具有抗肿瘤作用的吲哚类生物碱的研究进展.doc

具有抗肿瘤作用的吲哚类生物碱的研究进展具有抗肿瘤作用的吲哚类生物碱的研究进展王阳阳(西北农林科技大学 理学院 陕西 杨凌 712100)摘 要：恶性肿瘤威胁着人类的健康和生命，本文从药用植物抗肿瘤活性成分的化学结构、药理活性及其构效关系等方面综述了近几年来国内外有关吲哚类生物碱在抗肿瘤方面的研究进展。关键词：抗肿瘤；吲哚类生物碱1.前言当今世界，恶性肿瘤已成为危害人类健康最严重的疾病之一，据世界卫生组织统计，到2020年，世界年新增肿瘤患者将达到2000万人。在我国，城市居民恶性肿瘤死亡人数居各类死因首位。尽管肿瘤化疗取得了一定的进步，患者生存时间明显延长，但对危害人类生命健康最严重的实体瘤的治疗效果不佳。因此，全球每年投入大量的人力物力用于研究开发防治肿瘤的新药物。到目前为止，已研制的抗肿瘤药物种类较多，其中吲哚类生物碱及其衍生物占有一定的比重。2.吲哚类生物碱现在，吲哚类生物碱的研究成为抗肿瘤药物研发的热点之一。特别是在新药及其新药先导化合物发现中起着不可替代的作用。吲哚类生物碱抗肿瘤成分主要对卵巢癌、淋巴癌和消化道系统癌如肝癌、结肠癌等有较显著的疗效。目前研究的吲哚类生物碱抗肿瘤机制一般可分为两类，一类是直接杀伤肿瘤细胞，另一类是干扰细胞周期的有丝分裂阶段,抑制肿瘤细胞的分裂和增殖。此外，吲哚类生物碱抗肿瘤成分在诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡以及提高机体免疫力方面亦表现出一定的作用。根据其抗肿瘤活性成分的结构类型,可分为：双吲哚类生物碱、单萜吲哚类生物碱、吲哚兹定生物碱和吲哚并喹唑啉酮类1。2.1双吲哚类生物碱2.1.1长春碱类化合物长春碱类化合物从夹竹桃科植物长春花中提取得到，属于双吲哚类生物碱，即由吲哚和双氢吲哚通过 C15C18连接构成，均含有3个叔胺基、1个仲胺基，呈弱碱性。主要包括长春碱 ( vinblastine 1)、长春新碱 ( vincristine 2)。1 长春碱2 长春新碱其中长春碱主要用于治疗何杰金氏病和绒毛上皮癌，对何杰金氏病治疗的有效率为68 %，完全缓解率为30 %，对淋巴肉瘤、黑色素瘤、卵巢癌、白血病等也有一定疗效。长春新碱主要用于治疗急性淋巴细胞白血病，同时也可用于治疗食管癌、睾丸内胚窦瘤、及难治性多发性骨髓瘤等2。多年的研究表明长春碱类化合物的细胞毒性通过与微管蛋白的结合来实现，它们在微管蛋白二聚体上有共同的结合位点。由于药物与微管蛋白二聚体的结合抑制微管聚合，使裂分的细胞不能形成纺锤体而使分裂停止于中期3。2.1.2海洋双吲哚类生物碱等人从法国海岸的浅水海绵Topsentin genitrix 中分离得到三种新型双吲哚类生物碱Topsentin 3、Bromotopsentin 4和Deoxytopsentin 5。不久Rinehar等人从几种加勒比海深水海绵Spongosorites中也分离到化合物Topsentin和Bromotopsentin，同时也分离到一种新的吲自本世纪六十年代兴起海洋天然产物的研究热潮以来，学家们已从海洋中分离到了许多结构新颖、具有一系列强生理活性尤其是抗肿瘤活性的天然产物4。1987年，Bartik哚类化合物4,5-Dihydro-6”-deoxybromotopsentin 6。Topsentin和Bromotopsentin在体外具有抗HSV，VSV及coronavirusA-59活性。Topsentin在体外能抑制P388白血病细胞的生长，也能抑制人结肠癌细胞HCT-8、人肺癌细胞A-549和T47D的生长。在体内能抑制P388和B16黑色素肿瘤细胞的生长。3 R1=H R2=OH 4 R1=Br R2=OH 5 R1= R2=H6 4,5-Dihydro-6”-deoxybromotopsentin 1988年，Kohmoto等人从深水海绵Dragmacidon sp.中分离得到一种新的双吲哚类生物碱Dragmacidin 7。7的结构中含有一个未被氧化的哌嗪环，这是分离得到的第一个含有哌嗪环的海洋天然产物。Dragmacidin在体外能抑制P388，A-549，HCT-8和MDAMB等癌细胞的生长。7 Dragmacidin1996年Mancini从深水海绵Dragmacidon sp.中分离到Nortopsentin D 8。虽然天然的Nortopsentin D对KB细胞没有胞毒性，但是其多氮甲基化产物对KB细胞却具有很强的抗肿瘤活性。Nortopsentin D 82.2单萜吲哚类生物碱2.2.1喜树碱和10-羟基喜树碱（10-hydroxycamp tothecinc,HCPT） 喜树碱9和 10- 羟基喜树碱 (10- hydroxycamp tothecinc, HCPT)10是从珙桐科落叶乔木喜树果实中提取的，其作用机制为可选择性作用于细胞周期 S期，抑制 I型拓扑异构酶的活性，从而干扰 DNA的复制、抑制肿瘤细胞有丝分裂。除上述作用外，10-羟基喜树碱能够诱导多种肿瘤细胞凋亡。临床应用表明，喜树碱对胃癌、肝癌、膀胱癌及白血病等恶性肿瘤均有较好的疗效。目前，10-羟基喜树碱应用于消化道肿瘤、肺癌、生殖系统肿瘤外，还对白血病等其他肿瘤也有良好的治疗作用，且活性高而毒性低，是极富前景的抗癌药物5。构效关系研究显示,喜树碱内酯环在体内的稳定性是影响抗肿瘤活性的重要因素。喜树碱在体内存在着关闭的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡。9 R=H 10 R=OH2.3吲哚兹定生物碱1979年，Colegate从灰苦马豆中首次分离出 1种毒素，并鉴定为吲哚兹定生物碱苦马豆素(indolizidine alkaloids-swainonine)，其后从黄花棘豆、茎直黄芪以及甘肃棘豆中分离得到。苦马豆素具有明显且广泛的抗肿瘤活性；也能刺激淋巴细胞增殖，增强由抗原刺激的T 淋巴细胞作用，激活自然抗肿瘤免疫系统；还能够迅速刺激机体内巨噬细胞，促使机体对肿瘤的免疫监视作用，促进骨髓增殖，从而增强机体免疫能力。其毒性作用机制为通过抑制-甘露糖苷酶和甘露糖苷酶，分别导致溶酶贮积病和糖蛋白合成的改变，从而引起神经功能紊乱6。苦马豆素的抗肿瘤活性没有特异性，不限于人工或实验性诱发的肿瘤转移，也不限于一种瘤型或特定器官。苦马豆素可明显延长荷瘤小鼠生命，有效抑制体内生长的HT29结肠癌，还能有效递传致死性辐照和高剂量化疗所造成的骨髓抑制，对促进骨髓增殖有重要意义。2.4吲哚并喹唑啉酮类2.4.1板蓝根二酮B板蓝根为菘蓝I sa tis tinctoria L 的根，有镇痛、凉血和解毒之功效。板蓝根二酮B，吲哚并 2, 16 喹唑啉酮-6, 12-二酮 8。脂溶性板蓝根提取物 板蓝根二酮B 在体外对人肝癌细胞BEL -7402、卵巢癌A 2780 细胞有较强的杀伤力。其IC50分别为812、718 mgL -1，且抑制作用均与浓度成梯度关系；同时，还具有诱导分化作用，可降低端粒酶活性的表达和逆转肿瘤细胞向正常细胞转化的能力7。板蓝根二酮B 82.4.2吴茱萸碱国内外文献报道从吴茱萸中提取的主要活性成分为吴茱萸总生物碱，其中吴茱萸碱、去氢吴茱萸碱和吴茱萸次碱被认为是总生物碱的主要药效成分，均属吲哚类生物碱。2005年李光子等人做离体活性实验，发现吴茱萸碱粗品对MCF-7、HL-60、K562、SPC-A-1、NCI-H446 5种人类肿瘤细胞具有显著的杀伤性，与紫杉醇、5-FU作用类似8。2.5钩吻吲哚生物碱类化合物钩吻是马钱科胡蔓藤属植物，主要化学成分是吲哚类生物碱，与长春碱长春新碱结构类似，也具有较好的抗肿瘤活性。国内文献报道钩吻素子（Koumine,Kou 9）是从钩吻中分离到的一类生物碱，可诱导结肠腺癌LoVo细胞凋亡，且存在时间依赖关系：凋亡百分率随Kou作用时间的延长而升高，Kou可抑制细胞DNA的合成，阻止细胞由G1期向S期转化。Kou能抑制多种常见细胞株的增殖并对数种小鼠移植性肿瘤具有明显的抑制作用, 在体内外均对肿瘤有明显抑制作用9。国外文献报道化合物Gelsebanine、14-hydroxygelsamydine和14-hydroxyelegansamine 对人肺癌细胞株A- 549、人肝癌细胞株BEL- 7402、小鼠白血病细胞株P388和人白血病细胞株HL- 60有细胞毒活性; Gelsedine 类的化合物gelsedine 和14 - acetoxygelsenicine对A431表皮样癌细胞株有细胞毒活性10。9 Koumine3.结论长春碱、喜树碱等的抗肿瘤活性被人们发现后，吲哚类生物碱的研究成为抗肿瘤药物研发的热点之一。除了从天然产物中寻找选择性高、活性强、毒副作用小且使用面广的吲哚类抗肿瘤新药以外，化学家还开始根据药理活性，对天然提取的吲哚类生物碱进行结构修饰，使其毒副作用具有更好的抗肿瘤活性。参考文献1 许旭东, 胡晓茹, 杨峻山. 抗肿瘤药用植物有效成分研究概况. 中国中药杂志. J. 2008, 33(17): 207320812 祖元刚等. 长春花生物碱成分及其药理作用研究进展. 天然产物研究与开发. J. 2006, 18: 3253293 董梅. 长春碱类抗肿瘤药物研究进展. 国外医学肿瘤学分册. J. 1998. 25(3): 1441464 谷晓辉, 姜标. 新型海洋双吲哚类生物碱的研究进展. 有机化学. J. 2000, 20(2): 1681775 潘显道, 王存英. 天然抗肿瘤药喜树碱衍生物的研究进展. 药学学报. J. 2003, 38(9): 7157206 邹林, 杨鸣琦. 苦马豆素抗肿瘤作用研究进展. 动物医学进展. J. 2006 ,27 (4) :36387 梁永红, 侯华新, 黎丹戎, 秦箐, 邱莉, 吴华慧. 板蓝根二酮B体外抗癌活性研究. 中草药. J. 2000