（内科学专业论文）辅酶q10对阿找伐他汀相关肝脏损伤的预防作用.pdf

目录 i i l l lfii lli l l i ii rri irlj y 1 9 012 5 6 中文摘要 l 英文摘要 o ooooo 3 研究论文辅酶q l o 对阿托伐他汀相关肝脏损伤的预防作用 前言 5刚舌 一 一 一 一 一一 一 一 一 一 一 5 材料与方法 5 结果 一 6 附表 9 讨论 一 一 ll 结论 1 7 参考文献 1 7 综述辅酶q l o 联合他汀类药物治疗的作用及机制 2 2 致谢 2 7 个人简历 2 8 中文摘要 辅酶q o 对阿托伐他汀相关肝脏损伤的预防作用 摘要 目的 观察阿托伐他汀辅助常规剂量的辅酶q o 对肝脏功能的影响 以确定常规剂量的辅酶q o 对他汀相关肝脏损伤的预防作用 方法 选取2 0 0 9 年1 2 月至2 0 10 年8 月在我院住院确诊为稳定型心 绞痛或不稳定型心绞痛 诊断符合1 9 7 9 年w h o 制定的冠心病诊断标准及 2 0 0 1 年中华医学会心血管病学分会等制定的有关诊断指南 的患者8 3 例 其中男性5 5 例 女性2 8 例 年龄3 3 8 1 5 8 7 1 0 o 岁 随机分为两 组 一组为阿托伐他汀组 常规治疗基础上给予1 3 服阿托伐他汀2 0 m g1 晚 一组为阿托伐他汀加辅酶q l o 组 常规治疗基础上给予1 2 1 服阿托伐他汀 2 0 m g1 晚 辅酶q l o2 0 m g3 日 所有患者均在服药前检测肝功能 分别于服 药后7 天 1 月时复查肝功能 记录患者肝功能的变化情况 肝酶升高到 正常参考值上限3 倍以上停用阿托伐他汀 排除标准 严重的基础疾病如 急重症感染 电解质紊乱 严重的代谢和内分泌疾患 严重的肾功能异常 等 用药前肝功能明显的异常 谷草转氨酶a s t 谷丙转氨酶a l l p 正常 参考值上限3 倍 对他汀类药物过敏或存在其它明确禁忌的病人 研究 资料采用s p s s l 3 0 统计软件进行统计 计量资料用均数 i 标准差表示 计 数资料用频数表示 计数资料间比较采用x 2 检验 组间比较采用两样本 t 检验 治疗前后自身对照采用重复测量的方差分析 p 3t i m e sn o r m a l r e f e r e n c ev a l u el i m i t a n dt h o s ea l l e r g yt os t a t i n so rt h ep a t i e n t sw i t ho t h e r d e f i n i t et a b o ow e r ee x c l u s e d t h ed a t aw e r ea n a l y z e db ys s p s13 0s t a t i s t i c a l s o f t w a r e t h em e a s u r e m e n td a t aw e r e e x p r e s s e d w i t hm e a n s t a n d a r d d e v i a t i o n x 士s d a n dt h ee n u m e r a t i o nd a t aw e r ee x p r e s s e dw i t ha b s o l u t e r f r e q u e n c y s t a t i s t i c a la n a l y s i sw a sp e r f o r m e db yt w o s a m p l et t e s t c h i s q u a r e t e s t a n dr e p e a t e dm e a s u r e s 尸 正常参考值 上限3 倍 的病人 他汀类药物过敏或其他明确禁忌的病人 1 2方法 所有患者均在服药前检测肝功能 每位患者空腹8 小时以上 于次日清 晨8 时抽血3 m l 送河北医科大学第二医院生化室检测 主要检测指标为 谷 草转氨酶a s t 谷丙转氨酶a l t 总胆红素t b i l 直接胆红素d b i l 间接胆红素i b i l 碱性磷酸酶a l p 丫 谷氨酰转肽酶g g t 总蛋白t p 白蛋白a l b 球蛋白g g 胆碱酯酶c h e 总胆汁酸t b a 单胺氧 化酶m a o 腺苷脱氨酶a d a 分别于服药后7 天 1 月时复查肝功能 记录患者肝功能的变化情况 肝酶升高到正常参考值上限3 倍以上停用阿 托伐他汀 1 3统计学方法 研究资料采用s p s s 13 0 统计软件进行统计 计量资料用均数士标准差 表示 计数资料用频数表示 计数资料间比较采用 c 2 检验 组间比较采 用两样本t 检验 治疗前后自身对照采用重复测量的方差分析 p 0 0 5 表 示差异有显著性 果 1 治疗前后2 组患者谷丙转氨酶 a l t 谷草转氨酶 a s t 变化情况 见表 1 对谷丙转氨酶 a l t 治疗前后采用重复测量方差分析结果显示 时间 主效应显著 f 2 11 6 1 3 1 9 1 p 0 0 5 时间与组别交互作用显著 f 2 1 1 6 5 2 0 8 p 0 0 5 因交互作用显著 进一步行简单效应分析 固定组 内变量时间行简单效应分析示 阿托伐他汀组在三个时间点的谷丙转氨酶 a l t 水平差异显著 f 2 l 16 13 7 9 p 0 0 5 即于用药1 周时比用药 前明显增高 而用药1 月时比1 周时明显增高 阿托伐他汀加辅酶q 1 0 组 在三个时间点的谷丙转氨酶 a l t 水平有显著性差异 f 2 1 1 6 5 4 4 尸 0 0 5 在用药一周后 阿托伐他汀组与阿托伐他汀 加辅酶q l o 组的谷丙转氨酶 a l t 水平差异亦不显著 f 1 5 7 1 3 4 p o 0 5 在用药一月后 阿托伐他汀组与阿托伐他汀加辅酶q l o 组的谷丙转 氨酶 a l t 水平相比有显著性差异 f 1 5 7 9 71 p 0 0 5 即用药一月 阿托伐他汀加辅酶q l o 组a l t 水平明显低于阿托伐他汀组 对谷草转氨酶 a s t 行重复测量方差分析示 时间主效应显著 f 2 1 1 6 8 6 7 7 p 0 0 5 时间与组别交互作用显著 f 2 1 1 6 3 9 6 3 p o 0 5 由于交互作用显著 所以进一步进行简单效应分析 固定组内变量即 时间行简单效应分析 阿托伐他汀组在三个时间点的谷草转氨酶 a s t 水 平有显著性差异 f 2 1 1 6 1 1 2 6 p 0 0 5 固定组间变量即是否应用辅酶q o 行简单效应分析示 用药前 阿托伐他汀 组与阿托伐他汀加辅酶q l o 组的谷草转氨酶 a s t 水平无显著性差异 f 1 5 7 3 6 2 p 0 0 5 在用药一周后 阿托伐他汀组与阿托伐他汀加辅酶q l o 组的谷草转氨酶 a s t 水平差异显著 f 1 5 7 4 9 9 p 0 0 5 在用药一 月后 阿托伐他汀组与阿托伐他汀加辅酶q 1 0 组的谷草转氨酶 a s t 水平 差异显著 f 1 5 7 8 9 9 p 0 0 5 及3 倍 x 2 2 1 0 2 p 0 0 5 l l f f 0 两组的差异不显著 在用药一月后的谷丙转氨 酶 a l t 升高3 倍t h f f t j 差异显著 x 2 6 6 7 6 p 0 0 5 及3 倍 x 2 2 5 9 0 p 0 0 5 l h f f 0 的差 异均不显著 在用药一月后的谷草转氨酶 a s t 升高2 倍比例差异不显著 研究论文 x 2 o 0 2 0 p 0 0 5 而在用药一月后的谷草转氨酶 a s t 7 爿t 高3 倍的比例 差异显著 x 2 8 9 4 3 p 0 0 5 即辅酶q l o 明显减少了使用他汀1 个月时 a l t 升高3 倍的比例 研究论文 附表 t a b l e 1c h a n g e so f a l t a n da s ti nd i f f e r e n tg r o u p s x 士s 一a 善触m 嚣 1w e e ka f t e rt r e a t m e n t a t a s t lm o n t ha f t e rt r e a t m e n t a i ta s t a t o r v a s t a t i n2 3 6 1 3 12 5 4 4 1 0 85 1 7 4 2 6 6 a 4 1 3 士1 6 8 65 6 4 4 5 4 7 4 8 8 士4 2 6 a t o r v a s t a t i n a n d 2 2 2 士9 8 2 2 1 1 4 5 44 4 6 d 2 7 3 63 2 7 1 1 4 8 宰 2 4 5 土9 6 宰2 4 5 4 9 7 c o e n z y m e 0 1 0 n o t e c o m p a r e dw i t ht h es t a t i n sg r o u pi nt h es a m et i m e 拳尸 o 0 5 c o m p a r e dw i t hb e f o r et r e a t m e n ti nt h es a m eg r o u pa p 0 0 5 n o t e c o m p a r e dw i t ht h es t a t i n sg r o u p 宰p o 0 5 t a b l e3r a t i oo f a l t a s tr i s i n go v e r2t i m e sa n d3t i m e sa f t e r1m o n t h 2t i m e s a l t a s t 3t i m e s 9 a l ta s t a l ta s t a t o r v a s t a t i n n 4 9 o 3 2 2 1 3 a t o r v a s t a t i na n d c o e n z y m eq 1 0 0 n 3 4 2 n o t e c o m p a r e d w i t ht h es t a t i n sg r o u p 幸p o 0 5 7 幸 l 9 研究论文 t a b l e4c h a n g e so f a l ta n da s t e x c e p tt h ec a s e sr i s i n go v e r3t i m e si nd i f f e r e n t g r o u p s x 士s n o t e c o m p a r e dw i t ht h es t a t i n sg r o u pi nt h es a m et i m e 木p 0 0 5 c o m p a r e dw i t hb e f o r et r e a t m e n ti nt h es a m eg r o u pa p 0 0 5 1 0 j显野 曩重t 研究论文 讨论 1 9 7 6 年发现一种羟甲基戊二酰辅酶a h m g c o a 还原酶的抑制剂 19 8 8 年又发现洛伐他汀一更有效的h m g c o a 还原酶抑制剂 这两种化 合物的发现启动了一系列称作 他汀类 的调脂药物的发展 他汀类药物之 所以可以减少胆固醇的合成 是因为阻断了h m g c o a 转变为胆固醇合成 的主要前体一甲羟戊酸 从2 0 世纪8 0 代临床应用他汀类药物以来 他汀 类药物已成为治疗心血管病 c a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e c v d 最有效的药物 之一 也是目前最常用的降脂药物 在一些治疗心血管病应用他汀类药物 的临床试验中发现 他汀类药物不仅有治疗和预防心血管病及降低血胆固 醇浓度的作用 还有其他的非降脂作用 他汀类药物通过多种途径发挥了调脂作用 如竞争性抑制羟甲基戊二 酰辅酶a 还原酶活性 阻断肝脏内胆固醇合成 促进低密度脂蛋白受体 的转录 改变极低密度脂蛋白的组成 并使其生成减少 引起极低密度脂 蛋白合成减少和随后的低密度脂蛋白产生减少等 c 反应蛋白集中于粥样斑块的泡沫细胞中 并且能诱导内皮细胞表达 黏附分子 促进单核细胞分泌细胞因子 促进炎症反应e 2 3 而多项研究表明 4 6 他汀类药物可以有效降低c 反应蛋白水平 n o 在内皮细胞的血管保护作用中处于非常重要的地位 有研究表 明 他汀类药物r 刀不仅是通过降低低密度脂蛋白来改善内皮功能的 而是 延长e n o s m r n a 的半衰期 并且通过抑制e n o s 的降解而上调了内皮细 胞的e n o s 哺 9 而且内皮源性n o 能上调超氧化物歧化酶 而超氧化物歧 化酶能减少血管的氧化应激 1 0 3 同时还能通过n o 途径改善内皮依赖性 血管扩张 使其构成良性循环c 1 1 多项研究表明 他汀类药物还可以诱 导内皮细胞的分化 1 2 1 5 他汀类药物还具有免疫抑制作用 通过抑制急性炎症反应中细胞间黏 附分子2 1 的表达 从而抑制淋巴细胞 血管平滑肌细胞等细胞的生长和增 殖 保护内皮细胞 因而具有抑制慢性排斥反应的作用 们 因他汀类药物具有多效性 故可应用于临床治疗和预防的多个领域 如 在冠心病方面具有重要的应用 5 个大规模随机临床调脂药物试验n 7 3 4 s w o s c a r e l i p i d a f c a p s t e x c a p s 证实 明确从他汀类药 研究论文 物治疗中冠心病患者可以明显获益 这一系列长期的冠心病预防研究 采 用随机双盲安慰剂对照法 取得的结果都大致相似 表明若调整血脂水平 尤其是低密度脂蛋白胆固醇水平降低3 0 以上 便可以明显降低冠心病的 发病率及死亡率 近年来他汀类药物在冠心病方面的应用是里程碑式的突 破进展 特别是在发生急性冠脉综合征时 除了给予抗心肌缺血 抗凝 抗栓等传统治疗 并给予他汀类药物进行调脂治疗 而且他汀类药物还具 有其他的非调脂作用 如血管内皮功能得到改善 抑制炎症介质的释放以 及血小板的聚集 稳定动脉粥样硬化斑块等 使急性冠脉综合征患者急性 期病死率明显降低并使患者心肌缺血症状得到明显改善 从而改善患者预 后 1 8 3 同时 目前在临床实践中 在冠状动脉旁路移植术 c a b g 及 经皮冠脉腔内成形术 p t c a 中他汀类药物有着重要的作用 一项研究 9 表明 发生急性s t 段抬高性心肌梗死并且行经皮冠脉介入初次治疗 p e r c u t a n e o u sc o r o n a r yi n t e r v e n t i o n p c i 的患者 既往服用过他汀类药物治 疗的 其3 0 天短期死亡率明显降低 另一项研究表明眨们 经皮穿刺冠脉 成形术 p e r c u t a n e o u st r a n s l u mi n a lc o r o n a r ya n g i o pl a s t y p t c a 后2 年靶血 管再狭窄程度 通过血管造影随访 安慰剂组的靶血管再狭窄程度明显高 于他汀类药物治疗组 心血管事件风险大大降低 近年来一项研究吃 发 现 冠状动脉旁路移植术 c o r o n a r ya r t e r yb y p a s sg r a t 危 c a b g 后 经过他汀 类药物预处理 可以降低其造成的心肌损伤 这可能使短期与远期预后均 得到改善 在心力衰竭方面具有重要应用 一项为期2 年的以4 6 5 0 例慢性心力 衰竭为研究对象的随访研究发现眩列 服用他汀类药物治疗组与缬沙坦的 治疗不存在相互作用 且其死亡率较低 提示他汀类药物对于心力衰竭的预 后有改善作用 另一项研究眩4 1 证实在急性心肌梗死后平均随访l7 个月 后 6 5 发生h e 未给予他汀类药物治疗的 1 4 8 发生心力衰竭 而给予他 汀类药物治疗的则6 5 发生心力衰竭 由此可见其明显降低了因心力衰竭 的再住院率 r o i k 等眩引研究提示他汀类药物可以改善心力衰竭和左室射 血分数 并且使全因死亡率和因心血管事件再入院率明显降低 一项对6 5 岁以上的老年人发生急性冠脉综合征后在2 4h 内给予他汀类药物治疗的 观察提示眩卯 明显降低了住院期间心力衰竭 肺水肿的发生率 提示若在老 年患者发生急性冠脉综合征早期给予他汀类药物治疗可使预后得到明显 研究论文 改善 一项回顾性事后分析 探讨了在基线时5 0 1 0 例轻至中度心衰患者 使用他汀类药物对终点事件的影响 其结果表明 使用他汀类药物可以使 2 年内心衰的死亡风险明显降低 并且从他汀类药物治疗中缺血性心衰患 者较非缺血性心衰患者可以更多地获益 然而大规模的前瞻性的 c o r o n a 研究却提示阴性结果眩们 因而目前临床上给予慢性心力衰竭患 者他汀类药物治疗仍需谨慎 有待于更多的大规模前瞻性随机对照临床研 究 才能最终明确是否应给予慢性心力衰竭患者他汀类药物治疗 另外 免疫调节和抗感染方面也具有重要作用 流行病学调查发现 他汀类药物可以使类风湿性关节炎患者的症状得到改善 并可降低脓毒血 症和败血症的危险性 有专家认为 他汀类药物的抗炎作用和对免疫的调 节可能导致了他汀类药物的上述作用 然而 这也仅是流行病学发现以及 专家的推测 由于没有确切的临床证据 所以临床上始终没有肯定他汀类 药物的抗感染和抗类风湿作用 临床研究发现 普伐他汀 辛伐他汀和阿伐他汀均有显著降低c 反 应蛋白 c i 心 水平的作用 这就为他汀类药物具有抗感染作用的理论 提供了证据 f a l a g a s 等眩7 1 为了比较感染者给予和不给予他汀类药物治疗 的不同转归 对已发表的一系列相关资料进行了系统的分析 有2 0 项研 究符合要求 其中1 3 项为回顾性研究 其中4 项研究对象为社区获得性 肺炎的患者 9 项的研究对象是败血症 脓毒血症或多脏器功能衰竭的患 者 4 项为病毒感染 1 项的研究对象为重症监护病房感染的患者 2 项 为其他细菌感染 另1 1 项研究是以死亡率作为终点的 其中8 项研究提 示 给予他汀类药物治疗 降低了感染患者的死亡率 l 项研究提示 应用 他汀类药物增加了感染患者的死亡率 此外 7 项以脓毒血症风险作为终 点的研究中 其中6 项研究结果显示降低了给予他汀类药物治疗的患者的 脓毒血症风险 类风湿性关节炎可增加患者心血管死亡和心血管病危险性 可理解为 在动脉粥样硬化和类风湿性关节炎两者的发病机制上炎症起着关键作用 英国的一项研究表明 他汀类药物可使类风湿性关节炎患者的动脉僵硬度 以及内皮细胞功能得到改善 可以使肿胀关节的个数减少 使类风湿性关 节炎的活动性降低r 2 83 所以 对于病史较长 心血管病风险增加的活动 性类风湿性关节炎患者可以选择性应用他汀类药物 研究论文 但上述的临床证据是从实验室获得或者 大部分 为回顾性研究 重要 临床结论的建立仍有待于大规模随机对照研究 他汀类药物还可减少心房纤颤的发生 有学者推测 他汀类药物可以 减少a f 的发生是通过抗炎作用机制实现的 早期一些回顾性调查和临床 观察的结果显示 患者接受他汀类药物治疗后降低了心房纤颤的发生危 险 然而由于缺乏大规模随机对照双盲的循证医学证据 他汀类药物减少 心房纤颤发生的结论始终存在争论 f a u c h i e r 等眩明为了探讨他汀类药物 与a f 的关系 对终点事件包括心房纤颤的随机对照他汀类药物试验进行 分析 近年一项关于心房纤颤与他汀类药物关系的研究表明 在进行心脏 手术前1 周 给予患者每天4 0 m g 阿托伐他汀治疗 可以使术后患者发生 心房纤颤的危险性显著降低 并且可以使患者的住院天数大大缩短 以往 有心房纤颤的窦性心律或心脏手术后或急性冠脉综合征的患者 接受他汀 类药物治疗可以使心房纤颤的发生率显著降低 尤其是在预防心房纤颤的 复发方面 但与标准剂量的他汀类药物治疗相比 给予大剂量的他汀类药 物治疗不能进一步减少心房纤颤的发生 但随着他汀类药物应用越来越广 他汀类药物引起的不良反应的报道 也日益增多 其安全性也一直倍受关注 他汀类药物主要的不良反应有肌 毒性及肝毒性 他汀类药物相关性肌病是指应用了他汀类药物之后发生的肌痛或乏 力 包括肌病 不伴血清肌酸激酶的增高 肌炎 同时伴血清肌酸激酶增高 以及横纹肌溶解症 血清肌酸激酶显著增高 并高于正常值上限的1o 倍 一般会出现肌红蛋白尿及尿色变深 他汀类药物相关性肌病的发生率约 为0 1 而且不同品种药物肌病的发生率存在着差别 如单用氟伐他汀 或普伐他汀治疗时 横纹肌溶解症的发生率低于单用辛伐他汀 阿托伐他 汀或洛伐他汀治疗 并且一般发生在用药后8 一2 5 周 通常表现为无症状性 肌酸激酶的升高及肌痛 或许与病人高龄或用药剂量过大有关系 也或许与 患者本身的遗传因素有关 但一般认为他汀类药物相关性肌病可能与抑制 了辅酶q o 的生物合成有关系b 叫 他汀类药物的主要代谢场所是肝脏 不同的他汀类药物代谢途径不 同 如氟伐他汀主要通过c y p 2 c 9 代谢 j 部分经过c y p 3 a 4 及c y p 2 c 8 代谢 普伐他汀被肝细胞质中的酶转化 无需经c y p 4 5 0 代谢 辛伐他汀和 研究论文 阿托伐他汀主要经c y p 3 a 4 代谢 其肝脏的损害作用主要可以导致谷丙 转氨酶和谷草转氨酶升高 临床表现主要包括无症状性转氨酶升高 肝炎 胆汁郁积或急性肝功能衰竭 尤其以无症状性转氨酶升高相对多见 谷丙 转氨酶或谷草转氨酶超过正常值3 倍的发生率为o 5 2 o b 而且随 着剂量的增加 此比例亦升高 他汀类药物的用药剂量和种类可以导致肝 脏损害严重程度的不同 一般上述情况出现在给予他汀类药物治疗2 周以 后 给予保肝治疗 同时换用或停用降脂药物后 肝功能通常可以自行恢复 肝脏毒性大多在用药后3 周至6 个月内出现 当肝脏转氨酶升高并达正常 值上限的3 倍以上时 就需降低用药剂量或停药 对于他汀类药物引起的各种不良反应的具体机制还不太清楚 有专家 研究 3 2 认为是他汀类药物阻断了c o q l o 合成的前体物质而抑制了c o q l o 的体内合成 同时降低了其血浆中的运载体低密度脂蛋白胆固醇水平 从而 造成循环和组织中的c o q l o 缺乏 c o q o 缺乏可能与引发的不良反应相关 自从1 9 5 7 年发现c o q l o 至今已5 0 多年了 然而其用于健康保健和治 疗疾病仅仅2 0 年 c o q l o 是生物体内广泛存在的脂溶性醌类化合物 它对 细胞代谢和细胞呼吸有激活作用 在体内呼吸链中电子传递及质子移位中 都起着重要作用 并具有清除自由基 提高机体免疫力 抗氧化 修复损 伤神经元等功效 3 3 1 而且在线粒体的能量合成中具有重要作用 另外 c o q o 还具有保护生物膜结构完整性和促进氧化磷酸化反应的功能 由于 其功效广泛 在许多疾病中都有不同程度的应用 他汀类药物的副作用的具体机制目前尚不十分清楚 资料 3 4 指出 其副 作用 可能是由于c o q l o 缺失引起 机制可能如下 1 他汀类药物即羟甲基 戊二酸单酰辅酶a h m g c o a 还原酶抑制剂 其阻断了c o q l o 合成的前提 物质从而抑制了c o q l o 的体内合成 2 他汀类药物可以引起细胞内钙浓 度增加 从而导致细胞内钙超载 导致细胞死亡 3 c o q o 缺乏引起线粒体 功能紊乱 细胞正常的氧化呼吸功能受到影响 能量产生受到抑制 最终 耗竭细胞能量 引起血丙酮酸盐和乳酸盐浓度升高而导致细胞死亡 一些 临床研究数据显示 3 5 1 补充辅酶q o 可改善肌病症状 4 他汀类药物能显 著降低血胆固醇和低密度脂蛋白水平而c o q l o 在血液循环中主要靠 l d l c 为载体蛋白进行运输 因而 进一步加重了c o q l o 的缺乏 5 他汀类 研究论文 药物减少了胆固醇的合成 则相应减少了供给细胞膜的胆固醇 并增加了细 胞膜的不稳定性及通透性 进而导致细胞功能出现异常 国内外已有文献报告 他汀类药物可使体内的c o q l o 水平降低 体内 的c o q l o 主要来源于肝脏的生物合成和饮食 其中来自食物中的c o q o 约 占2 5 c o q o 的血清浓度受多因素影响 如性别 年龄 y 谷氨酰转肽 酶活性和运动强度的影响 3 6 1 2 0 世纪9 0 年代已经有学者通过动物实验发 现 他汀类药物可以使循环中c o q l o 的水平降低 近年来也有相似报道 6 项随机试验和9 项观察试验结果提示 他汀类药物可以使血浆 血清中 c o q l o 水平降低1 6 5 4 7 1 一个以1 0 4 9 例患者为研究对象的临床试 验发现 3 8 1 每天分别给予洛伐他汀2 0 4 0 m g 阿托伐他汀1 0 一 2 0 m g 能使 c o q l o 分别降低2 7 和3 8 另一项研究发现 3 9 1 7 2 例健康受试者随机分 为3 组 每天给予辛伐他汀4 0 m g 依折麦布1 0 m g 和两者联合用药 之后测定 血浆中c o q o 提示 辛伐他汀单独用药组和联合用药组分别使血清中的 c o q l o 水平降低 16 1 6 1 1 2 8 12 而依折麦布组并没有使血浆中 c o q o 的水平降低 c o q l o 联合应用他汀类药物可使他汀类药物引起的副 作用得到改善 g r e e n 等 4 0 报道线粒体d n a 因低水平c o q l o 含量受到氧 化损伤 从而永久性减弱其发挥功能的能力 然而通过补充c o q 可恢 复其含量到正常水平 从而就会降低线粒体d n a 氧化损伤的速率 但不能 改善线粒体d n a 受损部分 一项 3 0 对3 2 例由于应用他汀类药物出现肌 肉症状的患者的研究表明 1 个月后 维生素e 组 即安慰剂组 有3 1 4 例患 者疼痛有减轻 而c o q l o 治疗组有1 6 1 8 例患者疼痛有减轻 且患者疼痛 程度平均降低4 0 还发现安慰剂组患者疼痛对日常生活的干扰无明显改 善 而c o q l o 组患者疼痛对日常生活的干扰则有显著降低 3 8 因此补 充c o q l o 1 0 0 m g d 3 0 d 可改善患者疼痛对日常活动的干扰 并减轻患者肌 肉疼痛 在许多短篇报道中也都指出 应用c o q l o 对于治疗他汀类药物的 副作用 治疗效果良好 f o l k e r s 等 4 l 观察了5 例使用洛伐他汀治疗的心 肌病患者 发现患者血中c o q l o 水平显著下降 且临床症状逐渐恶化 但通过 补充c o q o 后 血中c o q l o 水平得以提高 恶化的临床症状也得到相应改善 另外在一项对有关他汀类药物致横纹肌溶解症近lo 年国内文献报道的3 2 例研究中 进行了统计分析后 得出的横纹肌溶解症的治疗中提示 4 2 1 口 服c o q l o2 5 0 m g d 3 个月后横纹肌溶解症症状可以完全缓解 且预后较好 研究论文 但目前国内外对于辅酶q l o 他汀类药物相关肝损伤的预防作用的临床 研究报道较少 在本研究可以看出 常规剂量的辅酶q l o 辅助他汀治疗不 仅可明显减少1 个月时肝酶的增高 而且可明显减少1 个月时肝酶增加3 倍的比例 两组患者平均用药时间为1 月 没有患者出现严重肝功能损害 本组资料表明 在他汀使用1 个月内 a l t 水平升高与时间有一定的相关 性 在用药前及用药1 周后 阿托伐他汀组与阿托伐他汀加辅酶q 1 0 组的 a l t 水平无差异 而在用药1 月后 阿托伐他汀组a l t 水平明显高于阿托伐 他汀加辅酶q l o 组 且用药1 周后两组中a l t 升高达2 倍 3 倍的比例无 差异 而用药1 月后阿托伐他汀组中a l t 升高达3 倍的患者比例明显高于 阿托伐他汀加辅酶q l o 组 由此可见 辅酶q l o 对于阿托伐他汀相关肝损伤 确实存在一定预防作用 缺陷与不足 l 病例数较少 观察时间较短 2 他汀类药物与c o q o 联合应用的有效性和安全性仍需要多中心的r c t 临床观察来进一步证 实 结论 阿托伐他汀辅助常规剂量的辅酶q o 对1 月内他汀相关肝脏损伤有一 定预防作用 参考文献 l 高润霖 急性心肌梗死诊断和治疗指南 中华心血管病杂志 2 0 0 1 1 2 9 2 4 2p a s c e r i 杉w i l l e r s o nj t y e he t d i r e c tp r o i n f l a m m a t o r ye f f e c to f c r e a c t i v ep r o t e i no nh u m a ne n d o t h e l i a lc e l l s c i r c u l a t i o n 2 0 0 0 1 0 2 18 2 1 6 5 2 16 8 3t o r z e w s k im r i s tc m o r t e n s e nr f e ta 1 c r e a c t i v ep r o t e i ni nt h ea r t e r i a l i n t i m a r o l eo fc r e a c t i v ep r o t e i nr e c e p t o r d e p e n d e n tm o n o c y t er e c r u i t m e n t i na t h e r o g e n e s i s a r t e r i o s c l e rt h r o m bv a s cb i 0 1 2 0 0 0 2 0 9 2 0 9 4 2 0 9 9 4j i a l a li s t e i nd b a l i sd g r u n d ys m a d a m s h u e tb d e v a r a js e f f e c to f 研究论文 h y d r o x y m e t h y lg l u t a r y lc o e n z y m ear e d u c t a s ei n h i b i t o rt h e r a p yo nh i g h s e n s i t i v ec r e a c t i v ep r o t e i nl e v e l s c i r c u l a t i o n 2 0 01 10 3 15 19 3 3 19 3 5 5 p l e n g ej k h e r n a n d e zt l w e i lk m e ta 1 s i m v a s t a t i nl o w e r sc r e a c t i v e p r o t e i nw i t h i n14d a y s a l le f f e c ti n d e p e n d e n to fl o w d e n s i t yl i p o p r o t e i n c h o l e s t e r o lr e d u c t i o n c i r c u l a t i o n 2 0 0 2 1 0 6 12 14 4 7 14 5 2 6r i d k e rp m r i f a in p f e f f e rm a s a c k sf b r a u n w a l de l o n g t e r me f f e c t s o fp r a v a s t a t i no n p l a s m a c o n c e n t r a t i o no fc r e a c t i v e p r o t e i n t h e c h o l e s t e r o la n dr e c u r r e n te v e n t s c a r e i n v e s t i g a t o r s c i r c u l a t i o n 19 9 9 10 0 3 2 3 0 2 3 5 7o d r i s c o l lgg r e e nd t a y l o rr r s i m v a s t a t i n a nh m g c o e n z y m ea r e d u c t a s e i n h i b i t o r i m p r o v e s e n d o t h e l i a lf u n c t i o nw i t h i n1m o n t h c i r c u l a t i o n 1 9 9 7 9 5 5 11 2 6 1 131 8s c a l i a r g o o s z e nm e j o n e ss p e ta 1 s i m v a s t a t i n e x e r t sb o t h a n t i i n f l a m m a t o r y a n d c a r d i o p r o t e c t i v e e f f e c t si n a p o l i p o p r o t e i n e d e f i c i e n tm i c e c i r c u l a t i o n 2 0 01 10 3 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c u l a t i o n 2 0 01 10 3 2 4 2 8 8 5 2 8 9 0 15d i m m e l e rs a i c h e ra v a s am e ta 1 h m g c o ar e d u c t a s ei n h i b i t o r s s t a t i n s i n c r e a s ee n d o t h e l i a lp r o g e n i t o rc e l l sv i at h ep i3 k i n a s e a k t p a t h w a y jc l i ni n v e s t 2 0 0 1 1 0 8 3 3 9 1 3 9 7 16k a t z n e l s o ns e f f e c to fh m g c o ar e d u c t a s ei n h i b i t o r so nc h r o n i c a l l o g r a f lr e j e c t i o n k i d n e yi n ts u p p l 1 9 9 9 71 s 11 7 1 2 1 1 7 陆宗良 血脂异常的治疗第9 讲美国胆固醇教育计划成人治疗第三 次报告要点简介 中国医刊 2 0 0 2 0 1 3 8 4 0 l8s u k h o v ag k w i l l i a m sj k l i b b yp s t a t i n sr e d u c ei n f l a m m a t i o ni n a t h e r o m ao fn o n h u m a n p r i m a t e si n d e p e n d e n t o fe f f e c t so ns e r u m c h o l e s t e r 0 1 a r t e r i o s c l e rt h r o m bv a s cb i 0 1 2 0 0 2 2 2 9 1 4 5 2 1 4 5 8 19l e ve l k o m o w s k ir v a k n i n a s s ah e ta 1 e 仃e c to fp r e v i o u st r e a t m e n t w i t hs t a t i n so no u t 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t i e n t se n r o l l e di n v a l h