肺癌血清学标志物PPT课件.ppt

联合检测高危人群 肺癌血清标志物 北京大学第三医院张捷 1 厨房油烟 吸烟和被动吸烟 冬季取暖 环境污染致肺癌高发 室内装修 路边烧烤 2 环境污染致肺癌高发 PM2 5 3 肺癌的流行病学 4 肺癌 全球性发病率和死亡率高的恶性肿瘤 最常见的恶性肿瘤之一 是首位死亡的恶性肿瘤 吸烟是最主要的风险因素 83 肺癌来自吸烟或既往吸烟人群 Globocandatabase2008 努力提高肺癌诊断和治疗水平 但5年生存率仍仅为13 左右 与25年前差别不大 肺癌的组织学分类 腺癌 30 40 外周区域 高转移来源于分泌粘液细胞 鳞癌 25 30 中间区域 低转移来源于气道上皮细胞 小细胞癌 小细胞肺癌 SCLC 占肺癌20 25 肺部神经内分泌病变中间区域 快速侵袭性生长小或散在病灶 影像学难发现诊断时多发生转移 预后差治疗方式 放化疗为主肿瘤分期 局限期 局限在胸腔内 广泛期 扩展到胸腔外 非小细胞肺癌 NSCLC 占肺癌80 治疗方式 手术治疗为主组织学分类 大细胞癌 10 15 外周区域 高转移肿瘤超过2 5 4cm 6 肺癌病理发展过程 肿瘤大小 2mm 标志物可能被检出 肺癌基因启动 导致死亡 潜伏期约10年 诊断 关键点 临床期约2年 高危有效筛查 CT筛查可发现早期NSCLC 但对SCLC并无筛查获益 7 肺癌早期诊断面临的挑战 肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进行鉴别诊断如何更早的发现SCLC 通过活检确诊 但并非所有的患者均可进行活检 致死性 不稳定的临床状况 非局限性的肿瘤 错误的活检痰细胞学检查 超过15 错误判断血清肿瘤标志物检测方便 快速 费用低 创伤小 有局限性 8 中国原发性肺癌临床诊疗流程 继续随访 影像学检查 肺癌相关标志物检测 组织病理学检查 明确诊断与TNM分期 排除诊断 可切除性评估 可切除 不可切除 以手术为主的综合治疗 以放化疗为主的综合治疗 随访 复发转移 门诊拟诊肺癌患者 原发性肺癌诊疗规范 2011年版 9 肺癌肿瘤标志物 胃泌素释放肽前体 pro gastrin releasingpeptide proGRP 鳞状上皮细胞癌抗原 squarmouscellcarcinomaantigen SCC 细胞角蛋白19片段 cytokeratin19fragment CYFRA21 1 神经特异性烯醇化酶 neuronespecificenolase NSE 癌胚抗原 carcinoembryonicantigen CEA 肺癌辅助诊断 疗效监测 预后评估发挥重要作用 美国临床生化委员会 NACB 和欧洲肿瘤标志物专家组 EGTM 推荐的常用肺癌标志物 TumourmarkersinlungcancerGuideline EGTMrecommendations 10 鳞状上皮细胞癌抗原 squarmouscellcarcinomaantigen SCCAg是由鳞癌细胞产生并分泌的抗原 常出现于临床进展期 正常鳞状细胞内该成分不易释放入血 故正常含量极低 对肺鳞癌患者特异性较高 汗液 唾液可使测定结果增高 BodyJJ etal EvaluationofSCCantigenasanewmarkerforlungcancer Cancer 1990 SCC 11 CK19是一种酸性多肽 主要存在肺肿瘤上皮细胞质中 能被蛋白酶降解或细胞死亡后以溶解片段的形式释放到血液中 CYFRA21 1在NSCLC中水平明显增高 一般认为对肺鳞癌有较高的敏感性 在治疗中CYFRA21 1下降 20 认为化疗有效 浓度高比浓度低者生存期短 CYFRA21 1 细胞角蛋白19片段 cytokeratin19fragment 12 神经特异性烯醇化酶 neuronespecificenolase NSE是糖酵解通路中的一种酶 存在于神经元或神经内分泌组织细胞里 在细胞被破坏时释放出来 小细胞肺癌是一种能分泌NSE的神经内分泌性质的肿瘤 所以NSE用于SCLC的诊断和治疗监测有一定价值 SCLC患者在接受化疗后NSE水平较前升高提示预后不良和生存期短 PlebaniM etal Clinicalevaluationofseventumormarkersinlungcancerdiagnosis cananycombinationimprovetheresults BrJCancer 1995 NSE 13 GRP 胃泌素释放肽 pro gastrin releasingpeptide GRP是27个氨基酸构成的生物活性肽 分子量2850D 可促进胃泌素的释放 存在于正常人脑 胃肠的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌细胞 14 生理学功能 初始作为胃肠激素被检测 刺激胃的G细胞分泌胃泌素参与平滑肌细胞的收缩促进细胞间的相互作用 参与上皮细胞增殖 转移和细胞扩散 GRP SCLC可分泌较高水平的GRP 作为自主生长因子 以自分泌或旁分泌的形式促进肿瘤快速增长 中枢神经系统 迷走神经 气管支气管 节后纤维 呼吸道平滑肌细胞 副交感神经节 15 GRP GRP GRPR 肿瘤发生 增殖 血管形成和侵袭 肿瘤治疗的分子靶点 抑制肿瘤生长 反式激活肿瘤细胞的EGFR 作用机制复杂 尚未清楚 PI3K AKT 肿瘤细胞增殖 GRP 16 GRP的体内代谢 PreproGRP GRP proGRP 27aa 未被识别的序列 半衰期短 血液中不稳定 t1 2 2min 血清或血浆样本检测 多个裂解产物 氨基酸链 表观健康人血清浓度2 50pg ml 酰胺化 内源性蛋白分解 稳定前体 蛋白裂解产物 148aa 125aa 31 115 31 118 31 125aa三个亚型 检测共有31 98片段 17 SCLC以外的疾病 也可致其升高 但多 100pg mL proGRP在良性疾病中的分布 51 6 的慢性肾衰患者proGRP水平升高 MolinaRetal AnticancerRes 2005 25 1773 1778 18 proGRP在不同肿瘤中的分布 proGRP升高的百分比 NSCLC SCLC 乳腺癌 宫颈癌 结直肠癌 肝癌 胰腺癌 肾癌 ENT TU 在SCLC中proGRP显著升高 PetraStieber Inst F Klin Chemie KlinikumderUniversit tM nchen Grosshadern 2010 19 proGRP proGRP在不同疾病血浆中的水平 JKoreanMedSci 2011 26 625 630 20 患者男性 71岁胸片 肺部异常阴影CT 左肺上叶结节状阴影PET 左肺上叶放射性摄取增高灶proGRP 59 5pg ml两个月后增加至83 0pg ml CASE1 KyobuGeka 2012 65 12 1067 1070 手术治疗 术中活检病理检查 不支持恶性肿瘤 最终诊断 矽肺相关纤维化 术后2年proGRP 58 5pg ml 肺癌外其他原因亦引起proGRP水平轻度增高 21 患者男性 78岁 因食欲下降就诊体格检查 颈部淋巴结肿大胸片 右肺上叶高密度结节影CT 右肺上叶3 5cm结节状阴影上下消化道内镜 未见肿瘤实验室检查 LDH406IU LCYFRA21 1 SCC CEA proGRP 正常 CASE2 支气管镜肺活检 印戒细胞腺癌 70 低分化腺癌 30 IntJClinExpPathol 2012 5 2 171 174 诊断 肺淋巴瘤 诊断 原发性肺印戒细胞癌 22 CASE3 SchneiderJ etal Clin Lab 2003 49 35 42 69岁女性SCLC患者 SCLC患者治疗中proGRP水平变化提示治疗疗效 23 proGRPvsNSE proGRP对于SCLC局限期病变诊断的效能明显高于NSE EuropeanJournalofClinicalandMedicalOncology 2009 1 2 25 32 24 proGRPvsNSE proGRP对于区分SCLC NSCLC及SCLC 良性疾病的能力高于NSE EuropeanJournalofClinicalandMedicalOncology 2009 1 2 25 32 区分SCLC NSCLC 区分SCLC 良性疾病 25 proGRPvsNSE 治疗后proGRP的降低与肿瘤直径缩小的相关性较NSE更为显著 LungCancer76 2012 439 444 118名接受化疗或化疗 放疗的小细胞肺癌患者 治疗前proGRP NSE均 ULN 血清proGRP NSE变化水平和肿瘤直径变化率相关性评价 26 proGRPvsNSE LungCancer76 2012 439 444 118名接受化疗或化疗 放疗的小细胞肺癌患者 治疗后proGRP的变化率对SCLC患者1年生存率的预测效能最佳 随访1年 ROC曲线判断治疗后proGRP NSE 肿瘤直径变化率对1年生存率的预测价值 proGRP proGRP 直径 NSE 27 proGRP在SCLC预后评估的价值 可对高危患者进行密切的监测 SCLC的生存预后与治疗前proGRP的水平存在相关性 治疗前proGRP水平较高是生存不佳的独立预后因子 Wojciketal ANTICANCERRESEARCH 2008 28 3027 3034 64位SCLC LD初治患者proGRP 410ng L 平均随访27个月proGRP 410ng L 平均随访18个月 28 应用肿瘤标志物指导肺癌的治疗 NSCLC 由于再分化为神经内分泌肿瘤发生了耐药 更换治疗方案 治疗无效的患者可能存在 SCLC 治疗期间转化成腺癌或混合型肿瘤 NSE proGRP CEA CYFRA21 1 判断是否需要更换治疗方案 组织学信息是必要的 29 肺癌肿瘤标志物诊断的敏感性 TumorBiol2003 24 209 218TumorBiol2004 25 56 61 SCC CYFRA21 1 CEA CA125 NSE ProGRP SCC CYFRA21 1 CEA CA125 NSE ProGRP 70 23 52 39 59 31 40 41 55 62 76 33 31 71 86 34 50 6969 24 2018 28 M0 M1 M0 M1 在SCLC中 proGRP是敏感的标志物 在NSCLC中 CYFRA21 1是敏感的标志物 30 MolinaR etal Pro gastrin releasingpeptide ProGRP inpatientswithbenignandmalignantdiseasescomparisonwithCEA SCC CYFRA21 1andNSEinpatientswithlungcancer AnticancerRes 2005 肺癌肿瘤标志物诊断的阳性率 31 单指标肿瘤标志物检测的局限性 单项肿瘤标志物对于肺癌诊断的敏感度和准确性有限 XianfengLU etal meta analysisofserumtumormarkersinlungcancer ZhongguoFeiAiZaZhi 2010 13 1136 1140 32 XianfengLU etal meta analysisofserumtumormarkersinlungcancer ZhongguoFeiAiZaZhi 2010 13 1136 1140 肺癌肿瘤标志物的联合检测 57 08 72 64 33 肺癌肿瘤标志物与CT联合检测 CEA CYFRA211 SCC proGRP 肺癌 N 64 CT阳性 50 14 CT阴性 肺癌标志物阳性 肺癌标志物阴性 8 8 14 57 6 多肿瘤标志物联合CT检测可降低肺癌的漏检率 提高敏感性 34 肺癌肿瘤标志物的联合检测 NSCLC CEA CYFRA21 1 SCCSCLC proGRP NSE 对于疑似肺癌 咯血 胸痛 肺部肿物 的患者 联合检测的特异度为92 对NSCLC诊断的敏感度为82 对SCLC诊断的敏感度为80 rafaelMolina ProGRP Anewbiomarkerforsmallcelllungcancer EuropeanJournalofClinicalandMedicalOncology 2009 1 2 25 32 35 肺癌肿瘤标志物临床指南 StieberP etal CancerBiomarkers2009 2010 6 221 224 36 NACB推荐肺癌肿瘤标志物临床指南 NACB PracticeGuidelinesAndRecommendationsForUseOfTumorMarkersInTheClinic LungCancer Section3P 37 一 辅助诊断在诊断和治疗前需做肿瘤标志物检测 其后选择1 3个敏感指标作为观察疗效和评估预后 二 疗效监测治疗后依据肿瘤标志物的半衰期的不同 做第二次检测 肿瘤完全切除后 标志物下降90 或回到参考区间则提示治疗有效 三 预后和随访治疗后至3年内每3个月检测1次 3 5年每半年检测1次 5 7年每年检测1次 随访中发现指标升高 25 应在