肾贫血诊治进展PPT课件.ppt

刘爱英包头市中心医院肾内科 肾性贫血国际指南的更新进展 1 12 19 2019 目录 慢性肾脏病与贫血 2 肾性贫血国际管理指南的比较 建议 3 促红细胞生成素 铁剂是纠正肾性贫血的关键 1 小结 4 2 12 19 2019 CKD 超过10 的发病率 全球性的挑战 美国 日本 西班牙 伊朗 台湾的患病率均超过10 王海燕教授 中国慢性肾脏病患病率的横断面调查PrevalenceofchronickidneydiseaseinChina across sectionalsurvey Lancet2012 379 815 822CKD eGFR 60 白蛋白尿 患病率 10 8 中国成人中约有1 19亿CKD患者CKD的知晓率 12 5 3 12 19 2019 McClellanW et al CurrMedResOpin 2004Sep 20 9 1501 10 美国一项大型 横断面调查 多中心研究 纳入5222例成年非透析患者 结果显示CKD患者的贫血发生率47 7 g dL CKD非透析患者合并贫血的发病率高 4 12 19 2019 林攀 等 复旦学报 医学版 2009 36 5 562 565 我国CKD患者贫血的发生率 5 12 19 2019 人体多个系统均受到贫血的影响 心血管系统 心动过速乏力左室肥厚 中枢神经系统 情绪变化认知功能变化 消化道 不规律的肠道运动 免疫系统免疫缺陷肾脏功能 灌注减低液体潴留 肌肉骨骼系统肌肉无力生殖系统 月经不调性欲缺乏 LudwigH StrasserK SeminOncol2001 28 Suppl8 7 14 6 12 19 2019 贫血是导致CKD患者CVD和死亡率升高的危险因素 LiuM etal EurRevMedPharmacolSci 2014 18 19 2918 26 BondugulapatiLN ShandilyaS CurrOpinLipidol 2015 26 4 353 4 针对传统风险因素的治疗并未能很好的降低CKD患者的心血管事件风险1 2 普通人群 63 伴有CVD 5 8 伴有CVD 强烈表明一定有 misslink 的风险因素存在 例如贫血 CVD 心血管疾病 CKD人群 伴有贫血 普通人群 7 12 19 2019 Hb水平过低过高均增加贫血患者心血管风险 Hb水平 g dL 一项前瞻性队列分析研究 纳入58058名维持性血液透析患者 Regidoretal JAmSocNephrol 2006 17 1181 1191 8 12 19 2019 高Hb目标值导致复合终点事件发生风险增加 高Hb目标组13 5g dl 1 AjayK etal NEnglJMed2006 355 2085 2098 一项多中心开放性随机对照研究 纳入1432名CKD贫血患者 Hb 11g dl Hb目标值为11 3或13 5g dl 复合事件 死亡 心梗 因充血性心衰住院而不进行肾移植手术 或卒中 34 低Hb目标组11 3g dl高目标vs 低目标事件发生例数 125vs 97HR 1 34 1 03 1 74 Logrank检验p 0 03 复合事件发生率 9 12 19 2019 高Hb使血液粘度增加 血压增加 死亡率增加 ESA和 或铁剂本身的副作用 导致EPO低反应的合并症 高血红蛋白靶目标组死亡率高 指南修订围绕的核心如何制订Hb靶目标 如何减少ESA及铁剂用量 减轻副作用 10 12 19 2019 近年国际肾性贫血指南的变迁 2012KDIGO肾性贫血指南 治疗中国专家共识2013EBPG欧洲慢性肾衰竭患者贫血治疗最佳实践指南 2015英国NICE卫生保健优化研究所指南2014肾性贫血的诊断及 2017英国肾脏病协会 RA 慢性肾病贫血管理指南 11 12 19 2019 目录 慢性肾脏病与贫血 2 肾性贫血国际管理指南的比较 建议 3 促红细胞生成素 铁剂是纠正肾性贫血的关键 1 小结 4 12 12 19 2019 国际肾性贫血指南的比较 不同指南CKD贫血的定义 13 12 19 2019 Hb达标与维持稳定是肾性贫血治疗的主要目标 ESA起始治疗时机 密切监测Hb水平 及时调整药物治疗剂量 肾性贫血治疗的最佳目标是使Hb成功达到目前指南推荐的目标水平 且使Hb水平成功稳定维持在目标范围以内 Hb达标 Hb维持稳定 肾性贫血治疗目标 14 12 19 2019 不同指南推荐ESA治疗的时机 Hb水平 成人 青年和2岁以上的儿童 100 120g L2岁以下的儿童 95 115g l 15 12 19 2019 2017英国肾脏病协会指南 ESAs的应用 建议Hb 100g L的CKD患者 如果能改善生活质量 避免输血风险 考虑肾移植 建议应用ESAs 关于ESAs药物的选择 基于当地医院可获得的ESA即可 ESAs的初始计量根据患者的HB和CKD的分级决定2B 16 12 19 2019 CKD患者评估贫血频率 评估频率 凡临床症状 体征或其他医学指标提示贫血时 应及时测Hb 对无贫血病史 未使用EPO的患者 CKD1 3期 至少每年测量Hb1次CKD4 5期 未开始接受透析治疗者 至少每6个月测量Hb一次CKD5期和透析患者 至少每3个月测量Hb一次对有贫血病史 无论是否使用EPO治疗的患者CKD3 5期未接受透析和CKD5期接受腹膜透析治疗的患者 至少每3个月测量Hb一次 CKD5期接受血液透析的患者至少每月测量Hb一次 2014中国专家共识 17 12 19 2019 2017英国肾脏病协会指南 评估肾性贫血的实验室指标 治疗CKD贫血前需进行初步临床和实验室评估 1A 实验室评估应包括以下检查 1B 全血细胞计数 FBC 红细胞指数 平均红细胞血红蛋白含量 MCH 平均红细胞体积 MCV 平均红细胞血红蛋白浓度 MCHC 白细胞计数 血小板计数绝对网织红细胞计数 评估骨髓反应评估机体铁状态血清铁蛋白血浆 血清C 反应蛋白 CRP 2017年6月英国肾脏病协会 RA 指南 18 12 19 2019 2017英国肾脏病协会指南 寻找贫血的原因及检测 血清B12和叶酸浓度溶血试验 血浆 血清珠蛋 乳酸脱氢酶 胆红素 Coombs试验 血浆 血清 蛋白电泳 血红蛋白电泳游离轻链 骨髓检测 建议所有接受ESAs治疗的患者检测血压 出现高血压的患者给予降低血容量和或降压治疗 1A 常规接受ESA治疗的CKD患者无需常规监测促红细胞生成素抗体 2A 19 12 19 2019 指南 SF TSAT阈值的指南建议 2012KDIGO CKD患者不使用铁或ESA 如果没用ESA 且TSAT 30 SF 500ng mL的情况下 需要增加Hb水平 则建议使用铁剂 用ESA治疗的CKD患者未使用铁 如果希望Hb增加或ESA剂量的降低 且TSAT 30 和SF 500ng mL 推荐铁剂治疗 如果SF 500ng mL或TSAT 30 不建议使用铁剂 2013ERBP CKD患者贫血不使用铁或ESA 如果TSAT30 和SF 500ng mL 不用铁而用ESA的CKD患者 如果希望在不增加ESA的情况下要增加Hb 并且TSAT 30 SF 300ng mL 则建议铁剂治疗 2014中国专家共识 对于未接受铁剂或ESAs治疗的成年CKD贫血患者 TSAT 30 且SF 500ng mL 则尝试使用静脉铁剂 在CKD非透析患者中 或尝试1 3个月的口服铁治疗 若无效改用静脉铁 对于已接受ESAs治疗但未接受铁剂治疗的成年CKD贫血患者 若需要提高Hb水平或希望减少ESAs剂量 且TSAT 30 SF 500ng mL 则推荐静脉铁 2015NICE2017英国肾脏病协会 CKD患者不使用ESA 在开始使用ESA之前 如果TSAT800ng mL 应先用铁剂 CKD贫血患者使用ESA 使用铁以达到TSAT 20 SF 100ng mL 除非SF 800ng mL 20 12 19 2019 2017英国肾脏病协会指南 铁缺乏纠正治疗 21 12 19 2019 非血液透析患者静脉补铁时 大剂量 低频率静脉补铁可作为成人 青少年维持铁充足状态的治疗方法 考虑以下情况 患者本人或家属意愿 复苏设施的供应 护理 治疗成本 药品供应成本 能否获得静脉铁剂 接受ESA治疗的成人和青少年患者 有静脉补铁禁忌症或征求患者意见后 不同意静脉补铁的 可给予口服补铁 不推荐应用铁剂使得SF 800ng mL 如果SF 500ng mL 重新评估机体铁状态 慎用铁剂 1B 血清铁蛋白持续 800ug L CRP正常 提示可能存在铁超载 1B 2017英国肾脏病协会指南 22 12 19 2019 不同指南推荐铁状态的评价及检测频率 2017英国指南推荐 SF TSAT HRC CHr HRC CHr更加敏感和稳定SF 血清铁蛋白TSAT 转铁蛋白饱和度CHr 网织红细胞血红蛋白含量 HRC 低色素红细胞百分比 23 12 19 2019 不同指南推荐输血治疗原则与注意事项 项 24 12 19 2019 2017年英国肾脏病协会 RA 指南推荐 CKD贫血患者 特别是肾移植受者 应避免红细胞输血 尽可能降低受体同种致敏风险 1A 必须进行红细胞输血时 急性失血 急性溶血或严重脓毒症 应遵循输血指南要求 而不是依据Hb控制目标 1B 25 12 19 2019 目录 慢性肾脏病与贫血 2 肾性贫血国际管理指南的比较 建议 3 促红细胞生成素 铁剂是纠正肾性贫血的关键 1 小结 4 26 12 19 2019 CKD患者肾脏EPC减少导致血浆EPO水平下降 KouryMJ etal NatRevNephrol 2015 11 7 394 410 通常 CKD患者的肾脏EPC减少 导致血浆EPO水平下降 从而引起贫血因此 增加外源性EPO可有效治疗贫血EPC EPO生成细胞 27 12 19 2019 TPO EPO不足是造成肾性贫血的主要原因 铁 肾性贫血是指由各类肾脏疾病造成EPO的产生相对或绝对不足 以及在尿毒症患者血浆中的一些毒性物质干扰红细胞生成代谢而导致的贫血 其中EPO最为突出红细胞生成 尿毒症毒素 炎性细胞因子 失血 肾性贫血的机制 Hepcidin erythroferrone EPO 促红细胞生成素Hepcidin 铁调素 28 12 19 2019 EPO是治疗CKD贫血的重要方法 EPO是国内外指南推荐的治疗肾性贫血的一线治疗药物 自1986年后一直用于肾性贫血的治疗 目前已有近30年临床应用经验 循证证据证实EPO治疗肾性贫血安全有效 KDIGO 2012 肾性贫血诊断和治疗共识中国专家组 中华肾脏病杂志 2013 29 5 389 392 EPO是治疗CKD贫血的一线治疗药物 29 12 19 2019 EPO可有效减少肾脏组织损害 研究结果 病理损伤评分提示庆大霉素联合重组人促红素用药可有效减少肾脏组织损害 优于对照组 P 0 05 研究结论 EPO具有肾脏保护作用 Rafieian KopaeiMetal Erythropoietinamelioratesgenetamicin inducedrenaltoxicity JNephropathol 2012Jul 1 2 109 16 病理损伤评分 5 4 3 210 12第1组 假手术组第3组 庆大霉素 10天 重组人促红素 10天 较假手术组具有显著差异 P 0 05 3第2组 庆大霉素 10天 阳性对照组 第4组 庆大霉素 重组人促红素 10天 较阳性对照组具有显著差异 P 0 05 4 30 12 19 2019 EPO可防止氧化诱导的细胞凋亡 SharplesEJ etal JAmSocNephrol 2004 15 8 2115 24 LY294002和Wortmannin PI3K抑制剂 AG490 Jak2磷酸化抑制剂 对细胞有氧化损伤作用 且呈剂量依赖性 EPO可使细胞损伤减轻 且呈浓度依赖性 EPO可显著缓解PI3K和Jak2抑制剂对细胞的氧化损伤 LDH定量的细胞损伤水平 LDH定量的细胞损伤水平 肾脏I R大鼠模型中 HK 2细胞系中使用外源性H2O2构造诱导自由基介导的氧化损伤 HK 2细胞损伤用LDH水平定量H2O2处理后 细胞显著死亡经EPO处理后 细胞损伤减轻 且呈浓度依赖性I R 缺血再灌注LDH 乳酸脱氢酶 31 12 19 2019 EPO可逆转血清饥饿后的细胞凋亡 SharplesEJ etal JAmSocNephrol 2004 15 8 2115 24 与对照相比 血清饥饿可降低细胞生存力经EPO处理后 降低的活力可恢复 且呈现剂量依赖性增值 P 0 001 HK 2近端肾小管上皮细胞损伤与DNA碎片数量显著相关EPO处理后可显著减少DNA碎片数量 EPO可增强血清饥饿细胞的生存活力 EPO可显著逆转细胞凋亡 DNA片段表示的细胞损伤情况 细胞生存能力 血清饥饿 serum starved 是指降低培养液中的血清浓度 如从10 降到无血清或2 使所培养的细胞因缺乏血清中的生长因子而不能分裂 32 12 19 2019 EPO显著减少肾小管上皮细胞凋亡和坏死性细胞死亡 I R时 每高倍镜视野肾小管凋亡细胞显著增加经EPO处理后30分钟 凋亡细胞显著减少 I R时 急性肾小管坏死组织评分显著增加 总分300 经EPO处理后30分钟 即可观察到评分降低 EPO可抑制I R引起的肾小管上皮细胞凋亡 EPO可抑制I R引起的坏死性细胞死亡 每高倍镜视野肾小管上皮细胞核数量 坏死性细胞死亡 necroticcelldeath 即坏死性凋亡 指活体内 局部组织的单个细胞的程序化死亡 是由于体内外因素触发细胞内预存的细胞主动死亡方式SharplesEJ etal JAmSocNephrol 2004 15 8 2115 24 33 12 19 2019 早期EPO治疗 可更好改善非终末期肾病贫血患者Hb水平4项EPO治疗非终末期肾病患者的随机对照研究均显示早期治疗效果更优 KuriyamaS etal Nephron 1997 77 2 176 85 JAmSocNephrol17 S262 S266 2006 34 12 19 2019 未来发展 进一步规范使用ESAs应遵循下列原则 用药前选择合适的时机 用于合适的患者 用药时选择适宜的剂型 给药途径和初始剂量 用药后 适时监测评估 及时调整ESAs 力戒Hb忽高 忽低HIF稳定剂 EPO模拟肽 EMPs EPO基因疗法等新型疗法层出不穷 期待新的更好的ESAs问世 35 12 19 2019 EPO治疗后Hb未达标的重要原因 铁缺乏 ChristinaE etal BloodReviews 2010 24 39 47 NurkoS CleveClinJMed 2006 73 3 289 97 汪关煜 等 中华内科杂志 2000 6 39 380 383 EPO促进红细胞生成 铁是红细胞合成的重要原料 36 12 19 2019 透析患者多种因素易导致铁缺乏 网状内皮巨噬细胞 CKD抑制网状内皮巨噬细胞释放铁 造成功能性缺铁 转铁蛋白 铁摄入不足肠道铁吸收减少 转铁蛋白向骨髓运输铁的能力下降 1 TongEM etal 2001 21 2 190 203 2 NurkoS CleveClinJMed 2006 73 3 289 97 血液透析患者由于透析 反复采血等原因每年丢失3 5g铁1是普通人群的10 20倍 造成绝对性缺铁2 37 12 19 2019 EPO缺乏影响铁的吸收和利用 EPO 铁 铁调素 EPO的相对或绝对不足导致肾性贫血的发生 而EPO减少 炎性因子刺激 则会引起肝脏合成铁调素增多 最终导致铁的吸收及利用障碍 FasAg 细胞凋亡 铁吸收 EPO产生 FasAg Fas抗原 Fas抗原是 型跨膜糖蛋白 是一种肿瘤坏死因子受体超家庭成员 通过与受体结合可介导细胞凋亡 38 12 19 2019 氧诱导因子 HIFs 对EPO生成的综合调控 HIF 铁调素 转铁蛋白 转铁蛋白受体 EPO受体 EPO 肠道吸收铁巨噬细胞释放铁 铁转运至骨髓细胞 红细胞生成 膜转铁蛋白 DMT1DcytB 39 12 19 2019 静脉铁可被迅速动员和释放入网状内皮系统 立即为骨髓红细胞生成所用 KnutsonM etal Cr