阿司匹林及其衍生物作用机制研究进展.pdf

中国卫生检验杂志2 0 1 4年7月第 2 4卷第 1 4期c h i n j h e a l t h l a b t e c ， j u l 2 0 1 4， v o l 2 4， n o 1 4 阿司匹林及其衍生物作用机制研究进展 米苗苗， 常宏宏 太原理 工大 学化 学化工学院 ， 山西 太原 0 3 0 0 2 4 关 键词 ：阿司匹林 ； 环氧合酶 ； 蛋 白激酶 ； 结构修 饰 中图分类号： t q 4 6 3 文献标识码： a 文章编号：1 0 0 48 6 8 5 ( 2 0 1 4 ) 1 4 2 1 2 5 0 4 阿司匹林是一种常用的解热、 抗炎药物， 其结构 简单 ， 疗效 良好。越来越多的研究发现阿司匹林具有 治疗癌症和心脑血管疾病 的作用 ， 但其副作用也是不 容忽略的。为了克服这些副作用 ， 阿司匹林 的作用机 理及药物改性方面的研究成为热点 。 阿司匹林别名为 乙酰水杨酸 ， 结 构如 图 1所示 ， 其前体药物为水杨酸， 最初是从白柳中提取而来。早 在公元 前 3 0 0 0年人类 就学会 了用柳树皮 提取物止 痛 ， 并且在古埃及最早的医药文献 埃伯斯医药典 中 也记 载 了柳 树 的药 用 。1 7 6 3年 英 国 牧 师 e d w a r d s t o n e用柳树皮成功治疗了疟疾热。 。 o i i 图 1 阿司匹林结 构式 1 9 世纪末德国的拜耳公司首次合成了阿司匹林。 1 9 6 5年 p j wh e a t l e y 利用三维 x射线衍射法确定了阿 司匹林 的三 维空 间结 构并 阐 明了各 部分 的活性 大 小。2 0世纪 8 0年代初研究发现阿司匹林除具有止 痛、 退热和消炎的疗效外 ， 还有抗凝血 和舒张心血管 的作用， 并可大大降低心血管疾病患者的死亡率和心 梗患者的二次发病率， 小剂量( 1 0 0 m g a ) 服用阿司匹 林可以预防心、 脑血管血栓性疾病 j ， 也可明显降低 型糖尿病病人的炎症 因子水平 j 。有研究证实 ， 大 动脉粥样硬化型脑梗死急性期效果优于单用阿司匹 林肠溶片 j 。此外 ， 阿司匹林可有效治疗 结肠癌 ， 还 可以预防或抑制消化道肿瘤、 前列腺癌和乳腺癌。杨 建林等采用 常规 m t y检 测法_ 5 j ， 证实 阿司匹林可抑 制 he l a细胞生长并 与时间、 剂量有关 。对其机制 的 研究显示阿司匹林 可使促 凋亡 b a x基 因表达 升高 ， 同时使抑制凋亡的b c l一 2基因表达降低， 最终激活 终末执行酶 c a s p a s e一3并诱导细胞凋亡 。还有研究 表明长期服用阿司匹林能使食管癌的发病风险降低 4 0 _ 6 j ，但对肺癌则作用有限 。与此同时， 也有人 作者简介： 米苗苗( 1 9 8 7一) ， 女， 硕士 ， 主要从事药物合成方面研 究 。 通讯 作者 ： 常宏宏 ， ema i l ： c h a n g h o n g h o n g t y u t e d u c n 综述 指出长期服用阿司匹林有造成消化道黏膜损伤的 风险 。 一 般来 说， 阿 司匹林 等非 甾体类 抗 炎 药 物 ( n s a i d s ) 是治疗 多种癌症 的典型药物 j ， 长期服用 会对 胃肠道 、 肝 、 肾和 中枢神经系统造成损害 ， 也会增 加心率不齐的风险 。对特异体质的人会引发过敏 反应 ， 还可导致缺铁性贫血 ， 应用于儿童流感或水痘 治疗时可能引起瑞氏综合征。 因此 ， 为了克服这些 副作用 ， 阿司匹林 的作用机 理及药物改性方面的研究成为热点方 向， 通过对 阿司 匹林的结构进行修饰 ， 可望提高其在解热、 抗炎、 抗肿 瘤 、 抗心脑血管等方面疗效的同时降低副作用。 1 阿司匹林及其衍生物的作用机制 1 1 抑制环氧合酶环氧合酶( c o x) 主要存在 c o x 一 1和 c o x一 2两种同功酶 ， 其 中 c o x一1是生理性 酶， 在大多数组织和细胞中持续表达， 对细胞内环境 稳定和前列腺素( p g s ) 合成至关重要； 而 c o x一 2 是 病理性 酶，受致炎 因子 、 佛波脂、 细菌脂多糖等诱导 表达 而引发 炎 症。除上述 两种 酶 外还 出现 了有 关 c o x一 3的报道l 1 ， 这是 c o x一1 的一种变体， 抑制 c o x一3可 减 轻疼 痛 和解 热。阿 司 匹林 通过 抑 制 c o x的活性而抑制 p g s 的合成 ， 其抑制 c o x的示意 图如图 2所示 ： o lac o h c 。x - 。一+ 洲 。 。一 。 + co 图 2阿司匹林抑 制环 氧合 酶不意图 阿司匹林 可使 c o x一1和 c o x一 2不 可逆 乙酰 化， 进而抑制 c o x活性， 这也是其独一无二的特性， 具体过程为阿司匹林 将乙酰化 的丝 氨酸残基定位 到 花生四烯 酸 ， 从 而阻断脂肪 酸底 物与活性位 点 的结 合 。虽然阿司匹林可以乙酰化 c o x一 1 和 c o x一 2两种异构体， 但对 c o x一1 的作用效果是 c o x一 2 的1 0 倍 1 0 0 倍。当炎症发生时 c o x一 2在血管内 皮细胞、 上皮细胞、 基质细胞、 单核细胞和淋巴细胞中 的表达增加 ， 且为正常水平 的 1 0 0倍。研究者尝试通 过改变水杨酸酰化基 团长度调节其对 c o x一1和 中国卫生检验杂志2 0 1 4年7月第 2 4卷第 l 4期c h i n j h e a l t h l a b t e c ， j u l 2 0 1 4 ， v o l 2 4， n o 1 4 c o x一 2的选择性 ， 并期望提高对 c o x一 2的抑制 作用， 但该法对 c o x一1 和 c o x一 2选择性的影响不 大。 诱导 c o x一 2基因过度表达时 ， 会产生能导致癌 症发生的前列腺素 e 2 。因此， 对上述过程的干预和 化学预防具有巨大的研究潜力。2 0 1 2年 r e ha r r i s 等 研究了阿司匹林 、 布洛芬在预防乳癌、 结肠癌 、 前列腺 癌和肺癌的作用 。结果表明， 日常服用低剂量的 阿司匹林可以降低癌症发生的可能。 阿司匹林能预防心脑血管疾病的发生， 但由于其 水解迅速， 限制了其抑制血小板 c o x和防止血栓的 能力。人们一致认为促进阿司匹林水解的酶是存在 的， 但 目前仍没有认识到该酶 的真实面目。g z h o u等 发现体 内循环的阿司匹林 在红细胞 内会强烈水 解 ， 且阿司匹林的水解并非 自然存在的， 应有相应 的特殊酶起促进作用。还有研究显示， 硒与阿司匹林 合用不仅可以降低血液黏度， 还可以提高红细胞的变 形性 ， 对于防治缺血性心脑血管疾病的效果优于阿司 匹林单独使用 ， 弥补了阿司匹林 的不足。 i l b n e t o 等通过量子化学方法 引， 更加明确的阐 述了乙酰溴代水杨 酸和阿司匹林对 c o x一1的灭活 效应 ， 而两者与 c o x一1绑定 时所需 的能量极其相 似， 这也是乙酰溴代水杨酸和阿司匹林在抑制 c o x一 1时 i c 。 值几乎相同的一种解释。通过对 c o x一1的 1 1 个不同活性位点进行吸引和排斥残基鉴定表 明精 氨酸 1 2 0 是最有效的吸引水杨酸的残基， 其次是丙氨 酸5 2 7 、 亮氨酸5 3 1 、 亮氨酸 3 5 9 和丝氨酸3 5 3 ， 同时还 发现 ， 谷氨酸 5 2 4是最有效 的排斥力残基 ， 其强度可 与精氨酸 1 2 0媲美。该研究有助于解释阿司匹林对 灭活 c o x一1的原因， 并且对设计合成阿司匹林衍生 物有一定的指导意义。 1 2 抑制核转录因子早在 1 9 9 8年 mj y i n等 已经 证实阿司匹林和水杨酸可 以抑制核转 录因子 ( n f k b ) 。n fk b是一类细胞 内诱导控制炎症发生的 转录因子 ， 在细胞质 内被抑制蛋 白( i k b) 隔离 ， i k b可 由细胞内一种复杂的细胞激酶复合物( i k k ) 磷酸化， 从而可以导致 n fk b的降解和易位。当细胞受到 肿瘤坏死因子的刺激或是拟南芥基 因、 诱导激酶过度 表达时， i k k酶就会产生。i k k酶由 i k k o 【 和 i k k b组成。无论在体内还是体外实验中， 阿司匹林和 水杨酸钠均可抑制 i k kb的活性 ， 因为阿司匹林和 水杨酸钠与 i k kb结合后阻断了其与三磷酸腺苷 ( a t p ) 的绑定， 继而使得 n fk b不能传达炎症转录 因子的信息。 还有研究显示， 常规使用阿司匹林可以减少霍奇 金淋巴瘤的风险 j 。阿司匹林与 n o结合后能降低 n f k b蛋白水平， 抑制其激活， 降低其生物活性， 从 而发挥抑癌作用 。 较早的研究大都集中到阿司匹林对 c o x的抑 制， 但后期研究表明， 阿司匹林还具有抑制 n fk b 并诱导肿瘤细胞凋亡的作用， 尤其在治疗消化道肿瘤 方面有较好的疗效 。 1 3 激活蛋 白激酶近几年关于阿司匹林对蛋 白激 酶 ( a mp k) 的激活作用成 为一个热点研 究 内容 。 a mp k激活后不仅能够调节胆固醇代谢 、 改善血脂异 常 ， 还具有通过改善内皮功能发挥抗动脉粥样硬化 的 作用。 a m p k以三聚体形式存在， 包括一个催化亚基 仅及两个调节亚基 p和 y ， 当 a t p减少时， 蛋白激酶 被激发并伴随产生 a t p和二磷酸腺苷( a d p ) ， a m p k 通过减少分解及抑制能量消耗而达到储存能量的目 的， 并且存在于所有真核生物内。 虽然阿司匹林在体内会水解为水杨酸， 而且水杨 酸的作用机制仍不是很清楚， 但水杨酸和阿司匹林的 确可以起到激活 a m p k的作用。s a h a w l e y 等发现在 去除 a mp k的小 鼠中水杨酸失去 了促进脂肪形成和 降低脂肪酸的作用 j ， 这也说明 ， 水杨酸和 a mp k共 同存在时才会起作用。 a m p k还可降低细胞质人抗原 r( h u r) 与特定 细胞 的捆绑 。h u r在细胞内能起到管理细胞周期 和提高蛋 白稳定性 的作用l2 ， 而阿司匹林能减少 hu r和细胞周期蛋白， 因此阿司匹林具有抑制细胞增 值并诱导癌症细胞自嗜的作用。 机械雷帕霉素靶蛋白( m t o r ) 是通过刺激丝氨酸 一 苏氨酸激酶而控制细胞 的代谢 ， 在控制蛋 白质 的合 成和生长 中扮演着十分重要的角色 ， 癌细胞在通 过 m t o r表达增殖信息时存在着缺陷。 f v n d in等发 现阿司匹林可 以通过抑制 s 6核糖体蛋 白激酶和 4 e 一 结合蛋白的活性而抑制 m t o r的表达 ， 同时活 化 a m p k并防制结直肠癌( c r c ) 的生成， 进而降低 c r c的发病率和死亡率。此外研究发现 8 l ， 阿司匹 林和双甲二胍结构衍生物 比任何单一物质对 a m p k 的活化作用都好 ， 而且药效能长达 1 6 h ， 且在 1 6 h内 均能抑制 s 6核糖体蛋白的磷酸化。因此， 阿司匹林 和双 甲二胍的结构衍生物对 a m p k有显著 的活化影 响 ， 对 m t o r有明显 的抑制作用 ， 进一步验证 了阿司 匹林和 a m p k的活化产物对 ro t o r产生更强抑制作 用。 2 阿司匹林衍生物的研究进展 2 1 一氧化氮 一阿司 匹林衍 生物一氧化氮 ( n o) 是一种调节细胞多功能的信息分子， 而一氧化氮合酶 ( n o s ) 是内源性合成 n o的限速酶。当肿瘤组织中 n o s的表达较高时， 使用 n o s 抑制剂可导致 n o的生 成减少而引起组织缺血、 缺氧， 促使肿瘤组织坏死。 经过对连接有 n o的非甾体类药物 ( n on s a i d s ) 研 究发现 ， 在胃黏膜中n o与前列腺素有一些相同 的特性， 因此将 n o引入 n s a i d s 上有可能减少 n s a i d s 诱导产生的副作用 ， 从而减轻对肠 胃的刺激。动物实 验及人体实验也证明了n o n s a i d s 类药物与现有的 n s a i d s 类药物相比， 确实对 胃黏膜没有刺激。 中国卫生检验杂志2 0 1 4年7月第 2 4卷第 1 4期c h i n j h e a l t h l a b t e c ， j u l 2 0 1 4 ， v o l 2 4， n o 1 4 n o一阿司匹林还可以抑制肿瘤血管生成 。在几 乎所有的实体瘤中， 肿瘤血管生成在肿瘤的产生、 发 展以及转移过程 中起重要作用 。一氧化氮释放型 阿司匹林 ( n oa s a) 的结构式如图 3所示 ： 图3 n oa s a结构式 n n a t h等发现 pn oa s a与 n l n oa s a相 比能更好抑制白血病细胞的生长 。n o u y a n g 等还 发现 n o a s a可以通过抑制血管内皮生长因子阻碍 血管生成 引， 进而抑制癌症 细胞 的增长。结肠 癌 的 体外实验证实， n o a s a可以通过介导人体抑癌基 因及非甾体类抗炎药活性基因信号通路的表达而诱 导结肠癌细胞凋亡。 还有研究证 明 j ， 连接有 n o基 团的阿司匹林衍 生物在保留阿司匹林药物作用的同时 ， 对于 胃肠道的 副作用较小。程继文等研究发现 n o一 阿司匹林可显 著性抑制前列腺 癌小 鼠的前列腺癌肿瘤 生长和血管 形成 。r k o d e l a以阿司匹林为母体经多步反应合 成出可同时释放 n o和 h s基 团的阿司匹林衍生化合 物 ， 该类化合物 的结构如 图 4所示 ， 这些化合物在抑 制细胞生长方面有非常确切的疗效， 如 n o s h一 1 在 结肠癌细胞的i c 。 值为4 8 n m 4 - 3 n m， 它是第一个以 非 甾体抗炎药为基础的化合物 ， 且该化合物没有任何 细胞毒性 。 、 。 9 。 、 。 2 。 。一 、 v o nosh- 1 n0 sh ， 图4 n o s ha s a结构式 季晖等以对羟基桂皮酸为连接基团将阿司匹林 与硝酸酯偶联得到 n o供体药物 ， 进一步采用多种 血栓模型和放免方法深入研究了该化合物的抗血栓 作用及其可能机制 。研究发现 ， 该阿司匹林结构衍生 物可以有效减轻大 鼠脑血栓和下腔静脉血栓 的形成 ， 表明其能降低活体动物动、 静脉血中血小板黏附聚集 力。 2 2 糖类 -阿司匹林衍生物大量研究表明 7 1弼 j ， 经糖类修饰的药物不但具备优 良的药代动力学， 而 且还有杀菌、 消炎、 抗肿瘤等生理活性。 1 9 7 9 年 d h k i m对阿司匹林的前体药物水杨酸 及其衍生物在消炎、 镇痛、 解热及抗肿瘤方面的药效 进行了大量研究 。通过对水杨酸同系物的研究发 现 ， 化合物 的亲脂 性增加有利 于药物活性增强 ， 而亲 水性增大会减弱其活性。人体实验中发现水杨酸铜 盐通过静脉注射给药治疗发热时不会引起胃功能紊 乱等副作用， 并且已应用于临床。 孙关中等用乙酰基保护的溴代糖与水杨酸在三 乙基苄基溴化铵催化下合成糖基水杨酸酯 j ， 经红 外光谱、 核磁共振等分析确认产物结构。研究表明水 杨酸糖基酯 的合成反应属于 s 2亲核取代反应 ， 具有 高度的立体选择性。 朱前进等对 乙酰水杨酸及其 衍生物的糖基 化修 饰进行了系统研究 川， 总结了糖苷及糖基化修饰化 合物的构效关系， 并采用相转移催化法以 旺一d一吡 喃葡萄糖和阿司匹林及其衍生物为原料合成了 8 种 氧苷化合物， 但收率相对较低。 胡乔生等以浓酸和浓碱作催化剂合成葡萄糖 一 阿司匹林偶联物 j ， 经红外光谱、 核磁共振等手段对 化合物结构进行表征。结果表明， 在以吡啶为催化剂 时， 偶联产物的接枝率可达到 5 4 9 。糖类修饰阿司 匹林的载药量提高的 同时还 可大大增加 阿司匹林 的 水溶性 。 2 3 其他阿司 匹林衍 生物 除了糖类衍 生物 外 ， 阿 司匹林与其他药物的偶联产物也有很好的药效。周 洲 以具有心血管活性的天然抗氧剂对羟基桂 皮酸为 连接基团 ， 将阿司匹林与不同类型的 n o供体连 接， 合成了8 种阿司匹林结构衍生物， 其中3一 4一 2 一( 乙酰氧基) 苯甲酰氧基 苯基 一 2一 丙烯酸 一 2 一 硝酰氧基丁酯能显著抑制大鼠体内血小板的聚集， 抑制率 为 4 3 9 0 ， 而 阿 司匹林 的抑 制 率仅 为 28 0 5 。 2 0 0 8 年周洲等将3一 芳基 一 1 ， 2 ， 3 ， 4一 嗯三唑 一 5一 亚胺与乙酰水杨酰氯反应得到的目 标产物经体外 血小 板 聚 集 试 验 和 小 鼠肺 血 栓 生 成 试 验 研 究 发 现 ， 部分目标物在体内、 外均显示出较好的抗血栓 活性， 值得深入进行研究。 3 结论与展望 阿司匹林作为一种常用的解热、 抗炎药物在人类 发展过程中发挥了重要的作用， 但关于阿司匹林的作 用机理及结构衍生再次成为新的研究热点 ， 特别是在 提高或保持阿司匹林及其衍生物在治疗癌症和心脑 血管疾病疗效的同时， 降低或消除其副作用是重点研 究内容。此外， 目前好多阿司匹林及其衍生物经体外 筛选和动物实验 均表 明有独特 的生物活性 ， 因此 ， 加 快该类药物的临床试验研究也迫在眉睫。 参考文献 1 w h e a t l e y p j x r a y s t u d y r e v e a l s s t r u c t u r e o f a s p i r i n j c & e n ， 1 9 6 5， 4 3 ( 2 1 a ) ： 5 0 5 1 2 李瑞 阿司匹林防治血栓性疾病 j 新药与临床， 1 9 9 2 ， 1 1 ( 5 ) ： 3 1 o 一31 1 3 蒋晓真， 顾 哲， 周斌， 等阿司匹林对 2 j l杓 h 尿 人炎症因子 2 1 2 8 中国卫生检验杂志2 0 1 4年 7月第 2 4卷第 l 4期c h i n j h e a l t h l a b t e e ， j u l 2 0 1 4 ， v o l 2 4， n o 1 4 的影响 j 中国新药与i临 床杂志， 2 0 0 9 ， 2 8 ( 4 ) ： 2 9 7 3 0 0 4 顾力华 ， 庞永诚 ， 陈斌， 等阿司匹林片联合氯比格雷片对急性 脑梗死进展的影响 j 重庆医学， 2 0 1 3 ， 4 2 ( 1 o ) ： 1 1 4 6 1 1 4 8 5 杨建林 ， 韩 钰 ， 周永 芹阿 司 匹林 促进 宫 颈癌 he l a细胞 凋 亡 j 基础医学与临床， 2 0 1 0 ， 3 0 ( 1 ) ： 9 1 9 2 6 p a n d e y a n ，we b b p m，s a d e g h i s g a s t r oo e s o p h a g e a l r e fl u x s y mp t o ms a n d t h e ris k s o f o e s o p h a g e al c an c e r ：a r e t h e e f f e c t s mo d i fl e d b y s mo k i n g ， n s a i d s o r a c i d s u p p r e s s ant s j g u t， 2 0 1 0， 5 9 ( 1 ) ： 3 1 3 8 7 r o t h w e h p m，f o w k e s f g， b e l c h j f， e t a 1 e f f e c t o f d a i l y a s p i ri n o n l o n gt e r m ri s k o f d e a t h d u e t o c an c e r ：a n a l y s i s o f i n d i v i d u a l p a t i e n t d a t a f r o m r a n d o m i s e d t ri al s j l a n c e t ， 2 0 1 1 ， 3 7 7 ( 9 7 5 9 ) ： 3 1 4 1 8 刘殉 ， 周丽雅 阿司匹林抗消化道肿瘤作用研究进展 j 中 国实 用内科杂 志， 2 0 1 1 ， 3 1 ( 8 ) ： 6 5 1 6 5 3 9 k a s h fi k a n t i i n fl a m m a t o r y a g e n t s as c a n c e r t h e r a p e u t i c s j ad v p h a r maco l ，2 0 0 9，5 7：3 18 9 1 0 an t m an e m，b e n n e t t j s ，d a u g h e r t y a u s e o f n o n s t e r o i d a l ant i i nfl a mma t o ry d r u g s ：an u p d a t e f o r c l i n i c i a ns ：a s c i e n t if i c s t a t e me n t f r o m t h e a me ri c a n h c a r t a s s o c i a ti o n j c i r c u l a t i o n ，2 0 0 7，1 1 5 ( 1 2 ) ：1 6 3 41 6 4 2 1 1 c h a n d r a s e k h a r a n n v，d a i h，r o o s k l c ox一3 ，a c y c l o o x y g e n ase - 1 v a r i an t i n h i b i t e d b y a c e t a mi n o p h e n a nd o t h e r an alg e s i c an ti - p y ro t i c d r u g s ： c l o n i n g ， s t r u c t u r e ，and e x p r e s s i o n j p m c n a t i a c a d s c i ( us a) ，2 0 0 2， 9 9 ( 2 1 ) ：1 3 9 2 61 3 9 3 1 1 2 k a l g u t k a r a s， c r o ws b c， r o w l i n s o n s wa s p i ri nl i k e m o l e c u l e s tha t c o v ale n fl y i n a c t i v a t e c y e l oox y g e n a s e一2 j s c i e n c e ，1 9 9 8， 2 8 0 ( 5 3 6 7 )： 1 2 6 81 2 7 0 1 3 v a n d e r o u d e r a a f j ， b u y t e n h e k m， n u g t e r e n d h， e t a 1 a c e t y l a t i o n o f p ro s t a g l a n d i n e n d o p e r o x i d e s y n the t a s e wi t h a c e ： y 1 s ali c y l i c a c i d j e u r j b i o c h e m，1 9 8 0，1 0 9 ( 1 ) ： 18 1 4 b h a t mc h a r y y a d k，l e c o m t e m，d u n n j s e l e c t i v e i n h i b i ti o n o f p r o s t a g l a n d i n e n d o p e rox i d e s y n t h a s e一1( e y c l o o x y g e n a s e一1 )b y v al e ryl s a l i c y l i c a c i d j a r c h b i o c h e m b i o p h y s ，1 9 9 5 ，3 1 7( 1 )： 1 92 4 1 5 h a r ri s r e，b e e b e j ，a l s h a f i e g a r e d u c t i o n i n c a n c e r ri s k b y s e 1 e c t i v e and n o n s e l e c ti v e c y c l o o x y g e n a s e一2( c o x 2 )i n h i b i t o r s j j e x p p h a r m a c o l ， 2 0 1 2 ， 4 ： 9 1 9 6 1 6 z h o u g ， m a r a t h e g k， wi l l a r d b i n t r a c e ll u l a r e r y t h r o c y t e p l a t e l e t a c t i v a t i n g f a c t o r a c e t y l h y d r o l a s e i i n a c ti v a t e s a s p iri n i n b l o o d j j b i o l c h e m， 2 0 1 1 ， 2 8 6 ( 4 0) ： 3 4 8 2 0 3 4 8 2 9 1 7 李萍， 弥曼 ， 杜洪霞阿司匹林与硒合用对血瘀症大鼠血液流 变学的影响 j 实用医学杂志， 2 0 1 0 ， 2 6 ( 1 6 ) ： 2 9 1 1 2 9 1 3 1 8 b a r r o s o n e t oi l ，ma r q u e s j p， d a c o s t ar f， e t a 1 i n a c ti v a t i o n o f o v i n e e y c l o o x y g e n a s e一1 b y b r o mo a s p i rin a n d as p i ri n：a q u a n t u m c h e m i s t r y d e s c ri p t i o n j j p h y s c h e m b， 2 0 1 2，1 1 6 ( 1 0 ) ：3 2 7 0 3 2 7 9 1 9 y i n m j ， y a m a m o t o y ， g a y n o r r b t h e a n t i i nfla m m a t o ry a g e n t s asp i r i nand s ali c y l a t ei n h i b i t t h e a e fi v i t yofi ( k a p p a ) b k i n a s e b e t a j n a t u r e ， 1 9 9 8， 3 9 6 ( 6 7 0 6 ) ： 7 78 o 2 o c h a n g e t ，b i r m a n n b m，k a s p e r z y k j l p o ly m o r p h i c v a ri a t i o n i n n fk b1 and o t h e rasp i rinrol ate d g e n e san dris kof hed g k i nl y mp h o ma j c anc e r e p i d e m i o l b io m a r k e r s p r e v ， 2 0 o 9 ，1 8 ( 3 ) ： 9 7 6 9 8 6 2 1 c h a t t o p a d h y a y m，g o s w a mi s ， r ede s d b nor e l e a s i n g n s a i d s s u p p r e s s nf - k b s i g n ali n g i n v i t r o an d i n v i v o t h mug h sn i t r o s y 1 a t i o n j c anc e r l e t t ， 2 0 1 0， 2 9 8 ( 2 ) ：2 0 4 2 1 1 2 2 刘昊阿司匹林抗癌作用的分子生物学机制 j 中国肿瘤， 2 0 1 2， 2 1 ( 7) ： 5 1 25 1 4 2 3 s h a w r j ，c a n fl e y l c a n c i e n t s e n s o r f o r a n c i e n t d r u g j _s c i e n c e ， 2 0 1 2 ，3 3 6 ( 6 0 8 3 ) ： 8 1 3 8 1 4 2 4 h a w l e y s a，f u l l e r t o n md，r o s s f at h e a n c i e n t d r u g s ali c y l a t e d i r e e d y a c t i v a t e s a mpa c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e j s c i e n c e 2 0 1 2， 3 3 6( 6 0 8 3 ) ： 9 1 8 9 2 2 2 5 wang w ，f an j ，y ang x a mpa c t i v a t e d k in a s e r e g u l a t e s c y t o - p l a s mi e h u r j mo l c e l l b i o l ， 2 0 0 2， 2 2 ( 1 0 ) ： 3 4 2 53 4 3 6 2 6 wang w， c ald w e ll mc， i j n s h u r r e g u l a t e s c y c l i n a a n d c y c l i n b 1 mr n a s t a b i l it y d u r i n g c e l l p r o l i f e r a t i o n j e mb o j ，2 0 0 0， 1 9 ( 1 o ) ： 2 3 4 0 2 3 5 0 2 7 l a p l a n t e m，s a b a t i n i d mm t o r s i gnal i n g a t a g l a n c e j j c e l l s c i ， 2 0 0 9，1 2 2 ( 2 0 ) ： 3 5 8 93 5 9 4 2 8 d i n f v，v a l a n e i u t e a，ho u d e vp ，e t a 1 as p i ri n i n h i b i t s m t or s i g n ali n g，a c t i v a t e s ampa c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e ，and i n d u c e s a u t o p h a g y i n c o l o r e c t a l c anc e r c e u s j g ast r o e n t e r o l o g y ，2 0 1 2 ， 1 4 2 ( 7) ： 1 5 0 41 5 1 5 2 9 wal l a c e儿 ，r e u t e r a b，c i c al a b c， e t a 1 a d i c l o f e n a c d e ri v a t i v e w i t h o u t u l e e mg e n i e p r o p e r t i e s j e u r j p h a n n aco l ，1 9 9 4，2 5 7 ( 3 )： 2 4 92 5 5 3 0 f i o ru c c i s ， s a n t u c c i l ， g r e s e l e p g ast r o i n t e s t i n al s a f e t y o f n o a s p i ri n( n c x一 4 0 1 6 )i n h e al t h y h u ma n v o l u n t e e r s ： a p r o o f o f c o n c e p t e n d o s c o p i c s t u d y j g ast r o e n t e r o l o g y ，2 0 0 3，1 2 4 ( 3 ) ：6 0 0 6 0 7 3 1 f o l k ma n j a n g i o g e n e s i s j a n n u r e v me d ， 2 0 0 6 ， 5 7 ： 11 8 3 2 n a th n，l a b a z e g，r i g as b n od o n a t in g a s p i ri n i n h i b i t s the g r o wt h o f l e u k e mi c j u r k a t c e l l s a n d mo d u l a t e s b e t a - c a t e n i n e x p ros - s i o n j b i o c h e m b i o p h r e s c o mm u n ， 2 0 0 5 ， 3 2 6 ( 1 ) ： 9 39 9 3 3 o u y ang n，wi l l i am s j l ，ri g a s b nod o n a t i n g a s p i ri n i n h ib it s an g i o g e n e s i s b y s u p p r e s s i n g vegf e x pr e s s i o n i n ht - 2 9 h u ma n c o - 1 o n c a n c e r m o u s e x e n o g r a f t s j c a r c i n o g e n e s i s ，2 0 0 8 ，2 9( 9 )： 1 7 9 41 7 9 8 3 4 k o d e l a r，c h a t t o p a d h y a y m， k ash f i k n o s ha s p i ri n ：a n o v e l n i t ric o x i d e h y d r o g e n s u l fid e r e l e as i