（有机化学专业论文）利血平中间体的不对称合成及其相关反应的研究.pdf

摘要 利血平是最初从印度产萝芙木根中提取分离得到的一种生物碱，是育亨宾家 族中最重要、结构最复杂的物质。由于其复杂的结构和在心血管、精神疾病临床 上的广泛应用，多年来一直受到关注。自从1 9 5 7 年w o o d w a r d 等首次合成了利 血平，构造有六个手性中心的五环结构所带来的巨大挑战就一直吸引着合成化学 家。为了着力于利血平合成新路线的探索，本论文研究了w o o d w a r d 中间体合成 的改进方法，并且对发展以天然手性源为原料的不对称合成新路线进行了探讨， 取得了一系列具有学术意义和应用前景的结果。 本论文首先对利血平的全合成的研究进展作了简要综述，并且从合成方法上 进行分类，其中w o o d w a r d 路线以其经典的合成策略在很长一段时间都影响着其 他合成方法的思路。直到8 0 年代，以手性池为原料发展的不对称合成方法开始 应用到利血平的合成，并成为天然产物合成的重要研究方向。 在w o o d w a r d 路线的研究中，本论文针对其合成关键中间体5 的总收率极低， 提出了改进的方法，并且对共轭酮的选择性还原进行了还原剂的筛选，得到了高 选择性的结果。以丙烯醛9 、丙二酸单乙酯1 0 的缩合产物1 1 和苯醌进行 d i e l s a l d e r 热环化 4 + 2 1 反应，得到共轭酮7 。用z n ( b h 4 ) 2 t h f 体系还原7 得到 内酯8 ，然后经过亲核加成和取代反应得到中间体5 。以9 计总收率为2 0 。 第三章中，本论文基于h a n e s s i a n 合成方法，研究设计了以八角茴香( i l l i c i u m v e r u m ) 提取的( 一) 一莽草酸为原料合成e 环的新路线。通过底物控制的不对称合成 方法设计合成关键中间体1 9 的不同途径，并进行深入探讨和筛选。( _ ) _ 莽草酸经 过羟基的选择性保护、脱保护，仲醇的氧化和甲醚化等反应转化成为预想设计的 化合物2 8 ，3 2 ，1 3 ，4 9 ，这些结果为利血平不对称合成新路线的设计提供了有力的 依据和基础。 此外，本论文对相关反应进行了研究，通过i r ，n m r ，和m s 等手段对涉及 的中间体和副产物进行的结构鉴定。 关键词：利血平，硼氢化锌，莽草酸，不对称合成 a b s t r a c t r e s e r p i n e ( 1 ) ，f i r s ti s o l a t e df r o mr a u w o 圻口s e r p e n t i n eb e n t h ，i sap r o m i n e n t m e m b e ro ft h ey o h i m b i n eg r o u po fa l k a l o i d sa n dn o t a b l ef o ri t sc o m p l e xa r c h i t e c t u r e a n dc l i n i c a lu s ei nt h et r e a t m e n to f h y p e r t e n s i o na n dm e n t a ld i s o r d e r s s i n c et h ef i r s t s y n t h e s i so fr e s e r p i n ew a sa c c o m p l i s h e db yw o o d w a r d e ta li n19 5 7 ，t h ec h a l l e n g e a s s o c i a t e dw i t ht h ec o n s t r u c t i o no ft h ep e n t a c y c l i cf r a m eo f1 ，r e p l e t ew i t hs i x s t e r e o g e n i c c e n t e r s ，c o n t i n u e s t o e n g a g e t h ea t t e n t i o no fs y n t h e t i cc h e m i s t s t o d e v e l o pt h en o v e ls y n t h e s i so f ( - ) - r e s e r p i n e ，i nt h i sp a p e ra ni m p r o v e ds y n t h e s i so f w o o d w a r di n t e r m e d i a t ea n da ne v o l v e m e n to f ( 一) 一r e s e r p i n es y n t h e s i sf r o mac h i r a l p o o lh a sb e e n s t u d i e d c h a p t e r1 h a sr e v i e w e dt h et o t a ls y n t h e s i sm e t h o d so f r e s e r p i n es i n c e1 9 5 7 ，w h e n i tw a s d e v e l o p e db yt h ew o o d w a r d f o rt h ef i r s tt i m e c h a p t e r2 i n d i c a t e dt h ed e f i c i e n c yo fw o o d w a r ds y n t h e s i s ，a n da ni m p r o v e d s y n t h e s i so ft h ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e5w a sd e s c r i b e d t h ed i e l s - a l d e ra d d u c t7 w a so b t a i n e df r o m q u i n o n e a n d 2 , 4 - p e n t a d i e n o i c e s t e r1 1 p r e p a r e dt h r o u g h c o n d e n s a t i o no fa c r o l e i n9 、i t l lm o n o e t h y lm a l o n a t e1 0a c c o r d i n gt ot h em o d i f i e d r o d r i g u e zp r o c e d u r e 7w a s c o n v e r t e dt ol a c t o n e8v i aas e l e c t i v e1 ，2 - r e d u c t i o no ft h e c o n j u g a t e dk e t o n ew i t hz n ( b h 4 ) 2i nt h f 5w a so b t a i n e dt h r o u g ht h ep r o c e d u r eo f a d d i t i o na n ds u b s t i t u t i o nr e a c t i o n sf r o m8 t h eo v e r a l ly i e l dw a s2 0 b a s e do n9 c h a p t e r 3d e v e l o p e dan e wr o u t et ot h es y n t h e s i so f r e s e r p i n ee r i n gb a s e d0 nt h e h a n e s s i a nr o u t e ，s t a r t i n gf r o mt h e ( 一) - s h i k i m i ca c i d2w h i c hw a se x t r a c t e df r o m f e n n e l as e r i e so f a p p r o a c h e s t oo b t a i nt h ek e yi n t e r m e d i a t e1 9w e r es t u d i e dt a k i n g a d v a n t a g eo fa s y m m e t r ys y n t h e s i s c o n t r o l l e d b yt h e c h i r a l p 0 0 1 a c c o r d i n gt o a p r o c e d u r e o ft h es e l e c t i v e p r o t e c t i o n o fh y d r o x y l g r o u p s ，s e l e c t i v eh y d r o l y s i s ， s w e d e mo x i d a t i o na n dm e t h y l a t i o nr e a c t i o n s ，( - ) _ s h i k i m i ca c i d2w a sc o n v e r t e dt ot h e d e s i r e di n t e r m e d i a t e s2 8 ，3 2 ，1 3 ，4 9 t h es y n t h e s i sm e t h o dw i l lb et h ef o u n d a t i o no f t h ea s y m m e t r yt o t a ls y n t h e s i so f ( - ) - r e s e r p i n ef r o ma l li n e x p e n s i v ec h i r a lm a t e r i a l t h es t r u c t u r eo f a l lc o m p o u n d s s y n t h e s i z e dw e r e c h a r a c t e r e d b yi r 、n m r 、m s k e yw o r d s ：( - ) 一r e s e r p i n e ，z n ( b h 4 ) 2 ，( - ) - s h i k i m i ca c i d ，a s y m m e t r ys y n t h e s i s 复量| 大学硕士论文 第一章利血平的全合成研究进展 c h a p t e r 1p r o c e s so nt h e s y n t h e s i so f ( ) - r e s e r p i n e 1 1 前言： 利血平( r e s e r p i n e ) 最初是从印度产萝芙木( r a u w o l f i as e r p e n r i n a ) 根中提 取分离得到的一种生物碱。化学名为l l ，1 7 i t 二甲氧基1 8 p 一 ( 3 ，4 ，5 一三甲氧基苯甲 酰) 氧】3 p ，2 0 一育亨烷一1 6 1 3 一甲酸甲酯，分子结构式如下： ( 1 1 ，1 7 c t d i m e t h o x y 1 8 1 3 一【( 3 ，4 ，5 t r i m e t h o x y b e n z o y l ) o x y - 3 b ，2 0 旺- y o h i m b a n 一 16 b - c a r b o x y l i ca c i dm e t l l y le s t e r ) 1 ) c 3 ： 1 4 4 0 0 9 1 , 1 2c a s 5 0 5 5 5 f i g u r e l 利血平有6 个手性中心，结构复杂，是最重要的生物碱之一。试验证明有降 压和安定作用，曾广泛用于治疗高血压，利血平的发现也奠定了生物碱在治疗 心血管系统、神经系统和精神疾病领域的重要地位。 利血平抑制转运m g a t p 酶的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺 和5 羟色胺进入神经细胞内囊泡中储存，使这些神经递质不能被重新吸收、储存 以及被再次利用，并很快被单胺氧化酶破坏失活。导致神经末梢递质耗竭，肾上 腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血管舒张。利血平能进入中枢神经系统， 耗竭中枢的神经递质( 去甲肾上腺素和5 羟色胺) ，可以治疗某些精神疾病。利 血平的主要作用是耗竭贮存于外周及中枢神经的儿茶酚胺及5 一羟色胺，因而引起 镇静作用，以及温和、持久的降压作用。其降压作用较弱，主要用于轻度高血压， 与其他降压药合用可治疗中度高血压。 1 9 5 2 年，s c h l i t t l e r 首次从萝荚木中提取分离得到利血平“3 。植物提取也成为 复量大学醺士论文 多年来临床治疗药物的主要来源。1 9 5 7 年，w o o d w r d 等首次在实验室合成了利 血平”1 。2 0 世纪6 0 年代，法国实现了利血平的工业化生产。此后，德国、英国、 美国的合成学家也申请了大量相关的专利，希望在囤内实现利血平的工业合成。 1 9 5 8 年我国科学家黄量和傅丰永领导科研工作组开始对国产萝芙木进行研 究，从分布于我国的几种萝芙木属植物中分离得到了利血平等多种具有降压活性 的有效成分。特别是对水溶性的生物碱的深入研究中，发现维体新等有明显降血 压作用的新的水溶性生物碱。此外，他们以海南岛引种的催吐萝美术根为原料， 研究出利血平提取的生产工艺，并被药厂广泛采用。 近年来，由于森林资源遭到严重破坏以及对环境保护的需要，来源于植物提 取的利血平将会受到限制，因此利血平的全合成研究在世界范围内又掀起了一股 热潮。 利血平有6 4 个立体异构体，但其他异构体都不具有降压作用，说明其降压 作用有着高度立体异构性：第1 7 位的取代基必须是。构型，第3 、1 6 、1 8 取代 基必须是8 构型才有降压作用。其五环结构中的e 环包含了其中5 个手性中心， 高度的立体专一性给不对称合成方法上带来巨大的挑战。 自从1 9 5 7 年w o o d w a r d 首次合成了利血平，各国的合成研究人员发表了大 量的合成方法，现综述如下： 1 2 逆合成分析： s c h e m e l 2 复旦大学硕士论文 a 途径以w o o d w a r d 路线【2 1 为代表，构成关键中间体e 环，和含有a b 环的 6 甲氧基色胺缩合形成c 环和d 环，再进行还原、异构化等反应得到利血平；b 途径以m a r t i n 路线【4 a 】为代表，构成) 含氮中间体d e 环；c 途径以s z a n t a y 路线【5 a 】 为代表，由a b c 环为出发点构造d 、e 环，合成利血平。从利血平的结构以及 合成思想来看，e 环是最重要的部分，它含有其中5 个手性中心，所以构造e 环 的结构也成为合成矛血平的重中之重。 1 3 拈利血平的合成： 1 3 1w o o d w a r d 路线及关键中间体e 环 该路线以对苯醌和戊二烯酸的d i e l s - a l d e r 反应产物为原料构造了e 环1 3 ，和 6 甲氧基色胺缩合，再进行还原、异构化等反应得到利血平的外消旋体2 l ，经过 2 l 或者是其他中间体的化学拆分最后得到光学纯的( 一) - 利血平。 s c h e m e2 该路线中关键中间体8 的合成通过d i e l a i d e r 热环化、共轭酮的选择性还原、 双键的亲核加成和环醚化等反应将5 个手性中心的相对构型确定下来，在合成方 法上也成为众多w o o d w a r d 改良法的主要目标，其中法国维卢茨( v e l l u z ) 改良 法1 1 8 】已应用到工业生产上。 h d m 非” 圆。 复里大学硕士论文 j k i 化合物8 再经过亲核加成、s w e d e m 氧化等反应得到了e 环1 3 ，与6 甲氧基 色胺缩合后经过分子内缩合、还原以及差相异构化等反应得到了利血平的外消旋 体混合物2 1 ，经过酸的化学拆分最后得到( - ) - 利血平l 。 4 复旦大学硕士论文 2 l i d l - r e s e r p i n e( ) - r e m r p i n e s c h e m e3 c o n d i t i o n s ：a ) n a b h 4 n a h c 0 3 ；b ) p h ( c o ) o o h ；c ) a c 2 0 a c o n a c 6 h 6 ；d ) i p r o h a i ( o - i - p r ) s ； e ) b r f f m e o h m e o n a ；f ) m e o n a m e o h ；g ) n b s h 2 0 h 2 s 0 4 ；h ) c r o s 幢l a c i a l a c e t i c a c i d ； i ) z n a c o h ；j ) c h 2 n 2 e t h e r ；k ) p y r i d i n e a c 2 0 ；i ) o s 0 4 h 2 0 ；m ) h 1 0 4 h 2 0 ；n ) c h 2 n 2 e t h e r ； o ) 6 一m e t h o x yt r y p t a m i n e b e n z e n e ；p ) n a b h d m e o h ；q ) c h 2 n 2 e t h e r ；p y r i d i n e a c o h ；r ) p o c ； s ) n a b h 4 m e o h ；t ) k o h ；t h e nh c i ；u ) p y r i d i n e ；v ) t r i m e t h y l a c e t i ca c i d x y i e n e ；w ) m e o h ； x ) 3 ，4 ，5 t r i m e t h o x y b e n z o y lc h i o r i d e p y r i d i n e ；y ) r e s o l u t i o n w i t h d - c a m p h o r - 1 0 - s u l f o n i c a c i d m e o h 1 3 2w o o d w a r d 前体e 环的合成方法； 1 9 7 9 年，p e a r l m a n 3 a l 以1 , 4 二氢苯甲酸2 3 为原料合成了w o o d w a r d 前体3 3 ， 关键步骤是高选择性和高收率的制备烯烃2 4 ，为引入c 1 6 、c - 1 7 、c 1 8 的相应 官能团作了准备，化合物2 4 经过内酯化保护、甲基醚化和水解反应得到中间体 2 7 。2 7 与顺式伊乙酰基丙烯酸的假酸溴化物在氧化银的存在下进行反应，得到 1 ：1 的非对映立体异构体，色谱柱分离出的非目标产物经过处理能再回到原料以 提高2 8 的反应得率，但是柱分离以及化合物2 8 需经过 2 + 2 】光环化反应得到化 合物2 9 都使该方法局限于实验室合成。 塑茎兰丝丝一 。囝一。取。一国 j 。气。 s c h e m e 4 c o n d i t i o n s ：a ) p e r f o r m i ca c i d ；t h e nh 2 0 ；b ) 1 8 0 c ，i 5 h ；c ) a 9 2 0 ，c h 3 1 ，c r u s h e dc a s 0 4 ；d ) h 2 s 0 4 ， c h 3 0 h ，；e ) p s e u d o a c i d b r o m i d eo fc i s - f l - a c e t y l a c r y l i ca c i d ，a 9 2 0 ，c r u s h e dc a s 0 4 ；d ”， a c e t o n e ；g ) a c i d i c m e t h a n o l ，r e f l u x ；h ) c f 3 c o o o h ；i ) a c i d i c m e t h a n o l ，r e f l u x 4 8 h ；j ) 3 ，4 ，5 t r i m e t h o x y b e n z o y lc h i o r i d e p y r i d i n e - 1 9 8 2 年，t e t s u j ik a m e t a n i 3 6 1 等以马来酐( 顺式丁烯二酸酐) 3 4 和经乙二醇 保护的糠醛3 5 进行d i e l a l d e r 热环化【4 + 2 反应的产物3 6 为原料，合成了 w o o d w a r d 前体4 3 。其缺点是反应立体选择性较差，关键中间体总是以非对映异 构体混合物的形式存在，给最后的分离带来了困难。 6 驭。 c 岛c h 雇0 复曼大学硕士论文 8 心一 s c h e m e 5 c o n d i t i o n s ：a ) d r yb e n z e n e ，h y d r o q u i n o n e ，1 7 h ；b ) n a h c 0 3 ，h 2 0 ，b r 2 ；c ) o x a l y lc h l o r i d e ；b e n z e n e ， n 2 ；d ) c h 2 n 2 ；e ) a 9 2 0 ，m e t h a n o l ，d i o x a n e ，r e f l u x 1 9 8 6 年，r pp o l n i a s z e k p d l 等以环戊二烯和丙烯醛的d i e l a l d e r 热环化 4 + 2 】 反应产物4 4 为原料合成了w o o d w a r d 前体5 0 ，与w o o d w a r d 方法思路非常相似。 s p h 一钠 s c h e m e6 7 痊 厂必 h - 。一 辫 。一 令一 - 一 塞兰苎堂丝苎堕苎：一 c o n d i t i o n s ：a ) ( e t o ) 2 p o c h 2 c 0 2 s i m e 3 ，h - b u l l ，t h f ；b ) o x y l e n e ，r e f l u x ，4 h ；c ) p h s e c i ，e t 3 n ； d ) h 2 0 2 ，t h e0 - 2 5 c ；e ) a 9 2 0 ，1 2 ，t h f - h 2 0 ；f ) n a o c h 3 ，c h 3 0 h 1 9 8 4 年，m e j t m g 6 1 等以二环烯酮5 1 为原料合成了w o o d w a r d 前体5 9 。 v 。“。 玲。 o t 。b s ! 所8 l 辛羚。秒一。 5 6 d h v d ” s c h e m e7 ”r = h c o n d i t i o n s ：a ) b e r m y lp r o p a r g y le t h e r ( 1 i t h i u ms a l 0 ；b ) n a ，n h 3 ，e t o h ；c ) l i a i h 4 ；d ) t b s c i ，i m h ； e ) n a h ，t h f , ；o h 2 ，r t d a l a 0 3 ；g ) b m d a ，m e 3 s i c i ；h ) m e l i ，t b s c l ；i b h 3 ，o o h _ 1 9 9 4 年，a m o o m e z 【7 】等以f e r r i e r 烯烃6 0 吲为原料，经过二烯碳酸酯化合 物一系列5 - e x o 6 e x o 自由基环化的关键反应，合成得到了稳定的w o o d w a r de 环中间体7 4 。 8 蔓垦大学硕士论文 虬3 3 ( 2 0 ir r ：= a a c 。x ：x = 1 a 。 ，：；i 善苦材。 k 7 0 x h oy = hr = t b d p s p ( “7 3 x x ：- c o h 2 c ( 器2r r ：= h a 。 ”惯 s c h e m e8 d g h g 0 7 f i t c o n d i t i o n s ：a ) ( i ) m e o n a , m e o h ，i t , 】0 0 ( i i ) t s c l ，c h 2 c 1 2 ，p y ，n ，2 5h ，7 0 ，( i i i ) n a i ，a c 2 0 ， 6 0 ，o v e r n i g h t , 8 9 ；b ) a 1 b n ，p h c h 3 ，8 9 ；c ) m e o h ，n e t s ，h 2 0 ( 8 ：2 ：1 ) ，o v e r n i g h t ，1 0 0 ； d ) c i s i ( c h 3 ) 2 c h 2 b n e t sc h 2 c 1 2 ；e ) b u s s n c l ，n a c n b h s ，a i b n ；f ) h 2 0 2 ，k h c o s ，k f , 7 8 ；g ) ( i ) c i t b s 。i m i d a z o l e ，d m f , ( i i ) l i a l h 4 ，e t 2 0 ，0 c ，( i i i ) m s c i ，n e t 3 ，c h 2 c 1 2 ，( i v ) p h s e s e p h ，n a b h 4 ， o v e m i g h t ，t h e nh 2 0 2 ，r e f l u x ，2h ，7 5 y i e l d f r o m6 6 ，( v ) ( “b u 4 ) n f , t hf ，9 5 ；h ) ( d o s ，m e o h t h e nm e z s ，( i i ) k 2 c 0 3 m e o h ，2 4h ，( i i i ) p h s p 十c h 3 c i 。，k h m d s ；i ) b u 2 s n o ，n b s ，7 8 y i e l d ； i ) n a b h ( o a c ) 3 e t o a c ，0 ct or t ，8 8 ；k ) t b d p s c i ，n e t s ，d m a p , c h 2 c 1 2 ，8 5 ；1 ) m e i ，a 9 2 0 ， 8 2 ：m ) ( i ) a c o h t h f h 2 0 ( 4 ：2 ：1 ) ，9 0 ，1 2h ，( i i ) p h s p c h s o m e c i ，b u l i ，t h f , 7 4 ，t w o s t e p s ，( i i i ) a c 2 0 ，p y , 9 5 ；n ) ( i ) ( “b u 4 ) n f t h f , ( i i ) p d c ，d m f , ( i i i ) t m s - d i a z o m e t h a n e ，6 6 ， t h r e es t e p s ；o x i ) a c o h t h f h 2 0 ( 4 ：2 ：1 ) ，9 0 ( 2 ，( i i ) p d c ，d m f , ( i i i ) t m s - d i a z o m e t h a n e ，6 4 t h r e es t e p s ；p ) 0 3 ，m e 0 h ，t h e nm e 2 s 9 。 强了 毋岔l 煎 x r 复里大学硕士论文 1 9 9 6 年，台湾清华大学的c h r o n g s h y u ac h u 9 i 等以2 - 甲氧基4 甲酸甲酯苯酚 和烯丙醇的d i e l s a l d e r 反应产物7 6 为原料，合成了w o o d w a r d 前体8 4 。 蚰 s j s c h e m e 9 c o n d i t i o n s ：a ) p h l ( o a c ) 2 ，c h 2 c 1 2 ，7 5 ；b ) n a b h 4 ，m e o h ，9 3 ；c ) m e o h ，k 2 c 0 3 ，r e f l u x ，3h ， 6 0 ；d ) ( c o c 0 2 ，m e 2 s o n e b ，c h 2 c 1 2 ，- 7 8 c ，6 5 ：e ) s m l z ，m e o h ，t h f , 9 0 ；d ( i ) t s c l ，p y , c h 2 c 1 2 ，1 2h ，9 0 ，( i i ) m c p b a ，c h 2 c 1 2 ，2d ，8 0 ；g ) d i b a l - hi nh e x a n e s ，p h m e ，- 7 8 c ，7 6 1 9 9 8 年，g o v e r d h a nm e h t a 1o 】等以二甲氧基环戊二烯四氯化物8 5 和环戊二烯 的d i e l s - a l d e r 反应产物8 6 为原料，合成了w o o d w a r d 前体9 2 。 丝壁壁墼 c l 8 s g c o # a 丝l ” ，5 ；。 从 j ：”0 ：人。 毒萝 5 ；。 9 0 麓r k ；人 l k 一i o 。 s c h e m e1 0 | | 吠潍。v 心一0 、 9 c o n d i t i o n s ：a ) o s 0 4 ，m e z c o - h 2 0 = b u o h ( 5 ：3 ：1 ) ，2 4h ，9 0 ；b ) n a l i q n h ht h f , 1 5r a i n ，5 0 i e ) m e 2 c o ，a m b e r l y s t - 1 5 ，6h ，8 3 ；d ) m c p b a ，d c m ，3 0r a i n ；k o h ，m e o h ，2 0r a i n ，6 0 - 6 5 ； e ) a c 2 0 ，p y , 2h ，9 5 ；f ) p d c ，b u t o o h ，c e l i t e ，c 6 h 6 ，2h ，3 0 - 4 0 ；g ) h 2 ，1 0 p d c ，e t o a c ，6 5 ； h ) a c z o ，e y , 2h ，9 5 ；i ) a q a c o h ，1 5r a i n ，8 0 ；j ) n a 0 4 ，a q t h f , 1 0m i n ；j o n e so x i d a t i o n ， m e 2 c o ，1 0r a i n ；c h 2 n 2 e h o , 2 0 2 0 0 0 年，g o v e r d h a nm e h t a 1 等对该方法又进行了改进，在c 1 7 引入了活性 官能团甲氧基，得到类似的前体1 0 1 。 复旦a - 学硕士论文 s c h e m e1 1 c o n d i t i o n s ：a ) k o h ，m e i ，2 0h ，9 0 ；b ) p d c ，t - b u o o h ，c e l i t e ，b e n z e n e ，1h ，3 0 ；c ) n a b h 4 ， c e c i7 h 2 0 ，m e o h ，2 0 。c ，1 5r a i n ，6 2 ；d ) h 2 ，p t 0 2 ，e t o h ，1h ；e ) d m a l - h ，d c m ，7 8 c ，3 0 m i n ；f ) m e p p h 3 * l 。，月- b u l i ，1 5r a i n ，4 8 ( f o r3s t e p s ) ；g ) a c 2 0 ，p y , d m a p , 2h ，8 6 ；h ) 3 0 t f a ，1 h ；n a l 0 4 ，1 0 a q t h f 1 5m i n ；j o n e so x i d a t i o n ，m e 2 c o ；c h 2 n 2 e t h e r , 2 1 ( f o r 4s t e p s ) 1 3 3 含有d e 环的中同体合成； 1 9 8 0 年，p a w e n d e r 【1 2 】等用简单原料1 0 2 通过d i e l s a l d e r 和c o p e 重排等反 应构成了含n 的d e 环的中间体1 0 8 ，进而合成利血平。 i 2 藤一十 。一 一太；。一。 旷十 i | 小 垒呈! 壁翌兰堕苎 c o 正h 3 s c h e m e1 2 c o n d i t i o n s ：a ) c h 2 = c ( o a c ) c 0 2 c h 3 ，p h c h 3 ，h y d r o q u i n o n e ，1 2 0 ( 2 ，5 6h ；b ) l i c h 2 c 0 2 t - b u ，t h f 7 8 。c r t ：c ) a c 2 0 ，n e t 3 ，d m a p ；d ) c f 3 c o o h ，r t ；e ) c h 2 n z ，c h 3 0 h ，e t 2 0 ；o x y l e n e s o l u t i o n ， 2 4 3 * c ，3h ；g ) h 2 ，p d c ，e t o a c ；h ) l a h ，e t 2 0 ，0 ，2m i n ；i ) l i n ( s i m e 3 ) 2 ，。1 0 c ，t h f ；t h e n a c c l ， - 7 8 。c ；j ) h 2 ，1 0 p d c ，e t o a c 1 9 8 5 年，s em a r t i n 3 1 等以m o m 保护羟基的炔丙醇1 1 0 为原料，形成中间 体酰胺1 1 3 ，经过一系列转化合成d e 中间体1 2 1 。 3 复曼定学硕士论文 凇袭h s 。 i ：2 0 。背 i 1 1 6 7r r ：= m he s c h e m e1 3 ( ：1 1 9 r 8r 。o h m 2 0 m “ c o n d i t i o n s ：a ) n - b u l i ，c h 2 0 c h 2 ，t h f , 7 8 一心2 0h ，81 ；h z 4 5p s i ，p d c a c 0 3 p b o ，e t o a c ， r t ，1 5m i n ，9 6 ；b ) p - t s c i ，p y , c h 2 c 1 2 ，o ，1 2h ，9 0 ；p h c h 2 n h 2 ，c a t a l y t i cn a i ，m e 2 s o ，r t ，2 0h ， 8 5 ：c ) 2 ，p y r o n e - 6 一c a r b o n y lc h l o r i d e ，e t 3 n ，c h z c l 2 ，- 3 0 - 5 ，1 5h ，8 9 ；d ) x y l e n e ，r e f l u x ，2 4h ， 9 3 ；e ) m c p b a ，c h 2 c 1 2 ，o ，6h ，8 8 ；0 b u c h ( e t ) c o o h b u c h ( e t ) c o o l i ，d m e ，r e f l u x , 1 2 h ，9 0 ；g ) m e i ，a 9 2 0 ，9 8 ：h ) h 2 1 8 0 0 p s i ，2 0 p d ( o h ) d c ，m e o h ，2 4h ，r t ，9 0 ；i ) p t s o h ， m e o h ，4 5 ，2 0 h ；p d c ，d m f , r t ，1 8h ；c h 2 n 2 ，m c o h e t 2 0 ( 1 ：3 ) 0 ，7 5 y i e l d f o r t h r e es t e p s ； ) a i h ht h f , 7 0 一- 2 0 ，2h ，7 9 ；p - t s o h ，m e o h ，8 5 ，7 2h ，8 l ； 3 , 4 。5 t r i m e t h o x y b e r t z o y lc h l o r i d e ，p y , c a t a l y t i cd m a p , c h 2 c | 2 ，i t , 2 4h ，9 1 ；k ) h 2 1 5p s i ，2 0 p d ( o h ) 2 c ，a c o h ，r t ，1 5h ，9 4 ；1 ) 6 - m e t h o x y t r y p t o p h y ib r o m i d e ，m e 2 s o ，( i - p r ) 2 n e t ，r t ，6 0h ， 6 9 】4 蜀一、= 一 1 戥；。 羹誓r 一呼 ，黠，数 复曼大学碗士i g a - 2 0 0 1 年，s m s p a r k s l l 4 1 等以二烯1 2 6 和1 氮杂2 乙氧基1 ，3 丁二烯为原料 合成了d f e 中间体1 3 4 。 s c h e m e1 4 职。 一弋人。 c o n d i t i o n s ：a ) p d 2 ( d b a ) 3 ( 2m 0 1 ) ，t f p0 6 m 0 1 ) ，c u i ，n m p , 6 5 。c ，3h ，9 4 ；b ) l d a ，d m p u ， t h f , 7 8 c ，8 9 ；l i o h ，a c e t o n e h 2 0 ，9 6 ；c ) 2 c h l o r o - 1 - m e t h y l p y r i d i n i u m ，i o d i d e ，n e t 3 ， c h 2 c 1 2 ，0 * c ，8 5 ；d ) c h c l 3 ，6 0 c ，1 4h ，9 5 ；e ) l a h ，e h o ，0 ；c i c 0 2 m e ，i - p r 2 n e t ，c h 2 c 1 2 ， 0 c ，8 9 ；0 b h y t h f , n a o h ，3 0 h 2 0 2 ，8 5 ； * b u l l ，t h f , - 7 8 ( 2 ，m e o t l6 5 ；g ) h 2 ， 1 0 p d c ，m e o h ，1 0 0 ；h ) a c 2 0 ，d m a p ( c a t ) ，p y r i d i n e ，5 5 5 。卜 复壁大学硕士论文 1 4 以手性池为原料的不对称合成方法： 1 9 8 7 年，m i n o r ui s o b e 3 。】等以左旋葡萄糖酮1 3 5 为原料，合成了利血平中间 体1 5 8 。 m 。冈。冈。冈 。一冷一怜。一怵。 b ( i 3 7 n r - h a c ：燎黼r = h ? 濮飘 。( 搿5 1 筹；。t s c h e m e1 5 c o n d i t i o n s ：a ) n a b h 4 ，m e o h ，9 2 ；b ) n a o m e ，m e o h ，1 0 0 ；c ) m n 0 2 ，c h 2 c 1 2 ，8 9 ； d ) l i c h ( s c h 2 c h 2 ) c h 2 ，t h f , 9 3 ；e ) e t o c o c i ，d b u ，p h h ，8 0 ( 2 ，q u a n t ；f ) h g ( o a c ) 2 ，a c o h 6 0 。c ，8 5 ；g ) e t 3 n ，m e o h ，8 2 ；h ) d h p , c h 2 c 1 2 ，p p t s ，8 6 ；i ) n a o m e ，m e o h ，8 9 ；j ) p d c ， 1 6 & 姆啖u姆嵝u 复旦大学碗士论2 - c h 2 c 1 2 ，9 6 ；k ) n a b h 4 ，m e o h ，8 6 ；1 ) a c 2 0 ，p y ；m ) b n br n a h ，d m f , k i ，6 0 f o rt w os t e p s ； n ) l i a i h 4 ，t h f ；o ) t m d b s c i ，i m i d a z o l ，t h f ；p ) b h 3 ，t h f ；q ) h 2 0 2 ，n a o h ；r ) m e l ，l i n ( t m s ) ， d m f , 7 1 o v e r a l ly i e l di n5s t e p s ；s ) a c 2 0 ，p y , c h 2 c 1 2 ；t ) m e o c h 2 c 1 ，( i - p r ) 2 e t n ，t h f , 9 5 ； u ) j o n e s ，a c e t o n e ，7 3 ；v ) n h z n h 2 ，e t s n ，7 0 c ；w ) n a c h 2 s ( o ) c h s ，d m s o ，6 7 f o r t w o s t e p s 1 9 8 9 年，g i l b e r ts t o r k k 以由光学纯的3 d 一羧基环己烯制备的4 - 苄氧甲基环己 酮1 5 9 为原料合成了w o o d w a r d 前体1 6 9 。 乒“o p h ”谘0 懈岬 、