（电路与系统专业论文）可植入式微电子神经桥集成电路的研究与设计.pdf

东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用 过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明 并表示了谢意。 研究生签名： 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的 复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。本人电子文档的内 容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可 以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权东南大学研 究生院办理。 研究生签名：导师签名： 加 。，蚤 日期： 摘要 摘要 中枢神经系统的损伤特别是脊柱、脊椎的损伤尤为普遍，且给患者带来巨大痛苦。 随着微电子学和神经生物学等相关领域的飞速发展，可植入式芯片技术开始应用于神经 疾病的研究与治疗。本文中的可植入微电子神经桥利用微电子学的方法为受损神经建立 辅助的信号通路，从而探索治疗神经损伤新方法。 论文讨论神经信号在神经元中的产生和传递机理，并分析微电子神经桥的工作原 理。微电子神经桥电路由增益可调的信号检测电路、功能激励电路和输出缓冲电路组成。 检测电路采用低噪声、高共模抑制性能的仪表放大器，探测到微弱的神经信号，然后激 励电路进一步放大神经信号，通过输出缓冲电路来激励受损神经的下端神经，实现了神 经信号的传递。 采用分立元件研制的微电子神经桥已成功应用于动物实验，在此基础上确定了神经 桥芯片的设计指标。电路采用c s m c 0 5 9 m c m o s 工艺设计，在士2 5 v 电源电压下，电 路功耗低于3 r o w ，通过改变片外电阻的阻值调节电路增益，后仿真结果为：电路增益 4 0 d b 一1 0 0 d b 可调，增益带宽积达到1 0 姗z ，3 d b 带宽大于1 0 k h z ，在1 0 h z 到1 0 k h z 的频率范围内，等效输入噪声电压为4 2 1n v s q r t ( h z ) ，输出电阻1 l q 。芯片面积为 0 9 5 m m x 0 7 5 m m 。 芯片经过在片测试后，采用c f p l 6 的封装形式并装配在p c b 板上，制成微电子神 经桥模块，同时，采用多芯片组件封装技术和c q f p 6 4 的封装形式，制成四通道微电子 神经桥模块。 关键字：神经桥，c m o s ，运算放大器，集成电路 a b s t r a c t a b s t r a c t t h ei n j u r yo ft h ec e n t r a ln e r v o u ss y s t e m ，e s p e c i a l l yf o rs p i n a li sp a r t i c u l a r l yp r e v a l e n t w i t ht h e q u i c kd e v e l o p m e n t i nt h ef i e l d so fm i c r o e l e c t r o n i c sa n dn e u r a l - b i o l o g y , t h e i m p l a n t a b l ec h i pt e c h n o l o g ys t a r t st oa p p l yo nt h er e s e a r c ha n dt r e a t m e n to fn e r v ei n j u r y t h e i m p l a n t a b l em i c r o e l e c t r o n i c sn e r v eb r i d g ei nt h i sp a p e re s t a b l i s h e sa l la u x i l i a r ys i g n a lc h a n n e l f o rt h ei n j u r e dn e r v e sb yu s i n gm i c r o e l e c t r o n i c st e c h n o l o g yw h i c hl e a d st oe x p l o r ean e w m e t h o df o rt h et r e a t m e n to fn e r v ei n j u r y n e r v es i g n a l si nn e u r o n so ft h eg e n e r a t i o na n dt r a n s m i s s i o nm e c h a n i s mi sd i s c u s s e da n d t h ep r i n c i p l eo fm i c r o e l e c t r o n i cn e r v e b r i d g ei sa n a l y z e di n t h ep a p e r ，n l en e r v eb r i d g ec i r c u i t i sm a i n l ym a d eu po fa na d j u s t a b l eg a i no fs i g n a ld e t e c t i o nc i r c u i t , as t i m u l a t i n gc i r c u i ta n da n o u t p u tb u f f e r s i g n a ld e t e c t i o nc i r c u i tu s e sal o wn o i s e ，h i 西c o m m o n - m o d er e j e c t i o n p e r f o r m a n c eo ft h ei n s t r u m e n t a t i o na m p l i f i e rw h i c hd e t e c t sw e a kn e r v es i g n a l s ，a n dt h e nt h e s i m u l a t i n gc i r c u i ta m p l i f i e st h es i g n a lf u r t h e ra n ds e n d st os t i m u l a t et h el o w e rn e u r o no f d a m a g e dn e r v et h r o u g ht h eo u t p u tb u f f e r n o wt h et r a n s m i s s i o no f n e r v es i g n a li sa c h i e v e d n en e u r a ls i s a lr e g e n e r a t i o ns y s t e mw h i c hw a sr e a l i z e db yd i s c r e t ed e v i c e sh a d s u c c e s s f u l l yr e g e n e r a t e dn e u r a ls i g n a li nt h ea n i m a le x p e r i m e n t s ，o nt h eb a s i so fw h i c h d e t e r m i n e st h es p e c i f i c a t i o n so ft h en e r v e b r i d g ec h i p n ec i r c u i ti sd e s i g n e da n ds i m u l a t e d i nc s m co 5 1 a mc m o sd p t mt e c h n o l o g y 1 1 1 en e r v eb r i d g ec h i po p e r a t e su n d e rd o u b l e p o w e rs u p p l y 2 5 vw i t hap o w e rc o n s u m p t i o nl e s st h a n3 m w ：t h eg a i nc a nb em o d i f i e d t h r o u g hc h a n g i n gt h eo f f - c h i pr e s i s t o r t h ep o s ts i m u l a t i o nr e s u l t ss h o wa sf o l l o w s ：a c h i e v i n g t h ea d j u s t e dg a i nf r o m4 0 d bt o10 0 d b ，g a i nb a n d w i d t hp r o d u c tr e a c h e sio m h z ，t h e3 d b b a n d w i d t hi sm o r et h a n10k h z ，e q u i v a l e n tn o i s ei n p u ti s4 2 1n v s q r t ( h z ) f r o mlo o h zt o10 k n z , a n dt h eo u t p u tr e s i s t a n c ei sa sl o wa s 1 1q ，n l e c h i po c c u p i e s ad i ea r e ao f 0 9 5 m m x 0 7 5 r a m a f t e ro n - c h i pt e s t i n g ，t h ec h i pi sp a c k a g e di nc f p16f o r ma n da s s e m b l e di nt h ep c b b o a r dw h i c hc o n s t i t u t e st h em i c r o e l e c t r o n i cn e r v eb r i d g e ；a tt h es a m et i m e ，f o u r - c h a n n e l m i c r o e l e c t r o n i en e r v eb r i d g em o d u l ei sm a d ew h i c hu s e sm u l t i - c h i pp a c k a g e dt e c h n o l o g ya n d c q f p 6 4p a c k a g ef o r m k e y w o r d s ：n e r v eb r i d g e ，c m o s ，o p e r a t i o n a la m p l i f i e r , i n t e g r a t e dc i r c u i t i i i 目录 目录 摘要i a b s t r a c t i i i 目录v 第1 章绪论1 1 1 研究背景1 1 2 研究内容2 1 3 课题来源3 第2 章可植入式微电子神经桥5 2 1 神经电信号5 2 1 1 神经元5 2 1 2 神经元的电刺激分析6 2 2 神经元的激励方式7 2 2 1 电流激励7 2 2 2 电压激励8 2 - 3 微电子神经桥的原理和模型1 0 2 3 1 神经电信号检测结构1 0 2 3 2 微电子神经桥原理和模型1 2 2 4 可植入式微电子器件的研究进展13 本章小结。1 4 第3 章微电子神经桥芯片设计l5 3 1 芯片设计指标1 5 3 2 芯片电路图1 6 3 3 神经信号检测电路l8 3 3 1 仪表放大器l8 3 3 2 折叠式运算放大器设计2 l 3 4 功能激励电路3 9 3 4 1 功能激励电路3 9 v 3 4 2 满摆幅运算放大器设计3 9 3 5 微电子神经桥分析与仿真4 8 本章小结。51 第4 章版图设计与后仿真5 3 4 1c s m c0 5 p r oc m o s 工艺5 3 4 2 版图设计5 4 4 2 1 器件匹配5 4 4 2 2 静电保护设计5 7 4 2 3 闩锁效应与寄生参数5 8 4 3 微电子神经桥芯片版图5 9 4 4 后仿真结果5 9 本章小结。6 2 第5 章测试与封装6 3 5 1 测试方案6 3 5 2 在片测试。6 4 6 6 6 8 6 9 7 1 7 5 。7 7 第l 章绪论 第1 章绪论 1 9 4 7 年美国贝尔实验室的肖克莱( 晰l l i 锄b s h o c k l e y ) 、波拉坦( w r a l t e rh b r a t t a i n ) i 卫, - - ( j o h n b a r d e e n ) 发明了晶体管，掀开了微电子学上新的一页。1 9 5 8 年美国德州仪器公司的克尔比( j a c k k i l b y ) 发明了第一块集成电路( i n t e g r a t e dc i r c u i t ) ，这两项发明将人类社会带入了微电子时代和信 息时代。现代电子信息技术越来越与人类社会活动密切相关，而微电子技术是电子信息技术的直接 基础，已经深刻地改变了人类的生产和生活，为科技的进步发展起到了巨大的推动作用。 神经工程学是微电子技术、信息技术以及神经科学的交叉学科，研究的核心问题是微电子技术 和神经科学的结合点，其目标是通过神经系统和人造设备间的沟通来修复和增强人体的功能，在揭 示神经系统的工作机理以及神经疾病的治疗和神经康复等方面具有重要意义。 本论文研究的就是神经科学和微电子技术的结合点可植入式微电子神经桥。利用神经信号 的电学传递特性，在生物体内植入微电子神经桥辅助实现受损神经的信号传输通路，探索用微电子 学与神经科学的研究方法来实现神经信号的再生和功能的重建。 1 i 研究背景 t 9 0 6 年诺贝尔生理学与医学奖获得者神经解剖学家s r a m 6 n yc a j a l 巧妙地采用了由c a m i l l o g o l g 泼明的银染法【l 】( s i l v e rs t a i n i n g ) ，确认神经元是构成神经系统的独立个体，由此创立“神经元 学说”。神经系统可以分为中枢神经和周围神经，其基本单元都是神经元【2 卅。神经元群聚在一起可 以构成神经元网络，在网络中，神经元之间由树突、轴突互相连接在一起，通过电传递和化学传递 的途筵，相邻神经元之间可以实现神经信号的传递。更进一步地，神经元网络还具有神经信息处理 的功能，与此相关的研究仍在不断探索之中，人体神经系统的奇妙功能正是建立在神经元和神经元 网络的基础之匕。 神经系统科学至今仍是一个重要的前沿课题，神经系统的损伤与再生是神经系统科学研究中的 一项重要课题。对于普通的神经损伤，传统治疗中一般采用手术方法将残断的神经对接在一起，依 靠神经自身的再生功能重新长成完整的神经纤维，并通过训练逐步恢复其神经信息传递功能，不过 这种方法只能针对周围神经。因为对于哺乳动物而言，周围神经具有一定的再生能力，但中枢神经 包括脊髓神经一旦损伤是极难再生的。因此脊髓神经损伤后的功能恢复和重建的研究一直难以有较 大的进展p 一。中枢神经损伤后会造成肢体功能障碍，脊髓损伤( s c i ：s p i n a lc o r di n j u r y ) 是人类最 具破坏性的外伤之一。根据我国国家生产安全委员会初步统计，每年由于生产事故所造成的脊髓损 伤患者就达5 - 6 万人，因交通事故造成的脊髓损伤病人多达7 8 万人。据估计，我国脊髓损伤患者己 达数百万人。对于这些患者来说，即使通过治疗能够使患者的生命得以延续，但脊髓损伤导致的终 身残疾给家庭及社会造成沉重的负担，也严重地影响患者的生活质量。解决脊髓损伤后的中枢神经 纤维再生问题并实现再生神经纤维的功能重建，是各国医学界普遍关注并投入巨资广泛研究的重大 难题。 近年来一些前沿研究表明通过特殊的方法如采用神经生长因子或干细胞移植，有望在特定条件 下部分地恢复中枢神经的再生功能，能够促进中枢神经修复和再生的生物医学方法主要包括【7 ，8 1 ：一 l 东南大学硕士学位论文 是缓解抑制性环境，寻找可以将中枢神经间质细胞表面的抑制性物质中和掉的神经营养因子，神经 细胞的发育、生存、生长、迁移以及在神经再生、轴突再生长的过程中，均受神经营养因子的诱导、 调节和控制，并且神经营养因子可以提供神经元轴突生长所需的营养并且引导其生长的方向。二是 神经移植，在神经移植方面备受瞩目的是神经干细胞。神经干细胞移植在中枢和脊髓损伤后的神经 再生研究中取得了一些突破，这些成果为脊髓神经的修复再生带来一线曙光。不过相关研究也仍处 于探索阶段，目前还面临着许多技术难点和临床问题，效果仍有待检验。 正是在此背景下，采用电学的方法，通过植入式微电子器件实现神经功能的恢复与重建显示出 了其有效性、灵活性和可靠性，引起了广泛的关注。东南大学王志功教授、吕晓迎教授和南通大学 顾晓松教授首先提出了神经信号上下行信道有源重建再生设想。构思采用植入动物内与中断的中枢 神经接口的电子装置，实现神经信号的再生，从而实现中枢神经的有源( 即具有信号放大和处理的) 功能再生1 9 ，10 1 。 因此，本课题组利用可植入式微电子神经桥构成中枢神经的辅助信号传输通道。当生物体神经 信号传递通路不能正常工作时，采用具有传递神经信号的微电子神经桥替代原来的神经信号通路， 使受损神经上下两端通过微电子神经桥恢复神经信号通路，达到神经信号传递的目的，如图卜l 所 示。 1 2 研究内容 图1 1 中枢神经辅助通道示意图 在前期研究中已设计p c b 电路，并在体外动物试验中完成了神经信号的检测、放大和激励，成 功实现了信号再生和功能重建。在此基础上，采用c m o s 工艺设计可植入式微电子神经桥芯片，实 现信号再生和功能重建。 微电子神经桥包括神经信号探测微电极，神经桥芯片和功能激励微电极。本论文研究可植入式 微电子神经桥芯片，首先讨论探测到受损神经上端的信号，然后对神经信号进行处理并利用电压激 励的方式激励下端神经，最后在另一端产生与探测端相同的信号，从而实现神经信号通路恢复和功 能重建。论文的相关研究工作包括： ( 1 ) 对神经元结构以及神经信号产生和传递原理进行了理论研究，分析对神经元的两种激励 2 第1 章绪论 方式的原理和优缺点，阐述微电子神经桥的工作原理和模型，总结可植入式微电子器件的研究进展。 ( 2 ) 根据采用分立元件进行的动物实验取得的结果设定神经桥芯片指标，采用c s m c0 5 p m c m o sd p t m 工艺设计微电子神经桥芯片电路，包括信号检测和功能激励，并给出仿真结果。 ( 3 ) 完成芯片的版图设计，给出后仿真结果，通过m p w 进行流片，并进行了在片测试。 ( 4 ) 芯片采用c f p l 6 的封装形式并装配在p c b 板上制成微电子神经桥模块，同时采用多芯片 封装技术，将四块相同的芯片封装在同一个胎体里，采用c q f p 6 4 的封装形式，制成四通道微电子 神经桥模块。 1 3 课题来源 论文选题源于国家自然科学基金项( 9 0 3 0 7 0 1 3 ) “植入式中枢神经功能重建s o c 的设计与实验 研究”，探索采用微电子技术解决神经信号再生的方法，取得了初步进展。论文所涉及的研究内容是 这一研究课题的组成部分。 3 东南大学硕士学位论文 第2 章可植入式微电子神经桥 第2 章可植入式微电子神经桥 本章主要介绍神经元结构以及神经信号的传递原理，为下一章神经桥芯片设计打下理论基础。 2 1 神经电信号 神经信号的传递本质是生物化学反应，但也可以通过神经电位以电信号的方式表示，一方面， 可以探测到神经动作产生的电信号，另一方面，对神经元施加超过细胞膜阂值电位的电压可以激发 神经动作的产生。神经电信号包含着与神经动作相关的丰富特征信剧1 1 1 ，这也是可植入式微电子神 经桥芯片可实现神经信号检测和功能激励的基本依据。 2 1 1 神经元 神经元( n e u r o n ) 是神经组织的结构和功能单位i 佗】，是高度分布式的细胞，数量庞大，形态多 样，结构复杂，在生理功能上具有能感受刺激和传导冲动( 进行分析综合) 产生反应的特点。神经 元是神经电信号的载体，结构一般分为两部分：细胞体和细胞突起。细胞体是细胞含核的部分，位 于脑、脊髓和神经节中，细胞突起可延伸至全身各器官和组织中，其形状大小有很大差别，直径约 扯1 2 0 微米。细胞突起是由细胞体延伸出来的细长部分，又可分为树突( d e n d r i t e ) 和轴突( a x o n ) 。 每个神经元可发出许多根树突，接受其他神经元来的信息，在胞体综合后，从轴突传向下一级神经 元；信息也可以在树突这一层次进行传递，即由树突接受信息，然后从树突传出，而不必从轴突或 胞体传出。神经元的胞体只发出一根轴突，胞体发出轴突的部位称为轴丘( a x o nh i l l o c k ) ，轴丘是 动作电位产生的部位；刚从胞体发出的轴突无髓鞘包裹，随后整个轴突都由髓鞘所包裹：轴突的粗 细在全长是均匀一致的；在轴突的主干上，常可向直角方向发出侧枝，轴突的末端脱去髓鞘后反复 分支，每一个分支的末端膨大，称为突触前终末( a x o nt e r m i n a l ) ；中枢神经系统中，髓鞘由无突胶 质细胞形成【1 3 , 1 4 。神经元的基本结构和功能部位如图2 1 所示。 图2 1 神经元的基本结构和功能部位 5 东南大学硕士学位论文 神经元的总体功能是受到刺激后能产生兴奋，并且传导兴奋。根据突起的数目，神经元分为假 单极( 脊神经节中的细胞) 、双极( 视网膜中的双极神经细胞) 和多极( 中枢神经系统的神经细胞) ； 根据神经元的机能，可分为感觉神经元，运动神经元和联络神经元。 2 1 2 神经元的电刺激分析 前文已经提到，神经元是一种细胞，因此与其它细胞一样，由于膜两侧离子所携带电荷的不均 匀分布，神经元存在跨细胞膜的电压差即膜电位( m e m b r a n ep o t e n t i a l ) 。对于该细胞膜对离子的阻碍 作用可以看作为电阻，另外脂质双层可以看作为两个导电溶液之间的提供一个极薄的绝缘层，这就 使得细胞膜变成一个电容器而起作用，等效电路如图2 2 所示【15 1 。 图2 2 细胞膜的等效电路 当轴突处于静息状态时，即当轴突不传导神经信号时，膜电位的数值就叫做静息电位( r e s t i n g p o t e n t i a l ) ，通常是- 4 0 m v 到9 0 m v 的范围。膜电位的负性小于静息电位负性时称为去极化 ( d e p o l a r i z e d ) ，当膜电位比静息电位更负的时候称为超极化( h y p e r p o l a d z e d ) b 6 , 1 7 l 。 当神经细胞受到外界达到一定的电位强度刺激时，膜电位在静息电位基础上发生快速、可逆转 和可传播的变化，就称为动作电位，如图2 3 所示 图2 3 动作电位示意图 6 第2 章可植入式微电子神经桥 从图2 3 可看出，动作电位呈现出迅速的去极化和相对缓慢的复极化特征。动作电位的主要部 分称为锋电位( s p i k ep o t e n t i a l ) 。动作电位电位的极性在锋电位顶端会倒转，细胞内由静息时的负电 位变为正电位，在锋电位下降至最后恢复到静息电位水平以前，膜两侧电位还要经历一些微小而缓 慢的波动，称为后去极化电位( a f t e rh y p e r p o l a r i z e dp o t e n t i a l ) ，其中曲线1 代表了正常动作电位产 过程，曲线2 给出了激励信号低于动作电位脉冲产生所需的阈值时的神经响应过程，此时神经元不 能形成动作电位。 动作电位是一个连续的膜电位变化过程，当细胞膜受刺激而兴奋时膜上 7 计通道迅速开放， 由于膜外计浓度高于膜内，电位比膜内正，所以，计顺浓度差和电位差内流，使膜内的负电位 迅速消失，并进而转为正电位，这种膜内为正、膜外为负的电位梯度，阻止批升继续内流。当促使 计内流的浓度梯度与阻止计内流的电位梯度相等时，计内流停止。因此，动作电位的上升相的 顶点是肌升内流所形成的电化学平衡电位。在动作电位上升相达到最高值时，膜上计通道迅速关 闭，膜对计的通透性迅速下降，计内流停止。此时，膜对尉的通透性增大，尉外流使膜内电位 迅速下降，直到恢复静息时的电位水平，形成动作电位的下降相。当细胞每发生一次动作电位，膜 内外的计、尉比例都会发生变化，于是钠钾泵加速转运，将进入膜内的n 升泵出，同时将逸出膜 外的尉泵入，从而恢复静息时膜内外的离子分布，维持细胞的兴奋性【1 8 , 1 9 l 。 综上所述，当神经元的某一膜区发生兴奋产生动作电位时，膜两侧的电位将发生暂时性的倒转， t 卣静息时的外正内负变为外负内正，同时邻近的未兴奋膜区电位仍然是外正内负，这样，就会在兴 奄部位和未兴奋部位之间发生局部的电流流动。局部电流的方向是膜外正电荷由未兴奋区域移动至 戛 兴奋区域，膜内正电荷由兴奋区域移至未兴奋区域。这种局部电流的流动就造成了动作电位的传导， 冱 从根本上说，就是已兴奋膜区通过局部电流刺激未兴奋膜区，导致未兴奋膜区n a + j 蕴道打开，出现 动作电位。整个过程在膜表面持续进行，最终表现为兴奋在整个细胞传导。 2 2 神经元的激励方式 2 2 1 电流激励 电流激励电路可以看作一个压控电流源，由输入电压控制输出电流，如图2 4 所示 2 0 l 图2 4 电流激励电路原理图 输入电压是通过检测微电极检测到的神经电信号，输出为g m v r n 的电流，g m 为电路的跨导。一 7 东南大学硕士学位论文 个理想的跨导放大器应该拥有无限大的差模输入电阻和无限大的输出电阻，无穷大的电压输入范围 和电压输出摆幅，恒定不变的电路跨导，无限大的共模抑制和频带宽度以及趋于零的失调和漂移， 从而能够不失真的完成电压信号到电流信号的转换。电流激励电路接入神经负载时，其电学等效网 络如图2 5 所示，其中五为的电流激励源，足为电极与神经之间的接触电阻，心为轴突以外的导电 网络的等效电阻，凰和c k 是细胞膜等效电阻和等效电容，是为轴突以内的等效电阻。 通过轴突外部的电流为： ，： 墨! ! 坐巴刍! 。1 + r 。足+ 2 r 。r o + j c o r m c m ( 1 + r o r ) 通过轴突内部的电流为： ，一 i s r 。( r + 2 r 。+ ，锨，r g ) 1 + r 。r ，+ 2 r 。如+ ，础。c l ( 1 + r o r ) ( 2 - 1 ) ( 2 2 ) 由于激励源的恒流输出，所以接触电阻足大小对通过轴突内部和外部的电流均无影响。轴突外 部等效电阻心与流过轴突外部的电流厶成反比，当r 过小时，电流厶会增大，但与电压激励不同 的是，无论心怎样减小，厶不会超过为激励源的输出五，从而起到保护作用防止过大的电流造成上 节中所述的不良影响。 2 2 2 电压激励 m 图2 5 电流激励神经的等效电路图 电压激励电路本质是一个压控电压源，其控制电压即为输入电压，输出电压随输入电压变化， 如图2 6 所示。输入电压是通过检测微电极检测到的神经电信号，输出信号为经过放大、处理的神 经电信号。对于理想的电压放大器，应该拥有无限大的差模输a f g 阻和几乎为零的输出电阻，满摆 幅的电压输入范围和电压输出摆幅，无限大的共模抑制比和频带宽度以及趋近于零的失调和漂移， 8 第2 章可植入式微电子神经桥 以保证输出信号不失真。 图2 6 电压激励电路原理图 + g o t r r 以神经元为负载，其电学等效网络如图2 7 所示【2 0 】，其中k 为外加的电压激励源，足为电极 与神经之间的接触电阻，r 为轴突以外的导电网络的等效电阻，凡和c m 是细胞膜等效电阻和等效 电容，尾为轴突以内的等效电阻。 毫 兰 通过轴突以外的电流为： 图2 7 电压激励神经的等效电路图 m l ：j 型堡垒l 一( 2 - 3 ) ” 足( 2 + 2 r r - t - 4 r r ) + 兄+ 呶r q ( 1 - i - 2 r 。r i ) 通过轴突内的电流为： 膜电位为： ：匕鱼堡生丛墨刍! ( 2 - 4 ) 1 2 r 。r 。+ 2 r 。+ r 。- i - j w r 。巳( 2 r 。+ r 。) 9 东南大学硕士学位论文 y ： 堡垒墨! 墨墨塑塑翌墨竺型!( 2 5 ) 2 r r + 2 r + r + 2 j o r m c , ( r 。r o + 2 r + r ) 一2 弼2 c ：( 2 r + r ) 由( 2 5 ) 式中可以分析得，在低频时r 反比于膜电位，当电极由于植入或接触不良等问题 造成接触电阻r 较大时，会造成风过低，从而激励效果不良甚至无效。而轴突外的等效电阻r 与 成正比，r 值较低时会降低。当电极植入良好，接触电阻足可忽略时，式( 2 3 ) 、( 2 5 ) 可 化简为： ， r一旦j o 。r o 矿：堡生终堡塑翌墨刍2 i + 2 j o r 。c m - - c 0 2 r 州2 乙脚2 ( 2 6 ) ( 2 7 ) 从式( 2 6 ) 可得，心阻值过小会在轴突外部产生较大的电流，对电极和实验动物造成损害， 从式( 2 7 ) 可得，使用电压激励方式时忽略足、尼对膜电位基本没有影响。因此，使用电压激励 时，应确保电极的良好植入，以降低接触电阻疋；同时较大的轴突外部等效电阻乜有利于保证同等 激励电压下膜电位足够大，能超过正常阈值以确保激励的有效性，并减小轴突外部的电流，减轻 不良影响。 与电压激励采用的电压放大电路相比，跨导放大电路研究相对较欠缺。而实现电压激励采用的 电压放大电路技术非常成熟，有各种经典运算放大器以及高性能运算放大器的电路结构可供采用， 集成电路设计实现难度较低，同时稳定性也更加可靠，因此此次设计采用电压激励的方式。 2 3 微电子神经桥的原理和模型 神经信号的检测包括三部分：生物环境，接e l 电路和信号分析处理。生物环境是指生物自身信 息传递的管道和网络。神经信号检测微电极阵列和神经检测放大电路称为接1 3 电路，其中微电极位 于最前端，捕获神经动作产生的生物化学电势变化，然后在低噪声检测电路中将神经信号放大，就 得到了神经信号的原始数据。对经过去除噪声的神经信号，通过不同的信号分析和模式识别方法， 对神经信号中包含的生物信息进行筛选，提取出想要的的神经信号来做进一步放大激励，实现有用 信号的再生和功能的重建。 2 3 1 神经电信号检测结构 神经电信号的检测结构一般分为单极、双极、三极和多极等，在不同的应用场合，可以根据实 际情况进行选取【2 1 盈1 。 l o 第2 章可植入式微电子神经桥 单电极结构 单极结构比较简单，信号的物理意义也相对清晰，不过单极结构往往很容易受到噪声和干扰的 影响，结构如图2 8 所示 神经 g n d 图2 8 单电极检测结构 单极结构一只电极位于神经处，另一只位于待测生物体内某处，作为地电极提供参考电位，检 测电路对两极之间电势差进行放大，因此参考电极上的干扰、噪声同样会被检测放大，同时理想的 参考电位是没有其他信号和噪声，这在单极结构中是很难做到的，所以单极结构受噪声和干扰影响 非常大。另外，单极结构中两电极处于完全不同的环境中，神经信号获取电极和参考电极之间存在 较犬的直流电平偏移，对于高增益放大器来说，这种直接偏移会导致放大器饱和。 。基、 双电极结构 0 谬电极结构是比较常见的结构之一，两只电极都参与捕获神经信号，基本上处于相同的检测环 境錾：如图2 9 所示 图2 9 双电极检测结构 神经动作电位在轴突上传播有类似“孤子”的行波特性，因此在双极结构中，两只电极捕获的 信号是相似的，由于动作电位的波速和电极之间的间距，捕获的两神经信号有一定的相位差。在大 部分情况，两只电极所受到的噪声和干扰时相同的或者相关度很高，可以通过差分放大器共模抑制 特性将其降低到很低的值，因此，相对于单极结构，双极结构的噪声和干扰抑制性能有明显的改善。 不过对于等势线不平行于神经纤维或者电极触点的干扰，这种干扰信号仍然会在电极之间形成电势 差并被检测电路放大，与神经信号混在一起。 东南大学硕士学位论文 三电极结构 三电极结构分为准三电极结构和真三电极结构两种形式2 3 ，2 引，如图2 1 0 所示，准三电极就是将 三电极的第三个触点与第一个触点连接在一起作为一个参考点，对于准_ - - e g 极的结构 v o 埘= 彳【( k + v 3 ) 2 一吃】 真三极结构利用三个电极来检测神经信号，输出信号为 = 么【( k + 巧) 一2 圪】 ( 2 8 ) ( 2 9 ) 从式( 2 8 ) 和式( 2 9 ) 可以看出，准三极结构与真三极结构的输出包含相同的信号成分，但 是后者的幅度是前者的2 倍，这有助于提高信噪比。准三极结构中，两端的电极触点短接，。避免了 沿神经轴向的电流，更有助于抑制植入环境中的共模干扰2 。 ( a ) ( a ) 准三极结构( b ) 真三极结构 图2 1 0 三电极检测结构 2 3 2 微电子神经桥原理和模型 神经受损后，受损神经上下两端传递神经信号的信道已经中断，使生物体丧失相关的运动和感 觉功能，但是受损神经的上下两端神经元还是存活的。当生物体神经信号传递通路不能正常工作时， 号通路，使受 。微电子神经 图2 一1 1 所示 第2 章可植入式微电子神经桥 图2 1 1 神经桥示意图 从图中可以看出，微电子神经桥连接在受损神经的两端。首先在近端神经通过神经信号检测微电极 检测到微弱的神经信号，经过放大处理，最后激励微电极，在另一端产生与检测端相同的神经信号， 并将此神经信号激励远端神经元，从而实现神经信号的再生和功能的重建。 2 4 可植入式微电子器件的研究进展 可植入式微电子器件是指埋植于人体内部的微电子器件，用来检测生物体内的生理、生长参数 的变化，或用来替代功能已缺损的器官，或用来诊断和治疗某些疾病2 7 瑚】。微电子器件的植入手术 属于微创手术，对病人生理机能的影响较小，手术的痛苦也较小。另外植入式微电子器件的优点： 芝 1 ) 植入体内的微电子器件处在接近恒温的环境下，可以避免体外测量中多种强干扰源的影响。 一 可以显著提高神经信号的信噪比( s n r ) ，能对微弱神经信号的高精度测量。 2 ) 植入体内的微电子器件可以采用无线的信息和能量传输方式，可以在病人自然的生理状态 “ 获取比较逼近病人实际情况的结果，有利于对于对各种生理和生长参数进行长期、连续和 实时的监控。 3 ) 采用多通道微电极阵列，可以并行、高速地实时采集数据，然后通过对多通道数据的分析 和处理，可以进一步对信号源定位和信号模式识别。在刺激方面，可以极大地提高刺激的 选择性，对代表不同功能的神经元群区别处理，从而达到精确控制的效果，避免对其他神 经元群和肌肉的干扰和损伤。 目前相对成熟的植入式微电子器件方案中，通常由两部分组成，即体内植入部分和体外检测部 分。体外部分的任务主要是完成能量的传输、体内信息的接收以及指令的发送。可植入式微电子器 件主要特色在于体内植入部分，完成信号的检测处理及控制等多重功能，可采用分离元件来实现， 但是考虑到植入体尺寸等因素，更倾向于采用专门设计的芯片来取代分立元件。植入微电子器件的 供能和体内外的信息交换是设计难点和重点之一 3 0 , 3 q 。在功能方面除了采用体内电池外海可以采用 电磁能量耦合的方式。在信息交换方面，可以采用超声、红外和射频等多重技术。 近年来植入式微电子器件方面的研究引起了国际科学界和产业界的广泛关注。在国际上，一些 研究小组取得了较领先的成功，包括由伦敦城市大学、奥尔堡大学、特文特大学、弗朗霍弗研究所 1 3 东南大学硕士学位论文 等l l 家欧洲研究机构发起的n e u r a lp r o 项目在膀胱泌尿反射、截瘫、偏瘫、四肢瘫痪的功能恢复 方面所作的研究工作：哈佛大学、密西根大学、犹他大学和霍普金斯大学的研究小组在听觉视觉功 能恢复、脑植入器件、肢体运动功能恢复方面所作的研究工作等。 国内也有一些研究小组进行了相关的研究工作，如清华大学的研究小组对脑机接口的研列3 2 j ； 中科院半导体所的研究小组对视觉功能恢复的研究；清华大学、武汉大学的研究小组对神经微电极 的研究；上海交通大学的研究小组对电子假手的研究等【3 3 】。东南大学王志功教授、吕晓迎教授和南 通大学顾晓松教授在国际上首先提出了神经信道桥接重建的设想以解决脊髓中枢神经的损伤问题 【”j 。利用中枢神经传导柬受损后上下神经元功能尚能恢复的可能性，研究能够植入哺乳动物脊髓的、 与神经断端耦合的芯片，实现神经信号再生、神经功能重建的目的。 ， 本章小结 本章首先阐述生物体的神经中传递运动、感觉的神经信号是电信号以及神经电信号在生物体内 神经元的信号传导过程，并分析神经元的电学特性，解释了动作电位产生机制及其作用。然后介绍 神经元所采用的电流和电压两种激励方式和微电子神经桥的工作原理和模型，讨论神经信号的检测 结构，最后介绍可植入式电子器件的特点以及国内外在这方面的研究进展。 1 4 第3 章微电子神经桥芯片设计 3 1 芯片设计指标 第3 章微电子神经桥芯片设计 由于体内植入式芯片的应用环境复杂，因此对微电子神经桥芯片电路设计提出挑战。神经电极 耦合的神经信号幅度随机，在微伏级到毫伏级范围内变化，主要频率分布在在1 0 h z 4 k h z 范围内， 并且存在生物背景噪声、神经电极热噪声和放大器的1 f 噪声。因此，神经桥芯片应该满足可调增 益、低功耗、低噪声、高共模抑制比( c m i 狠) 等要求。 电压增益 通过神经检测电极检测到信号幅度一般为几十u v 到几百“v ，有时候达到几个m v f 3 7 1 ，但通 过微电子神经桥输出的信号幅度要达到伏特级别才能有效驱动下端受损神经，所以整个神经桥的增 益必须是可调的，且应在4 0 d b l o o d b 的范围内变化。 噪声 噪声限制了一个电路能够正确处理的最小信号电平。在神经桥芯片中处理的信号幅度可能低至 微优级别，因此噪声是电路设计中需要考虑的重要f - j 题之一。同时由于神经信号的频率较低，闪烁 噪声在这个频段起主导作用，因此需要减少闪烁噪声。 功耗 由于是可植入式器件，电路功耗必须降低，一方面降低对周围组织的损伤，另方面为植入式 器件节能从而提高供能周期。但是在设计中，为了提高芯片的性能而采用复杂的电路结构，从而会 带来较高的功耗。因此需要在电路性能和功耗之间折衷。 3 d b 带宽 电路在3 d b 带宽的频带范围内增益基本上可认为保持恒定，因此电路的3 d b 带宽应该大于信号 的最高频率分量，以保证信号的高频部分与低频部分有相同的增益。所以电路的3 d b 带宽应远大于 神经信号的最高频率4 k h z t 3 8 , 3 9 1 。 共模抑制比 电极与神经接口有高达1 - - 一2 v 的偏移电压，体内存在强干扰的肌电信号及生物背景噪声，这些 信号基本上是以共模干扰信号的方式出现，对电路的性能影响很大，所以在我们所关心的频带里， 要保持足够高的共模抑制比来降低这种影响。 输入失调电压 在理想的情况下电压放大器输入电压为零时，输出也应该为零。但是在实际的电路中，由于电 路结构不对称、m o s 管的尺寸和阈值电压失配、温度变化等因素都会造成输出量不为零，此输出电 压为输出失调电压，如果将此输出电压除以电路增益，