能与阳离子药物形 成不溶性离子对复合物等，这些都会影响释药。 1 3 3 2 水溶性辅料 水溶性辅料包括低分子量糖、盐类、表面活性剂和部分聚合物。作用是调 节释药，如硅酮弹性体对药物渗透不佳，水溶性辅料加入膜中，在溶出介质中 能很快沥出或发生水合，形成通道，增加释放，并可通过增减辅料用量调节释 药快慢。有报道药物粉末( 如茶碱) 加入包衣液中也能加快释药，因为药物溶 0 嘲开人学硕士学位论文 第一章绪论 解后在衣膜中形成孔洞。但应避免使用高浓度的电解质( 如饱和氯化钠溶液) ， 这会破坏胶粒表面的动电位而发生凝结。 1 3 3 3 不溶性辅料 不溶性辅料包括抗粘剂和着色剂。抗粘剂有硬脂酸镁、滑石粉等，能减少 包衣粒子的聚集和粘连，降低衣膜的渗透性。着色剂用量应不超过聚合物的最 高负载量或临界色素体积浓度，否则会给衣膜的机械强度和渗透性带来不良影 响。 1 3 3 4 增塑剂 这是最为重要的药物辅料。增塑剂能减少张力，增加链延伸率和柔韧性、 降低玻璃化温度( t g ) ，从而降低最低成膜温度( m f t ) ，软化膨胀胶粒，减少 变形阻力，促进成膜。与有机溶液包衣相比，水分散体中增塑剂与聚合物分子 链的接触面积小，不能充分发挥增塑效果，故需加较高量的增塑剂，一般是聚 合物的1 5 - - 一3 0 。低量增塑剂不能完全克服胶粒的变形阻力；而过量易引起胶 粒聚集，衣层发粘，流动性差及膜软化等。但并非任何衣膜都要加增塑剂。只 有当m f t 高于包衣温度时，才需加增塑剂来降低m f t 。 增塑剂可分为水溶性和水不溶性的，最常用的分别是枸橼酸三乙酯和癸二 酸二丁酯。除影响成膜及机械性能，增塑剂还会影响释药惭1 。随着癸二酸二丁 酯或枸橼酸三乙酯浓度的增加，a q u a c o a t 中释药减慢，这是因为胶粒得到了较 好融合。而用a q u a c o a t 对茶碱包衣以评价不同增塑剂释药效果表明，水不溶性 增塑剂药物释放较水溶性增塑剂慢。 虽然水分散体固体含量在3 0 左右，为取得包衣均匀，一般要稀释到 8 2 0 。为使增塑荆能充分进入胶粒中，建议包衣前先将增塑剂加入，然后稀 释。 1 3 4 制各水分散体的方法 利用聚合物在有机溶剂中的溶解性，将聚合物溶解在有机溶剂中，形成溶 液，然后再将聚合物的有机溶液分散到水相中，形成粗乳液，经过后处理，除 去有机溶剂后即得到水分散体。有机溶剂采用的是水不溶的或微溶、或可溶的 有机溶剂，有机相分散在水相中，形成相对稳定的两相体系，即乳状液。有机 相和水相混合时，由于两者的比例、乳化剂、制备方法等不同，可以形成两种 不同类型的乳状液，即水包油( o w ) 型和油包水( w o ) 型。根据乳状液中 1 0 南开大学硕士学位论文 第一章绪论 不同类型的乳状液，即水包油( o w ) 型和油包水( w o ) 型。根据乳状液中 分散相液滴的大小，乳状液可以是不透明呈乳白色的，也可以是透明的或半透 明的。前者的液滴大小在0 2 0 5g tm ，属于粗分散体系，也是常见的乳状液种 类；后者的液滴大小一般在o 0 1 0 1um ，即微乳剂或微乳。当分散相以微细液 滴的形式分散到连续相中时，分散相表面积明显增大这些微小的液滴较原来 的油滴具有高得多的表面自由能，这种能量阻止油滴的分散而促进微细油滴融 合，具有自发的缩小表面积的趋势。因此，乳状液在热力学上是不稳定的体系。 形成乳状液的两相，由于重力作用及相对密度一般相差较大，分散相在连续相 中发生沉降或在连续相中发生上浮。对于直径为1 0um 的油滴，在水中的上浮 速度约为2 c m h ，对于直径为1pm 大小的泊滴上浮速度约为0 0 2 c m h ，无论其 上浮或沉降速度有多慢，在长期放置中必然发生分散相融合。因此，乳状液在 动力学也是不稳定的。欲克服这种不稳定性，就必须克服液滴有自发地缩小表 面能的倾向，而欲克服表面自由能就必须要对体系做功，所消耗的功w 与表面 积a 增加及表面张力。呈正比。 w ；a a o 在没有其它物质加入的条件下，采用搅拌等机械方法对体系做功。可以制 成乳状液，但当机械能消失后，由于液体表面张力作用，得到的乳状液很不稳 定，分散相粒子很快聚结产生相分离。从上面的式子可以看出，如果降低液体 的表面张力，可以使机械功明显减少。如果能够长时间保持液体界面的低表面 张力性质，则乳状液也就能够较长时间地减少相分离倾向。降低体系表面张力 的方法是加入表面活性荆，这些表面活性剂减少机械功，促使乳状液容易形成。 一些乳化剂可以提高乳状液的粘度，这些因素均可以使乳状液趋于稳定，防止 液滴的凝聚。机械能和降低表面张力是乳状液形成的两个基本因素。因此，选 用乳化剂非常重要，它关系到乳状液的类型和稳定性，在药剂中选择乳化剂时 除考虑其药用性质，如无毒、无刺激、不溶血等安全性外，还要求乳化剂有最 大的效能和效率，才能取得最好的效果。其最重要的依据是亲水亲油平衡值 ( h l b ) 。h l b 值在8 1 8 的，适合作为o w 型乳化剂，但在实际应用中要考虑 多方面的因素，对于制备o w 型乳剂，其h l b 值大于8 的均可以作为乳化剂 使用。 因为乳状液是多相分散体系，液珠与介质之问存在着很大的相界面，体系 1 l 南开大学硕士学位论文 第一章绪论 的界面能很大，故为热力学不稳定体系。小液珠合并成大液块是一种自发趋势， 这样可降低体系的能量。即使乳状液依靠乳化剂使其稳定，也只是暂时的，相 对的。但乳化剂选择得合适，往往也能得到相当稳定的乳状液，放置数年而不 破坏。乳状液的不稳定形式有三种，即分层、聚集( 或絮凝) 和聚结。分层是 由于分散的液滴的动力学不稳定性引起的液滴上浮或下沉的现象，发生分层的 乳状液的浓度在上层和下层变得不均匀，摇荡后可以重新分散均匀。聚集是分 散液滴之间由于范德华力而相互絮凝在一起成团，但液滴仍保持原有大小的现 象，这些团是可逆的，发生絮凝的乳状液经搅动后还可以再分散，但絮凝的乳 状液有可能加速分层过程和进一步聚结。聚结是絮凝的液滴互相合并长大的不 可逆过程，在该过程中乳化剂界面膜破裂，液滴聚结导致液滴粒径增加，数量 减少，乳状液不稳定的几种形式如下图所示。 图l 乳状液不稳定性示意图 乳状液被破坏是直接影响乳状液稳定性的过程。对于乳状液稳定性的测 定，多采用粒度测定、离心法、升降温度加速法等来确定它的稳定性。 6 7 - 7 8 本论文所制备的是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯水分散体，制备乳液是 制得水分散体的必经阶段，因此选择合适的乳液制备方法对水分散体的物理和 化学性质是至关重要的。乳状液体系在工业上的应用在近年来得到了飞速的发 展，在食品工业、化妆品工业、农用化学品工业、制药工业、油漆和涂料工业、 造纸等方面得到了广泛的应用。是分散体系中极有应用价值的一个体系。 乳状液是类由两种互补相溶的液体组成的分散体系，其中由一相液滴 ( 分散相) 组成，另一相成为分散介质( 连续相) 。最常见的乳状液就是油分散 在水中的体系和水分散在油中的体系。为了将一种物质分散到另一种不相溶的 1 2 南开大学硕士学位论文 第一章绪论 液体中并稳定存在，必须加入是不相混溶的油水两相发生乳化形成乳状液的物 质，即乳化剂作为第三组分，根据乳状液稳定层的种类或体系的结构可以将乳 状液进行分类。乳状液的分类如t t 7 8 】： 表1 乳状液的分类 按稳定层的种类分类按体系的结构分类 名称( 即互不相溶的纯液体)内外相的性质，如o w 和 w 吣 简单分子和离子 非离子表面活性剂胶束乳状液微乳状液( l o o n m ) 混合表面活性剂取层液滴 非离子聚合物 双层乳状液和多重乳状液 聚电解质 双层乳状液和多重乳状液 聚合物与表面活性剂的混合物 混合乳状液 液晶相 固体颗粒 乳状液的制备有机械分散和自发乳化两种方法。也称为物理方法和化学方 法，可以各自单独使用或合并使用。机械分散法制备乳液通常是通过强大的机 械能使两个液体之间( 一般是油水界面) 变形、破裂形成较大的液珠，此液珠 与连续相的界面继续变形、破裂形成较小液珠，这一过程的继续，即可形成乳 状液。常用的机械有机械搅拌器、匀乳器、胶体磨、超声波乳化器等。使用机 械分散法的优点在于可以大量生产和连续操作。但不一定能保证得到稳定的乳 状液。在某些条件下油水两相可通过在体相和界面上的物理化学作用，自发 乳化形成乳状液，一般用于o w 型乳状液的制备。选用适合该油相乳化所需 h l b 值的单一或混合表面活性剂。因此在实际生产过程中，更多的是将乳化剂 可预先加至油相中，也可以预先加到水相中，或油、水两相交替加入乳化剂中， 南开大学硕士学位论文 第一章绪论 然后利用机械搅拌使两稠混合，形成乳液。 8 0 - 8 3 l 乳化方法主要有以下几种： 这些方法是利用对乳化剂亲水疏水性平衡，乳化剂的加入方法，乳化 剂的浓度，乳化剂油相比，乳化温度的控制，使乳化剂的乳化能力得到最大限 度的发挥。主要有转相乳化法、转相温度乳化法、d 相乳化法和凝胶乳化法等。 1 转相乳化法 先将o w 型乳化剂在油相中溶解或熔化，然后在缓慢搅拌下以细射流方式 将预热的永相加入热的油相中，随着水相体积的增加，连续楣从油辐转变为水 相，这种方法即为转相乳化法。在该体系的相变过程中，当仅向溶解有乳化剂 的洎相加入少量水时，体系从乳化剂的增溶油溶液转变成乳化剂油水 液晶，此时的连续相从油转变为乳化剂，在继续加水稀释时，则形成由乳化剂 及水组成连续相、油分散其中的凝胶状乳剂，进一步加水则成为连续相，最终 得到水包油型乳剂。因此在转相乳化法成乳的基本过程为：增溶液晶 凝胶状初乳o w 型乳剂。 在操作中，油相的比例一直大于水相且选择w o 型乳化剂时，该法也可用 于w o 型乳剂的制备。在上法中将油相加入水相中，则是o w 型乳剂向w o 型乳剂的转化过程。在转相乳化法中，乳液的稳定性和液滴大小与表面活性荆 的h l b 值及用量有关。这种制备方式制得的乳状液珠滴粒径小，稳定性好1 3 3 1 。 2 转相温度( p i t ) 乳化法 非离子型表面活性剂的h l b 值在温度的影响下可发生改变而导致乳剂的 转相，因此利用温度对乳化剂的转相作用，在转相温度进行乳化，可得到理想 的乳液。在高于相转变温度时，形成w o 型乳剂，在低于相转变温度时则形成 o w 型乳液，而体系在处于相转变温度时油水界面的张力最低，因此在该 温度进行乳化，可得到非常细小的分散液滴，从该温度冷却即形成o w 型乳液， 加热则得到w o 型乳液。 在相转变温度附近的温度范围内制备乳状液由于该温度下界面张力接近 零，可以彳导到微细珠滴的乳状液，但不稳定，易于聚结。对于o w 型乳液的制 备，最适合乳化剂的p i t 值应高于乳液贮存温度2 0 6 0 。c ；与此类似，对于w o 型乳液，p i t 值应低于贮存温度1 0 - 4 0 。c ，这样的乳液在放置期间就不易发生转 相。 1 4 南开大学硕士学位论文 第一章绪论 3 凝胶乳化法 这是一种主要用于制备稳定的w i o 型乳状液的方法。一般来说，制备w o 型乳状液要比o w 型乳状液困难，因为w o 型乳状液粒子间的静电斥力作用 要比o w 型乳状液粒子间小。所以w o 型乳状液易于发生凝聚，为使粒子不 发生聚集可向乳状液中加入水溶性保护胶体与水形成凝胶制成高内相乳状液， 以提高w o 型乳状液的稳定性。 4 d 相乳化法 这种方法是把多元醇作为第四种组分加入油、水、乳化剂组成的体系中形 成微细珠滴的o w 型乳状液的方法。d 相又称为表面活性剂相，是由非离子表 面活性剂多元醇水组成的乳状液体系。在搅拌的条件下在d 相中加入油可以形 成透明的o 1 9 型凝胶状的乳状液，用水稀释后可得到微细珠滴的o w 型乳状液。 5 液晶乳化法 用液晶乳化法制备稳定的微细珠滴的o w 型乳状液的原理与d 相乳化法 相似，不同之处在于使表面活性剂水溶液中存在层状液晶结构，当把油相分散 在表面活性剂液晶中时形成油分散在表面活性剂液滴晶相中的乳状液，在这种 结构中表面活性剂在油滴表面形成定向排列结构，充分发挥表面活性剂降低界 面张力的作用，并使界面膜的