真菌感染及其药物治疗PPT课件.ppt

真菌感染及其药物治疗 1 真菌生态学 真菌的组成 不同的微生物种群真菌的种类 大自然约有真菌 fungi 30余万种 但只有200余种可侵犯人类真菌的存在 无处不在引起感染 外源性真菌感染 组织胞浆菌病 芽生菌病 类球孢子菌病等 内源性真菌感染 当宿主抗感染能力下降的时候 它们就会引起严重的感染 2 真菌细胞膜 真菌细胞膜有平行排列的双层磷脂分子构成 称为双分子层真核细胞细胞膜一个固有特征是有称为固醇的复合脂质存在固醇的含量随细胞类型的不同而异 真菌中最主要的固醇是麦角固醇 而哺乳动物 比如人类 的细胞含有胆固醇 3 真菌细胞壁 细菌细胞和真菌细胞都被细胞壁包绕 但是动物细胞缺少细胞壁真菌细胞细胞壁与细菌最显著的不同是它不含有肽聚糖 磷酸脂酸或脂多糖在真菌相应的位置是多聚糖 比如葡聚糖 甘油聚糖和角素 与更少数量的蛋白质和脂肪结合 4 系统性真菌病 主要系统性真菌病荚膜组织胞浆菌病球孢子菌病芽生菌病副球孢子菌病机会性系统性真菌病继发于正常宿主防御机制障碍的患者 真菌毒性较低真菌容易感染宿主防御机制受损的患者 而正常人群通常对它们具有抵抗力在免疫受损患者 最常见的侵入性真菌病是念珠菌病 曲菌病 隐球菌病和毛霉菌病 也叫接合菌病 5 致病念珠菌的种类 致病性念珠菌白色念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌 高里氏念珠菌克柔念珠菌假热带念珠菌葡萄牙念珠菌皱褶念珠菌 6 致病念珠菌的种类 白色念珠菌 C Albicans 是引起浅表和深部念珠菌感染的最主要原因其他念珠菌感染的比例有所增加 包括热带念珠菌 C tropicalis 光滑念珠菌 C glabrata 克柔念珠菌 C krusei 葡萄牙念珠菌 C lusitaniae 和近平滑念珠菌 C parapsilosis 7 念珠菌病 在免疫受损患者 念珠菌属是最重要的机会性致病菌 80 侵入性真菌病通常是通过胃肠道获得的 但也有来自与血管内导管相关的感染 临床表现范围从念珠菌血症到累及多个器官的播散性疾病播散性念珠菌病的诊断困难 可导致与其相关的高死亡率 8 导致致命性的播散性念珠菌病的最重要的危险因素是中性粒细胞减少症一种与癌症和细胞毒素药治疗有关的最常见的情况念珠菌血症和播散性念珠菌病也常见于长期住院治疗的非中性粒细胞减少症患者的医院内感染经常与多种损伤或手术操作 广谱抗生素的重复使用 血管内导管用于全胃肠道营养有关 9 曲菌病 最常见的是A fumigatus和A flavus存在 周围环境中医院感染 通过吸入空气中的无性孢子临床表现 累及肺部并可发展为急性肺炎扩散 从肺中到胃肠道 肾 肝 脑或者其它器官 导致致命高危人群 中性粒细胞减少的癌症患者骨髓移植患者其它接受大剂量皮质激素或其它免疫抑制药物的患者 10 隐球菌病和毛霉菌病 隐球菌病是由囊状酵母 新生隐球菌导致的疾病主要是肺部感染高危患者包括AIDS 淋巴瘤 白血病和移植受体隐球菌性脑膜炎是AIDS患者最重要的致命性真菌并发症之一毛霉菌病是表示由接合菌纲毛霉菌目的许多霉菌导致的感染主要的病原体有毛霉菌属 酒曲菌属 根毛霉属和犁头霉属以侵入性肺部感染的形式出现 11 导致真菌感染传播增强的因素 容易感染宿主防御机制受损的患者HIV流行和AIDS患者存活时间延长更多的攻击性癌症化疗疗法器官和骨髓移植患者数目增多在未成熟儿和成人更多的侵入性重症监护护理治疗侵入性外科操作和修复装置的应用增多广谱抗生素的应用增多国际间旅行增多 到达并暴露于地方真菌病中心静脉吸毒增多肠外营养应用增多 12 内源性真菌感染的主要致病药物 抗菌药物激素类药物H2受体拮抗剂其他药物 高营养液 氨基酸和脂类 13 内源性真菌感染的主要临床表现 浅部真菌感染 皮肤 指甲和毛发以及黏膜浅层易诊断 也易治疗皮下软组织真菌病 着色芽生菌病 足菌肿等诊断困难 治疗亦较难系统性真菌病 深部真菌感染 口腔 肛门和会阴部 进一步侵袭性感染 严重者可向呼吸道 消化道蔓延或入血导致败血症 真菌肠炎 真菌性心内膜炎 食管炎 真菌症或中枢神经系统感染 14 内源性真菌感染的鉴别和诊断 警惕发生深部真菌感染的情况 抗菌药治疗无效 仍有高热 持续高热又找不到感染性细菌 不典型的肺部浸润 长期应用中心静脉导管 中性白细胞减少伴有发热 干咳 原因不明的肝功能障碍 发热 皮疹或有肌肉疼痛 有菌血症 脓毒血症的不典型症状者 发生内眼炎并有玻璃体浑浊者 15 常见易感疾病 骨髓移植接受者的感染 在骨髓移植后相当长的一段时间内 患者会出现宿主防御机制的严重缺陷感染是骨髓移植最重要的并发症之一 而真菌是最常见的病原体骨髓移植后的大多数感染发生于以下三个时间段内移植后第一个月 骨髓移植物植入前移植后第二到第三个月 此时移植物开始植入移植后晚期 自移植后3个月直至免疫功能重新恢复正常 16 骨髓移植宿主防御功能的缺陷 真菌感染在骨髓移植的任何一个阶段都可能发生 但以移植物植入前期最为常见 17 可导致真菌感染的基础疾病 18 1要有目标和追求 19 2经常保持微笑 20 3学会和别人一块分享喜悦 21 4乐于助人 22 5保持自己的一颗童心 23 真菌感染的治疗 24 浅表的皮肤 黏膜感染 口服氟康唑 大扶康 50mg d 共3或4次 伊康唑0 2g d 共7 l0d 无肝病患者可用酮康唑0 2g d 共7 10d 局部治疗可外用酮康唑 特比萘芬 联苯苄唑 克霉唑及咪康唑等霜剂 也可用制霉菌素洗剂或粉剂外敷对口腔黏膜的损害可用1 龙胆紫或1 克霉唑含漱 25 全身感染 静滴氟康唑 每日200mg 疗程10 14d 念珠菌败血症及血行播散性念珠菌病菌 氟康唑400 800mg d或伊曲康唑0 4g d 疗程4 8周或更长 患者体温恢复正常 3次血培养阴性后停药 念珠菌性脑膜脑炎 两性霉素B 氟胞嘧啶 疗程至少4 8周 脑脊液查菌 后仍需维持治疗数周 泌尿系统念珠菌 两性霉素B灌注充盈膀胱后保留30min 26 PappasPGetal ClinInfectDis2004 38 161 189 美国传染病协会 IDSA 念珠菌病治疗指南主要治疗建议 27 中性粒细胞减少症发热患者抗真菌感染的经验性治疗 应当同时覆盖酵母菌 如念珠菌 和霉菌 如曲霉菌 适用于接受4 7天抗细菌治疗后仍不明原因的持续发热患者一旦开始用药 治疗即应持续下去 直至中性粒细胞减少症缓解 PappasPGetal ClinInfectDis2004 38 161 189 28 抗真菌药物临床研究指导原则 1991 临床疗效 根据国家 抗真菌药物临床研究指导原则 分为4级 1 痊愈 症状 体征 实验室检查和病原学检查均恢复正常 2 显效 病情显著好转 真菌检查转阴 症状 体征和实验室检查中有一项未完全恢复正常 3 进步 用药后病情有所好转 但不够明显 4 无效 用药后病情无进步或反而加重者 29 抗深部真菌药 1 30 抗深部真菌药 2 31 CYP 450 细胞色素P 450 AndrioleVT JAntimicrobChemother1999 44 151 162 StevensDA BennettJE In Mandell Douglas andBennett sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases 5thed NewYork ChurchillLivingstone 2000 448 459 GraybillJRetal AntimicrobAgentsChemother1997 41 1775 1777 FranzotSP CasadevallA AntimicrobAgentsChemother1997 41 331 336 目前常用抗真菌治疗药物作用机制比较 32 多烯类 两性霉素B 优点抗真菌谱广 疗效确切耐药真菌少 半衰期长 24h 可一日一次用药缺点蛋白结合率高 90 血药浓度相对较低 不进入脑脊液毒性大 不良反应多 即刻 肝 肾 血液 低钾 心脏等 给药需从小剂量递增对某些真菌效差或无作用 曲霉 毛霉菌 皮肤毛发癣菌 33 含脂两性霉素B 抗真菌作用与两性霉素B同在体内迅速为R E系统摄取 主要分布于肝 脾 肺等组织肾毒性低某些含脂制剂的即刻反应较轻适应证 深部 系统性 真菌感染伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者经两性霉素B常规制剂治疗无效者 34 三种两性霉素B含脂类制剂的比较 在已证实为深部真菌病的患者中 念珠菌病患者的有效率优于曲菌病 含脂类制剂的疗效均未优于常规制剂三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂输药后的即刻反应以L AmB发生率较低疗程中仍需监测肝 肾功能目前含脂制剂 仅适用于对两性霉素常规制剂无效或不能耐受者 L AmB可用于粒减发热患者经验治疗 35 氟胞嘧啶 优点对隐球菌属 念珠菌属 光滑念珠菌等作用好对着色真菌 少数曲霉有一定作用与两性霉素B联合有协同作用口服吸收迅速完全 有口服及静脉制剂蛋白结合率低 可进入脑脊液 炎症时可达血浓度的50 90 缺点不良反应较多 肝 血液 GI 30 单用本品易引起耐药性抗真菌谱较狭 36 吡咯类药物 咪唑类 酮康唑 克霉唑 咪康唑 益康唑 后三者口服吸收差 目前均作为局部用药三唑类 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 37 三种吡咯类的特点比较 38 伊曲康唑 口服胶囊吸收差 约33 口服混悬液生物利用度55 蛋白结合率99 8 T1 215 20h 多次给药后可达30 40h 主要在肝内代谢 尿中排出原形药 1 脑脊液内浓度低适应证 胶囊剂 芽生菌病 组织胞浆菌病 曲霉病 两性B无效或不能耐受者 指甲癣 趾甲癣混悬液 口咽部及食道念珠菌病 粒减发热患者经验治疗注射剂 粒减发热经验治疗余同胶囊剂 除外甲癣 本品不适用于尿路感染和脑膜炎患者剂量成人每日200 400mg 分2次不良反应 胃肠道反应 头痛 皮疹 肝酶增高等 长期用药可有低血钾 肝炎等 与多种药物之间有相互作用 FDA黑框警告 伊曲康唑引起充血性心力衰竭 还可能导致严重的肝功能损害 39 新的三唑类特点 实验动物中对免疫缺陷动物真菌感染有效广谱抗真菌药 条件致病真菌 包括非白念 耐Flu白念 曲菌对曲霉有杀灭作用地方性致病真菌 皮肤真菌作用机制 选择性作用于依赖P450的去甲基酶 抑制麦角固醇的生物合成生物利用度好缺点 作用靶位对真菌的生存并非必需 40 伏立康唑 1 抗菌谱 念珠菌属 隐球菌属某些丝状真菌 足根霉菌属 镰刀霉属 曲霉 吡咯类耐药非白念 MIC血浓度 在脑组织中也可达有效浓度Vd4 6L kg本品不能经透析清除尿排出78 88 原形 5 粪18 27 41 伏立康唑 2 适应证侵袭性曲霉病 其他严重真菌病 足放线病菌属 镰刀霉病 经其他药物治疗无效或不能耐受者不良反应视觉异常 30 肝功能异常13 2 和皮 18 4 发热 头痛 幻觉 恶心 呕吐 腹痛等 42 伏立康唑的注意事项 3 老年 儿童 女性 肾功能减退者不需调整剂量 12岁以下不推荐用 注射剂中赋形剂SBECD须经肾排出 血肌酐 2 5mg 或肌酐清除率 50ml min者 中重度肾功能不全 不宜用注射剂 仍可用口服剂轻度肝损害者仍可用本品 慢性稳定性肝损害者剂量减半 疗程中须监测肝功能与环孢素和tacrolimus合用时使两者血浓度升高 疗程中应监测两者血浓度苯妥英和利福布丁为酶诱导剂 与本品同用时使本品血浓度减低 应调整剂量本品不宜与延长QT间期的药物同用 43 科赛斯 作用机制 1 1 3 D 葡聚糖对于许多真菌 包括曲霉菌和念珠菌属的细胞壁的完整性是至关重要的卡泊芬净特异性抑制 1 3 D 葡聚糖合成 破坏真菌细胞壁的完整性真菌细胞壁的通透性改变 渗透压消失 细胞溶解人类细胞中无 1 3 D 葡聚糖合成 GrollAH WalshTJ CurrOpinInfectDis1997 10 449 458 TkaczJS In EmergingTargetsinAntibacterialandAntifungalChemotherapy NewYork Routledge Chapman41 331 336 44 KartsonisNA Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases April24 27 2002 Milan Italy 科赛斯 作用机制 2 核苷类似物 1 3 D 葡聚糖 麦角甾醇多烯氮唑类 真菌细胞膜磷脂双分子层 真菌细胞壁 1 6 葡聚糖 1 3 D 葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂 细胞核 突破性的作用机制 针对病原体 而不是患者 45 科赛斯独特的作用机制带来的特性 对耐氟康唑 两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌均具有体外抗菌活性不具备与氮唑类或多烯类的交叉耐药对念珠菌分离株无天然耐药更好的安全性和耐受性 Dataonfile MSD GraybillJRIntJClinPract2001 55 9 633 638 PfallerMA Jo