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硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 摘要 间氟苯甲醚是一种重要的有机化工原料和中间体，可用于合成喹诺酮类抗菌药 物和含氟液晶。喹诺酮类抗菌药物已经发展到第四代，其药物活性强，耐受性好，不 良反应低，具有重要的应用价值和发展前景。 论文以间氨基苯酚为原料，经过乙酰化氨基保护、甲基化、碱性水解去保护和 b a l z s c h i e n a m m 重氮化四步反应得到间氟苯甲醚。首先以乙酸酐为酰化试剂得到间 羟基乙酰苯胺；接着在碱性环境中，用硫酸二甲酯( d m s ) 进行甲基化反应得到间 甲氧基乙酰苯胺；将间甲氧基乙酰苯胺在碱性条件下水解得到间氨基苯甲醚；最后经 过重氮化得到重氮盐，重氮盐在四氯化碳( c c h ) 中分解得到目标产物间氟苯甲醚。 总收率达到6 1 6 。其中甲基化反应和水解反应连贯进行的“一锅化”反应，使得两 步反应的总体收率比文献值提高1 0 ；在有机溶剂中进行的重氮盐分解反应，反应 收率比文献值提高了9 。论文还通过实验研究了各影响因素如反应温度、反应时间、 催化剂、原料配比、加料顺序等因素对产物收率的影响，最后通过单因素实验和正交 实验，优化了各步反应工艺并进行了重复实验验证。采用i r 、m s 、g c m s 、h p l c 等分析检测手段对产物进行了定性定量分析，确定了目标产物间氟苯甲醚。 论文经过探索，在提高反应收率的同时，简化了实验操作，减少了有机溶剂的 使用，降低了反应成本，具有广阔的市场前景。 关键词：间氟苯甲醚，间氨基苯酚，合成，d m s ，氨基保护，b a l z s c h i e n a m m 反应， “一锅化 反应 a b s t r a c t 硕士论文 a b s t r a c t m - f l u o r o a n i s o l ei sa ni m p o r t a n to r g a n i cc h e m i c a lr a wm a t e r i a la n di n t e r m e d i a t e ， w h i c hc a nb ew i d e l yu s e da sm e d i c i n e s ，p e s t i c i d e sa n dv e t e r i n a r yp r o d u c t s ，e s p e c i a l l yi t c a nb es y n t h e s i z e di n t oq u i n o l o n ea n t i m i c r o b i a la g e n t sa n dl i q u i dc r y s t a lc o n t a i n e d f l u o r i n e t h ef o r m e rh a sb e e nd e v e l o p e dt ot h ef o u r t h ，w h i c hh a sg r e a tm e d i c i n ea c t i v i t y a n dd u r a t i v eb e c a u s eo ft h ef l u o r i n e t h em - f l u o r o a n i s o l eh a sb r o a dm a r k e tp r o s p e c t s t h es y n t h e s i so fm f l u o r o a n i s o l ew a si n v e s t i g a t e da n di m p r o v e di nt h i s p a p e r m f l u o r o a n i s o l ew a ss y n t h e s i z e df r o mm - a m i n o p h e n o lb ya c e t y l a t i o n ，m e t h y l a t i o n ， a l k a l i h y d r o l y s i sa n db a l z - s c h i e n a m mr e a c t i o n f i r s t l y , m - a m i n o p h e n o lr e a c t e dw i t ha c e t i c a n h y d r i d et op r o t e c tt h ea m i d o g e n t h e nm - m e t h o x y - a n i s o l ew a so b t a i n e db yu s i n gd m s a st h em e t h y l i z e da g e n ti na l k a l i n es y s t e m t h e nm - m e t h o x y - b e n z e n a m i n ew a sg a i n e d t h r o u g ha l k a l i h y d r o l y s i s f i n a l l y , m f l u o r o a n i s o l ew a so b t a i n e dt h r o u g hb a l z - s c h i e m a n n r e a c t i o na n dd e c o m p o s e dt h ed i a z o t i z a t i o ni nc c h t h et o t a ly i e l di s61 6 t h ey i e l do f t h ec o - r e a c t i o no fm e t h y l a t i o na n da l k a l i h y d r o l y s i sw a si m p r o v e db y10 a n dt h ey i e l do f t h e d e c o m p o s i t i o ni n t h eo r g a n i cs o l u t i o nw a si m p r o v e db y9 r e s p e c t i v e l y t h e d i s s e r t a t i o nm a d ear e s e a r c ho nt h ef o l l o w i n gf a c t o r ss u c ha sr e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，t i m e ， c a t a l y s ta n dt h es e q u e n c eo ft h em a t e r i a l s f i n a l l y , t h es i n g l ef a c t o rt oc o n s u m m a t et h e t e c h n o l o g i c a lp r o c e s sa n dt e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o nw a si n t r o d u c e d ，a n dt h eo p t i m a lp r o c e s s p a r a m e t e r sw e r eg o t t h ep r o d u c tc a nb ed e t e r m i n e db yt h ew a y so fa n a l y s i ss u c ha si r 、 m s 、g c m sa n dh p l c t h ep r o c e s sf o rt h ep r o d u c t i o nw i t hh i g hc o l l e c t i o na n dl o w - c o s t ，p r e d i g e s t e d o p e r a t i o n ，s m a l li n d u s t r i a lp o l l u t i o n ，w i l lh a v eb r o a dm a r k e tp r o s p e c t s k e y w o r d s ：m f l u o r o a n i s o l e ，m - a m i n o p h e n o l ，s y n t h e s i s ，d m s ，a m i d o g e np r o t e c t i o n ， i i b a l z s c h i e n a m mr e a c t i o n , “o n ep o t m e t h o d 声明 。本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：毖 糯年厶如日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生繇缓厕年历勿e l 硕士论文 间氟苯甲醚的合成工艺研究 1 绪论 体【1 1 。 1 1 1国内外含氟有机中间体的研究概况 众所周知，在有机化合物中引入氟原子常常能使其表现出特殊的生物和生理活性， 因而近年来开发了大量的含氟农药、医药，创造出了惊人的社会效益和经济效益【2 ，3 j 。 长期以来，制药行业一直是精细化学品工业的发展重点。由于制药行业增长速度远 远高于其它精细有机合成工业，精细化学品企业对其关注程度有增无减。 医药中间体化学结构比较复杂，合成往往需要多步反应，产品具有较高的附加值， 因此它不仅在国内有广阔的应用前景，在国外也有潜在的市场。据权威机构统计，世界 销售量领先的1 0 大品种为l i p i t o r 、西带他丁、氯雷地定、氨氯地平、奥美拉唑、西地那 非、氟西丁、普代他丁、兰索那唑、z y p r e x a 等t 4 | 。 含氟芳香族化合物可作为医药、农药等生理活性物质，也可作为染料、感光高分子 材料、试剂、助剂掣5 1 。含氟芳香族化合物之所以具有以上作用是由于氟原子的引入改 善了有机化合物的生理活性，这是由氟原子的特性所决定的：氟原子的范德华半径与氢 原子最为相近( r f 1 3 5 1 0 o m ，r h 1 1 * 1 0 。1 0 m ) ，而氯原子的范德华半径就要大得多 ( r c l 1 8 0 1 0 。1 0 m ) 。故有机化合物中的氢原子被氟原子取代后，体积大小几乎没有变 化，因而不会被生物体中的酶受体所识别，能毫无困难地替代非氟母体进入生物体的代 谢过程，这就是所谓的伪拟效应【5 】。由于氟原子半径小，又具有较大的电负性增加了氟 与碳的亲核作用。氟原子很难以f + 的形式离去，而且由于c f 键的键能较大( c f 4 8 5 k j m o l ；c h4 1 6k j m o l 一；c c 13 2 8k j m o l 。1 ) 它们所形成的c f 键键能要比c h 键 键能大得多，明显地增加了含氟有机化合物的稳定性，也难以自由基形式离去。这样， 代谢过程中，酶往往不能以断裂c h 键的方式断裂c f 键，结果是含氟化合物因伪拟效应 参与代谢但又不能按正常的过程进行，在一定的阶段就出现了代谢障碍，具有显著的抗 代谢性并产生种种效应【6 j 。 当氟原子取代了这类化合物中的氢原子，此类脂化合物在生物膜上的溶解性得到增 强，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以含氟化合物比不含 氟化合物在医药，农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的特点， 这些生物活性含氟化合物作为活性更强、选择性更高的药物及农药已被广泛应用 7 - 9 1 绪论硕士论文 用在高分子材料上，由于c f 键键能大、键长短、无伸缩性、折光率小等特点，氟原子 引入非线性光学高分子材料后，反应活性提高、性能稳定，比没有氟原子的材料性能得 到较大的提高；作为试剂、助剂等方面，其活性、稳定性、光泽性也得到增加【lo 】。瑞士 著名有机化学家d s e e b a c h 最近提出，今后推动有机合成发展的动力将不再是具有复杂 结构有机分子的合成，分子结构与性能关系的研究将取而代之上升到中心位置。所有重 要的天然酶和受体的抑制剂将成为有机合成的重要目标物；由于许多氟原子取代的底物 在作为生物过程的选择性抑制剂、酶或代谢过程的探针、抗代谢物等方面具有重要作用， 导致近年得到了不少国内外有机化学工作者和有关公司的研究与开发【8 l l 】。 目前在医疗机构临床实验的药物中超过2 0 是有着含氟芳环结构的，在农用化学品 方面这个比例更是高达5 0 。我国氟石储量丰富，是世界含氟药物和中间体产量最大的 国家之一。从整体上看，我国氟苯类中间体发展较晚，目前生产规模较小，我国工业和 医药行业对含氟苯类中间体的需求急剧增加。近年来，发展速度较快的是“十五 期间 含氟中间体的合成技术。因此，氟苯类中间体是今后5 1 0 年国内含氟中间体研发的主要 方向之一。 1 1 2 合成含氟芳香族化合物的方法 合成含氟芳香族化合物的方法很多，主要有直接氟化法、卤素交换法、氟代脱硝法 和b a l z s c h i e m a n n 法。 1 1 2 1 直接氟化法 直接氟化法是用氟元素直接对芳烃进行取代，这是十分激烈的反应，一般氟元素必 须在氮气或氩气的稀释下，在很低的温度下通入到芳烃的惰性溶剂稀释液中进行反应， 这类反应机理类似于其它卤素分子的亲电取代反应 1 2 , 1 3 】。虽然芳香化合物的直接氟化也 是可以进行的，但是其选择性尚未达到商业化生产的要求。芳香化合物最好在酸性介质 中如硫酸、甲酸中通过亲电反应机理实施氟化。这类芳香化合物直接氟化工业化生产的 最大障碍在于一些区域位置选择性异构体合一氟及多氟化物的分离【1 4 , 1 5 】。由于直接进行 反应不易控制，副反应较多，且反应条件及对设备的要求比较苛刻，因此，这类反应较 少用于含氟芳香族化合物的合成。 1 1 2 2 卤素交换法 卤素交换法产生的氟化反应，一般出现在被硝基，氰基那样的强吸电子基团所活化 的芳香族卤化物与碱金属氟化物之间，结果将卤素变为氟的方法。这个方法是在2 0 世 纪6 0 年代开发，现在已在工业上被广泛利用。 2 e a r - x + m + f 。一e a r - f + m + x - e ：吸电子基( n 0 2 ，c n ，c f 3 ，其他) ； 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 x ：卤素，特别是氯； m f ：c s f ，k f 其他。 该反应为一种芳香族亲核取代反应，可看作是活性的“裸体 的氟离子，攻击芳香 族分子上电子密度低的碳原子，经由m e i s e n h e i m e r 型的中间体，然后发生卤离子的消除 和芳香族环再生的反应。 氟化反应是固液非均相反应，不同的溶剂对氟化反应结果影响很大，通常都使用非 质子性极性溶剂，如环丁砜、二甲砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、n 甲基吡咯烷酮等 【1 6 ，i7 】 o 但是并不是所有连在芳环上的卤素原子都能被碱金属或碱土金属氟化盐氟化而被 取代，实际上只有活化了的卤素原子才能被简单氟化剂进行卤素交换取代【18 1 。一般来说， 在苯的邻位对位存在吸电子基团如硝基、氰基、醛基、酯基、三氟( 氯) 甲基或磺酸基 等时，与苯环直接相连的卤素( 主要为氯) 被诱导活化成为良好的离去基团，从而易于 为与苯环碳成键更为紧密的氟所代替，卤素交换氟化得以实现。但若卤素原子处于吸电 子基的间位，则很难被取代。所以对合成一些含氟芳香族化合物来说，卤素交换法存在 一定的局限性。 1 1 2 3 氟代脱硝法 近年来研究发现，用氟代脱硝可以高收率合成间氟芳香族化合物，其条件是芳环上 具有吸电子基团，这时硝基作为离去基团比氯、溴容易，故氟代脱硝较卤素交换、希曼 反应等方法反应条件温和、易控制。为使无机固相( i 旺) 中氟离子能有效的转移到有机液 相( 反应底物的溶液) 中参与反应同时将生成的硝基离子从有机相转移到无机相，通常都 要用相转移催化剂。氟代脱硝反应实际上是芳环上的亲核取代反应，芳环上发生亲核取 代反应通常要求芳环上至少存在一个吸电子基团，有利于降低芳环上的电子密度，使亲 核取代反应容易发生【1 9 捌。 1 1 2 4b a l z s c h i e m a n n 反应 尽管氟化学的研究旱在1 8 世纪就己经开始，2 0 世纪2 0 年代的b a l z s c h i e m a n n 反 应合成含氟苯，标志着重氮化合成含氟芳香族化合物的开端【2 。 将苯胺类化合物( 加n h 2 ) 重氮化得到芳香族氟硼酸重氮盐( a r n 2 b f 4 ) ，然后把它 分解而生成芳香族氟化物( 斛) 的合成方法( 希曼反应) 。该方法如下：a r n 2 + b f 4 - 盐 的制备方法是将a r n h 2 与酸成盐后用n a n 0 2 等无机亚硝酸盐重氮化所得到的a r n 2 + b f 4 盐，然后把析出的结晶用冰水、乙醇、乙醚等洗净，然后真空干燥制得。最后用小火焰 加热晶体表面，使其分解而得到a r f 。经过多年的研究和实验方法的改进，反应定位性 强，且质量稳定，b a l z s c h i e m a n n 反应仍然是实验室制备含氟芳香化合物的主要方法。 3 1 绪论硕士论文 综合考虑以上几种方法，首先直接氟化反应剧烈，十分危险不适合；由于化合物为 间氨基苯酚，不存在卤素交换条件，同时由于芳环上含有羟基，羟基是供电子基团，使 得电子云密度增加，不易发生亲核取代反应，所以氟代脱硝方法也不适合。最后本实验 选定重氮化脱重氮化氟化反应。 1 1 3 间氟苯甲醚的用途 氟原子电负性强、体积相对较小，因而含氟芳香族化合物具有很多独特的性质，在 生物学、医药、农药等领域中具有很重要的应用价值。含氟的药物分子具有较强的亲脂 性和穿透能力以及药物活性，有利于到达作用部位，从而使得药物的剂量减小；有机氟 农药具有生物活性高、选择性好的明显特性，因而能达到施药量小、高效、低残留的效 果。由于氟原子与氢原子大小相近，因而使药物具有“拟态”效应，即氟取代了氢而不影 响药物进入代谢体系的能力。又由于氟的强电负性，c f 间比c h 键键强的多，这不但 使药物稳定性加强，延长药效，同时还可以增加药物的脂溶性，使其易被肌体吸收，从 而达到了用量少、疗效好、副作用小等特殊功效。目前，3 0 - - - - 4 0 的农用化学品以及 2 0 - 3 0 1 拘药物中至少含有一个氟原子【2 2 , 2 3 】。 间氟苯甲醚具有很好的热稳定性及较高的脂溶性，由于氟原子的引入使药效增强、 作用持久、副作用降低，是医药、农药的合成产品的重要中间体，还可以用于合成清洗 液体的氟化光敏抗蚀剂，主要用于制造集成电路、等离子刻蚀和液晶显示器 2 4 , 2 5 】。 间氟苯甲醚可用于喹诺酮类抗菌药物( q u i n o l o n ea n t i m i e r o b i a l ) 的合成【2 6 】：喹诺酮 类抗菌药是一类新型的合成抗菌药，它的问世在药物发展史上具有划时代的意义。自从 1 9 6 2 年发现具有新结构类型的抗菌药萘啶酸( n a l i d i x i ea c i d ) 以来，经过四十多年的发 展，如今已经合成并进行药理筛选的喹诺酮类化合物达十万多个，从中已经开发上市的 有数十种常用药物，目前正在开发的喹诺酮类化合物大约有6 0 多个，这类药物在临床 应用中仅次于头孢菌素类药物，其中有的品种抗菌作用和疗效完全可与优良的半合成头 孢菌素相媲美。所以，在2 l 世纪，喹诺酮类药物将成为世界上竞相开发和生产的重点 抗菌药。而作为合成喹诺酮类药物的原料间氟苯甲醚的市场需求量也在不断增大，有着 广阔的市场前景。 左氧氟沙星( l e v o f l o x a e i n ) 为氧氟沙星的l 广型异构体，在治疗呼吸道、泌尿道、 肠道、胆道等各种器官感染方面，作用增强一倍，抗肺炎链球菌或性强，耐受性好，不 良反应低。 莫西沙星( m o x i f l o x a c i n ) 对抗肺炎链球菌、无乳链球菌、结核分枝杆球菌具有前活 性，其抗厌氧菌的活性与甲硝唑相似，为头孢西丁和头孢替坦的2 1 2 8 倍。 加替沙星( g a t i f l o x a c i n ) 1 9 9 9 年底在美国首次上市，抗革兰阴性菌的活性比环丙沙 星强4 倍，对肺炎支原体、表皮葡萄球菌及肺炎链球菌的活性是环丙沙星的8 倍。对大 4 硕士论文 间氟苯甲醚的合成工艺研究 多数呼吸道致病菌、包括耐青霉素的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和黏膜炎莫拉菌都有较 强的活性。 0 左氧氟沙星 0 c h 3 莫西沙星 0 加替沙星 酪氨酸是一种人体内非必需氨基酸，它在动物体内可通过苯丙氨酸的羟基化完 成。酪氨酸是多种重要蛋白质和酶的组成成分。同时它也是甲状腺素、神经传导子激素 肾上腺素和去甲肾上腺素及中枢神经传导子多巴胺的前体 2 7 , 2 8 】。间氟苯甲醚合成的3 一 氟4 碘苯甲醚后，进一步反应合成l 酪氨酸。 间氟苯甲醚是合成3 氟4 氰基苯酚的重要原料【2 9 1 。而3 氟4 氰基苯酚是合成含氟 液晶显示的重要原材料。含氟液晶是近几年才合成出来的性能优越的新液晶材料。由于 氟原子与氢原子在体积上较为接近，因此在结构上不会因位阻效应而影响已经有序排 5 1 绪论硕士论文 列；同时氟原子有较高的电负性，能保证含氟液晶在结构上有适当的偶极矩及合适的 ，含氟液晶粘度较低，显示响应速度较快，是研制中、高档液晶制作的显示器件( l c d ) 的优良显示材料3 0 - 3 2 1 。 b r 2 1 2目前间氟苯甲醚的合成路线 ! ! o 苯 n ff 目前还没有合成间氟苯甲醚的具体路线，根据国内外合成其相似化合物的文献资 料，间氟苯甲醚的合成主要有以下三条合成路线。 1 2 1以硝基苯为原料 硝基苯经溴化、还原、重氮化、醚化制取间氟苯甲醚 3 3 】，其反应历程如下： n 0 2 n 0 2 0 h f e + b r 2 ( c h 3 ) s 0 4 雨茄 b r f e h b r b r n h 2 n a n 0 2 ，h 2 s 0 4 c l l s 0 4 ，h 2 s 0 4 b r f 以硝基苯为原料，在溴化过程中，将硝基苯、铁粉和碘搅拌下于1 4 0 。c 滴加进浓硫 酸干燥过的溴素，加完后搅拌，再加入等量的铁粉和溴素，重复操作2 次。冷至室温后 转至7 亚硫酸钠水溶液中，经干燥、过滤，蒸馏得到间溴苯甲醚，经卤素交换法制得间 氟苯甲醚。 卤素交换法制备目标产物时，向原料中加入氟化钾、环丁砜，并通入氮气，然后加 热到1 9 5 。c 左右反应。通氮气的目的是为了避免空气中的水分进入反应体系。另外，为 了防止原料和溶剂中的水分对反应产生影响，反应前应对氟化产物进行真空干燥，对氟 化钾进行高温干燥。反应完后加入甲苯以萃取有机物，这样可以减少产物的损失，所得 6 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 萃取液蒸去甲苯后即可获得氟化产物的粗产品。 s a s s o n 认为，由于k f 在所用极性非质子性溶剂中溶解度太小，因此，微量水的存 在可以有效增加相间传质作用，从而有利于反应进行。通常反应前用真空干燥使其中的 水含量 o 2 ，产物中无水解副产物3 4 1 。1 9 2 7 年由h o n g o n 在合成邻硝基氟苯中首先发 现了由于水存在时得到的副产物邻硝基甲醚。水的存在会降低产率，形成可爆炸的苯酚 钾，但是此物质具有极强的亲核性，会进行进一步反应生成二苯基醚类副产物。 在过多水存在下，反应不进行。水含量太少( 接近无水) 时，无机相与有机相之间 的传质作用受到很大影响，反应仅限于原料与在溶解于有机相中的微量的k f 和无机固 相表面之间进行，反应速率受到限制【3 5 1 。 具有高电负性的氟能稳定瞬间存在的碳正离子，使之易由亲核进攻向相对容易的置 换发生【3 7 1 。 所有氟化剂都具有较强的吸湿性，因而彻底干燥极为困难，因而反应体系中始终有 水存在。所以，本合成路线长，操作复杂，总产率低，不适应工业化生产。因此研究意 义不大。 1 2 2 以间氨基苯酚为原料 以间氨基苯酚制各间氟苯甲醚时，是间氨基苯酚中两个基团的转化过程，氨基转换 为氟原子，羟基转化为甲氧基。因此以间氨基苯酚为原料合成间氟苯甲醚的路线有两种： ( 1 ) 先甲基化后重氮化 o h f 有文献报道【3 7 】以间氨基苯酚为原料，不经过氨基保护直接进行羟基的甲基化反应， 该反应的甲基化试剂为气体氯甲烷，采用高压设备，安全性差，操作不方便，投资高。 由于间氨基苯酚中，羟基的供电性使得氨基的亲和能力大于羟基，直接用硫酸二甲酯进 行甲基化时，氨基和硫酸二甲酯发生副反应。硫酸二甲酯的消耗量增大，而且反应难于 控制，得不到纯净的目标产物。 ( 2 ) 先重氮化再甲基化 7 1 绪论 硕士论文 o ho h n a n 0 2 百丽 n h 2 f 根据合成间溴苯甲醚的文献报道【3 8 ，3 9 1 ，以间氨基苯酚为原料，经过重氮化将氨基转 化为氟原子后，再经过甲基化将羟基转化为甲氧基。在此合成过程中，由于羟基的水溶 性较大，在重氮化反应中，羟基和水分子之间容易形成氢键，制备的重氮盐难于彻底干 燥脱水，致使重氮盐的合成收率降低；而在重氮盐的分解过程中，水h 2 0 作为亲核试剂 进攻芳正离子，快速形成中间体正离子，再脱质子生成酚类4 0 】： a r n 2 + b f - 玉a r + + b n + n 2 一旦一+ +t n ：o h 生卜i ql 一一+ h + h l、h j 所以，重氮盐要充分干燥后才能分解，避免水的存在发生上述副反应。但是，由于 苯环上连有羟基，和水的结合能力强，生成的重氮盐溶解在水中，不仅使重氮化反应收 率明显降低，而且降低重氮盐分解收率。 1 2 3乙酰化反应 由于胺类化合物对氧化和取代等反应都很敏感，为了使分子其它部位进行反应时 氨基保持不变，通常需要用易于脱去的基团对氨基进行保护。将胺变成取代酰胺是一 个简便而应用非常广泛的氨基保护法。常用的简单酰胺类化合物其稳定性大小顺序为 甲酰基 乙酰基 苯甲酰基。除此之外，卤代乙酰基衍生物也常用。这些化合物对于温 和的酸水解反应的活性随取代程度的增加而增加： 乙酰基 氯代乙酰基 二氯乙酰基a 1 k - c l 由对苯二酚在氢氧化钠水溶液中通氯甲烷制得对二甲氧基苯【4 5 1 。 o h + 2 n a c l + 2 h 2 0 1 2 4 3 用环氧烷类的o 烷化 醇或酚与环氧乙烷反应时可在醇羟基或酚羟基的氧原子上引入羟乙基。这个反应是 在酸或碱的催化作用下完成的。酸催化是单分子亲电取代反应，常用的酸性催化剂是三 氟化硼和它的乙醚配合物，有时也用到酸性氧化铝；碱催化是双分子亲电加成反应，常 用的碱催化剂是固体氢氧化钠和固体氢氧化钾 4 0 】。 1 2 4 4 用酯类的o 烷化 ( 1 ) 传统甲基化合成方法 传统的合成方法是采用间n 乙酰氨基苯酚与以氯甲烷在氢氧化钠存在下进行反应， 由于一氯甲烷为气体，反应难于操作。该工艺具有简单、成熟等优点，但操作周期长、 能耗高、效率低。 ( 2 ) 以碳酸二甲酯为甲基化试剂 碳酸二甲酯( d m c ) 对人体及环境无毒、无害，具有许多种反应性能，可作为性能 优良的溶剂，是一种广谱的“绿色”化学品，受到广泛的关注。d m c 的分子结构中含有甲 基，可以取代硫酸二甲酯或甲醇作为甲基化试剂 4 6 4 8 1 。 ( 3 ) 以硫酸二甲酯为甲基化试剂 早期曾有人提出用硫酸二甲酯作烷化剂，在碱性条件下，利用相转移催化剂，使间 n 乙酰氨基苯酚通过甲基化合成i n n 乙酰氨基苯甲醚【4 9 1 。虽然硫酸二甲酯毒性极大， 使用过程中稍有不慎即会对人体和环境造成极大危害。但是，由于硫酸二甲酯的反应活 性较强，反应进行的比较彻底，操作简便。 类化合物。 因此，可以用于实验室和工业化生产合成醚 用硫酸二甲酯合成醚时，是p a a r o 作为亲核试剂进攻硫酸酯，从而取代了x - ，属于 s n 2 历程。 1 2 5 水解反应 l o 硕士论文 问氟苯甲醚的合成工艺研究 乙酰胺基的水解反应一般都较难去除，耗时较长。通常乙酰胺的水解脱保护主要有 酸性水解和碱性水解两种。酸性水解主要使用盐酸作为反应剂。但是对于苯环上含有甲 氧基团的醚类来说，醚键在酸性环境中不稳定，由于醚链上的氧原子具有未共用电子对， 能接受酸中的旷而生成盐判4 0 ，4 1 1 。 r i ；r + h c l _ r i 卜r + c 1 - 。 i ! i 盐的生成使醚分子中的c o 键变弱，由于氧原子和芳环之间的键由于p - 共轭结 合的较牢，在水中分解，醚分解为酚类。基于以上原因，在含有醚键的乙酰胺基水解时， 一般选择在碱性环境中进行。 同时水解出来的氨基容易与盐酸成盐，对于产物的分离提纯和收率都会造成很大的 影响。 1 2 6 重氮化反应 重氮化反应的一般表达式为： a r n h 2 +2h x+n a n 0 2 a r n 2 + x -+ n a x + h 2 0 式中h x 代表无机酸。使用不同性质的无机酸时，在反应中向芳胺进攻的亲质点也 不同，所以无机酸的种类对反应有一定的影响 5 0 , 5 1 】。在稀硫酸中反应质点为亚硝酸酐； 在浓硫酸中则为亚硝基正离子；在盐酸中，除亚硝酸酐外还有亚硝酰氯。在盐酸介质中 重氮化时，如果加入少量溴化物，由于溴离子存在则有亚硝酰溴生成。 各种反应质点亲电性大小的顺序如下： n o 十 o n b r o n c l o n - n 0 2 o n o h 现阶段我国在向芳香胺中引入氟原子时一般用s c h i e m a n n 反应。例如，以2 氯3 氨基吡啶为原料制备2 氯3 氟吡啶；以5 氨基烟酸为原料制备5 氟烟酸，l 广3 氟酪氨 酸的合成研究等 5 2 巧4 1 。 近年来s c h i e m a n n 反应经过一些改进，重氮盐不再分离出来，而是用相应的芳胺在 含水h f 或7 0 h f 吡啶与n a n 0 2 于卜5 反应，此反应混合物直接加热至5 5 1 6 0 分解得到产物巧5 。 还有报道直接以无水h f 吡啶为反应体系在芳胺中引入氟原子【5 6 ，5 7 1 ，而且反应收率 达到7 6 8 2 ，远远高于重氮化的收率( 约5 0 ) 。但是此反应由于使用无水h f ，毒性 1 绪论硕士论文 大，对设备腐蚀严重，气体反应较难控制，相对成本较高，不适合实验室操作。由于不 经过重氮盐的剧烈分解，工艺路线简单，收率高，所以对于有条件的工厂适宜用此方法 进行含氟芳香化合物的工业化生产。 1 3 本文的主要研究目的和研究内容 1 3 1 研究目的 以间氨基苯酚为原料经过乙酰化、甲基化、水解和重氮化得到产物，是合成间氟苯 甲醚中比较具有竞争力的方法。该工艺的优点i 原料间氨基苯酚廉价易得，其他辅助试 剂价格低、简便易得，生产成本低；实验操作简便，适用于工业化生产。 有机化合物分子中引进氟原子，其生理活性显著提高，同时由于氟原子有模拟效应、 电子效益、阻碍效应和渗透效应四种效应，它的引入有可能使化合物的生物活性倍增。 尽管含氟化合物的制备工艺要求高、价格昂贵，但可从含氟化合物获得生物活性中得到 弥补，加之公认含氟化合物的污染较小、用量少，所以含氟药物及中间体的发展非常迅 速，并很受世人亲睐。而作为重要的含氟有机中间体之一间氟苯甲醚的合成方法 在国内尚无文献公开报道过。因此有必要对间氟苯甲醚的合成及工艺进行详细的探讨和 研究。 1 3 2 研究内容 ( 1 ) 本试验以间氨基苯酚为原料，乙酸酐为酰化剂进行乙酰化得到间羟基乙酰苯胺， 用硫酸二甲酯对间羟基乙酰苯胺进行甲基化得到产物间甲氧基乙酰苯胺，然后对 间甲氧基乙酰苯胺水解去掉氨基保护、重氮化脱重氮化氟化反应即得目标产物。 ( 2 ) 研究试验条件，优化工艺路线，减少副产物的生成，提高目标产物的产率；对各 步反应的机理进行研究探讨。 1 2 硕士论文问氟苯甲醚的合成工艺研究 2 实验部分 2 1 试剂及仪器 试剂规格 间氨基苯酚 c r 乙酸酐ar 乙酸 a r 硫酸二甲酯 c r 碳酸二甲酯 c r 氢氧化钠 c r 丙酮a r 无水乙醚 a r 无水乙醇 a r 氟硼酸4 0 亚硝酸钠ar 十二烷基磺酸钠( s d s n ) a r 十六烷基三甲基溴化铵( c t a b ) a r 四丁基溴化铵( t f 玎b ) a r p e g 4 0 0a r 仪器： 出产厂家 江苏方舟化工有限公司 上海化学试剂厂 上海化学试剂厂 山东金坤化学工业有限公司 山东金坤化学工业有限公司 上海凌锋化学试剂有限公司 上海凌锋化学试剂有限公司 上海凌锋化学试剂有限公司 上海凌锋化学试剂有限公司 南京化学试剂一厂 南京化学试剂一厂 昆山市石浦年沙助剂厂 江阴市月城江南精细化工厂 上海凌峰化学试剂有限公司 广东光华试剂厂有限公司 w m z k - 0 1 控温仪 j j 1 增力电动搅拌器 循环水式真空泵 电子天平 电子继电器 a g i l e n t110 0l c d a i m s d 液质联用仪 v a r i a ns a t u r n2 0 0 0g c m s 气质联用仪 n e x u s8 7 0f t - i r 型红外光谱仪，美国n i c o l e t 公司 2 2 实验合成路线 2 实验部分硕士论文 综合物质的性质、反应机理和已有的文献资料，确定间氟苯甲醚的合成路线如下： 以间氨基苯酚为原料，经过乙酸酐进行氨基保护得到间羟基乙酰苯胺，然后用硫酸二甲 酯进行甲基化，水解去保护后，经过重氮化得到目标产物间氟苯甲醚。 o h 曼2 q 型2 9 a c e t y l a t i o n n h 2 n a o h - - h y d r o l y s i s n h 2 o h d m s h i a o h 面面河矿 n h c o c h n a n 0 2 h b f 4 - 卜 d i a z o t i z a t i o n 2 3 实验步骤及产物表征 2 3 1间羟基乙酰苯胺的合成及表征 3 n h c o c h 3 2 3 1 1间羟基乙酰苯胺的合成 在1 0 0 m l 四口烧瓶上装好回流冷凝管、机械搅拌系统和温度计。 在四口烧瓶中加入间氨基苯酚1 0 9 9 ( o 1 m 0 1 ) ，水2 0 m l ，溶液呈浅棕色，快速搅拌。 温度升至8 0 时，原料全部溶解，加入乙酸酐9 8 m l ( o 1 0 5 m l ) ，恒温反应l h ，得到浅 棕色液体。将浅棕色液体放在冰箱中冷却，析出白色针状晶体。冷至冰点后抽滤，用去 离子水充分洗涤滤饼直至滤液呈中性。干燥得白色针状晶体。 2 3 1 2 间氨基乙酰苯胺的表征 ( 1 ) 熔点检测 仪器：水银温度计( 未校正) t h i e l e 管( 俗称b 形管) 测定方法和结果：用毛细管法测定。通过测定间羟基乙酰苯胺的熔点1 4 6 1 4 8 ( 文 献【1 】熔点1 4 6 1 4 9 ) 。 ( 2 ) 质谱 仪器：t r a c eg cu l t r af d 蹦i g a n 公司 谱图，见图2 3 1 m s m z ( ) ：1 5 2 ( m + 1 ) ，1 1 0 ，9 3 1 4 硕士论文闻氟苯甲醚的合成工艺研究 0 8 0 3 2 6 - l i q i a n - 1 # 7 3r t ：0 7 0a v ：1 n l ：9 15 e 5 t ：+ cf u l lm s 215 2 0 0 - 16 0 0 【3 0 0 0 - 17 0 0 0 】 1 5 j 1 5 2 0 8 1 0 弓 9 3 1 3 ：蠢业翌! 一翟! ! 竺一竺! ! 三丑一塑曼塑垃! 。鱼堕：翌生擞墅l 攀卫 4 06 08 01 0 01 2 01 4 01 6 0 图2 3 1间羟基乙酰苯胺的质谱图 2 3 2间甲氧基乙酰苯胺的合成及表征 2 3 2 1 间甲氧基乙酰苯胺的合成 在1 0 0 m l 四口烧瓶上装好机械搅拌系统和温度计。 在四口烧瓶中加入1 0 的n a o h ( a q ) 3 6 m l ，1 5 1 9 ( 0 1 m 0 1 ) 间羟基乙酰苯胺， 搅拌o 5 h ，溶液呈淡棕黄色。用p h 试纸测溶液p h 值，加入少量n a o h 溶液保持p h 在9 0 1 0 0 之间。加入0 3 9 十二烷基磺酸钠作为相转移催化剂，用恒压滴液漏斗缓 慢滴加硫酸二甲酯( d m s ) 1 2 4 m l ( 1 3 m 0 1 ) 。在室温下反应8 h 。反应过程中不断有白 色固体析出，搅拌速度逐渐加快。在反应时，不断测量体系的p h 值，补加n a o h 溶 液，使体系的p h 保持在9 0 。1 0 0 之间。反应结束后，向溶液中加入少量n a o h 溶液 搅拌o 5 h ，与过量的d m s 反应。抽滤，先后用5 的n a o h 溶液和去离子水洗涤滤饼 呈中性。干燥得到白色粉末状固体。mp 7 8 8 0 c ( 文献值 1 】8 0 - 8 1 ) 。 2 3 2 2间甲氧基乙酰苯胺的表征 ( 1 ) 熔点检测 仪器：水银温度计( 未校正) t h i e l e 管( 俗称b 形管) 测定方法和结果：用毛细管法测定。通过测定间甲氧基乙酰苯胺的熔点7 8 8 0 1 5 jjlljjj|j爿丌j习丌刍itjjtrlljtfj1三jttjllj寻j 帖 酾 巧 阳 ；8 ：g 钙 ：5 ； 筋 2 实验部分 硕士论文 ( 文献 1 熔点8 0 8 1 ) 。 ( 2 ) 质谱 仪器：t r a c eg cu l t r af i n n i g a n 公司 谱图，见图2 3 2 m s m z ( ) ：1 6 6 ( m + 1 ) ，1 2 4 0 8 0 3 2 6 l i q i a n - 2 # 3 8r t ：0 3 7a v ：1n l ：1 0 2 e 7 t ：+ cf u l lm s 216 6 0 0 - 15 0 0 【3 0 0 0 - 17 0 0 0 】 1 0 0 j 9 5 j 9 0 ； 8 5 昌 8 0 三 d 目 j 刍 1 6 e一0 8 | 弓 j j j j 弓 司 i3 3 3 74 3 2 3 5 1 3 4 6 5 2 88 1 1 9 9 2 i i ? z9 89 41 0 9 1 2 0 0 4 1 3 4 0 8 ? 0 71 5 3 7 2 ； i i。”鼍。o o 8 0 图2 3 2 间甲氧基乙酰苯胺质谱图 1 6 0 2 3 3 间氨基苯甲醚的合成及表征 2 3 3 1间氨基苯甲醚的合成 在2 5 0 m l 四口烧瓶上装好回流冷凝管、机械搅拌系统和温度计。 在四口烧瓶中加入1 6 3 9 ( 0 1 m 0 1 ) 间羟基乙酰苯胺，4 0 m l 无水乙醇，3 0 的n a o h 溶液3 0 m l ，搅拌，溶液呈黄色。水浴加热至回流并保温反应1 2 h 。反应结束后，溶液 自动分层，上层为浅黄色油层，下层为水层。用分液漏斗分液，水层用乙醚( 2 0 m l x 3 ) 萃取，合并油层。由于加入了十二烷基磺酸钠，所以在减压蒸馏的过程中会出现起泡现 象，所以在蒸除大部分溶剂后，十二烷基磺酸钠从体系中析出，过滤除去，再进一步减 压蒸馏蒸除溶剂，得到淡黄色油状液体。 2 3 3 2间氨基苯甲醚的表征 质谱 1 6 一j|_fjlllrr一 强 加 ；g 硕士论文 问氟苯甲醚的合成工艺研究 仪器：t r a c eg cu l t r af i n n i g a n 公司 谱图，见图2 3 3 m s m z ( ) ：1 2 2 8 5 ，9 3 9 9 ，7 9 9 8 0 7 0 5 3 0 一l ；q a i n # 8 3r t ：2 6 7 t ：+ cf u l lm s 【5 0 0 0 - 6 5 0 o o 1 0 0 9 0 8 0 7 0 8 0 5 0 4 0 3 0 1 2 2 8 5 9 39 9 9 2 。9 9 7 9 9 8 9 5 0 1 ij 1 【1 3 4 9 61 6 0 0 5 1 8 5 1 0 2 1 5 0 32 ：2 1 斑 m ，2 2 3 3 间氨基苯甲醚质谱图 2 3 4 间氟苯甲醚的合成及表征 2 3 4 1间氟苯甲醚的合成 在2 5 0 m l 四颈瓶中加入1 2 3g ( o 1 m 0 1 ) 间氨基苯甲醚，再加入8 0 m l ( 4 0 ) h b f 4 ， 经冰盐浴冷却到5 c ，强烈搅拌下开始滴加n a n 0 2 7 5 9 9 ( 1 1 m 0 1 ) 溶液，重氮化反应完成 后，必有少量剩余的亚硝酸存在。因为若亚硝酸量不足，多余的芳胺将与重氮化合物生 成重氮氨基化合物或偶氮化合。检验重氮化反应终点的常用方法是碘化钾淀粉试纸法： 即在无机酸存在下，亚硝酸和碘化钾反应，析出的碘使淀粉变蓝。 h n 0