脂肪肝的非药物治疗PPT课件.ppt

NAFLD的非药物治疗 1 三 NAFLD的非药物治疗 一 NAFLD的概述 二 NAFLD的药物治疗现状 四 NAFLD治疗的新靶点 目录 2 一 概述 非酒精性脂肪性肝病 nonalcoholicfattyliverdisease NAFLD 俗称脂肪肝 是指除外酒精和其他明确的肝损伤因素所致的 以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征 它是一种与胰岛素抵抗 insulinresistance IR 和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤 内科学 第八版 北京 人民卫生出版社 中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010年修订版 中国医学前沿杂志 电子版 2012 07 第4 10页 一 定义 3 在临床上 肝细胞中脂肪蓄积量占肝湿重5 时称为脂肪肝脂肪蓄积量占肝湿重5 10 时为轻度脂肪肝达到10 25 为中度脂肪肝达到25 50 为重度脂肪肝 刘敏 非酒精性脂肪肝的研究进展 吉林医药学院院报 2014 03 214 216 4 二 流行病学 NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因 普通成人NAFLD患病率为20 33 其中NASH和肝硬化分别占10 20 和2 3 肥胖症患者NAFLD患病率为60 90 2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28 55 和27 92 随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行 近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势 中国的上海 广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15 左右 AnguloP GIepidemiology nonalcoholicfattyliverdisease J AlimentPharmacolTher 2007 25 8 883 889 FanJG FalrellGC Epidemiologyofnon alcoholicfattyliverdiseaseinChina J JHepatol 2009 50 1 204 210 5 三 危险因素 NAFLD的危险因素包括 高脂肪高热量膳食结构 多坐少动的生活方式 胰岛素抵抗 IR 代谢综合征及其组分 肥胖 高血压 血脂紊乱和2型糖尿病 全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关 AnguloP GIepidemiology nonalcoholicfattyliverdisease J AlimentPharmacolTher 2007 25 8 883 889 FanJG FalrellGC Epidemiologyofnon alcoholicfattyliverdiseaseinChina J JHepatol 2009 50 1 204 210 6 四 临床表现 NAFLD起病隐匿 发病缓慢 常无症状 少数患者可有乏力 右上腹轻度不适 肝区隐痛或上腹胀痛等非特异性症状 严重脂肪性肝炎可出现黄疸 食欲不振 恶心 呕吐等症状 常规体检部分患者可发现肝大 内科学 第八版 北京 人民卫生出版社 7 五 诊断 明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件 无饮酒史或饮酒折合乙醇量 140克 周 女性 70克 周 除外病毒性肝炎 药物性肝病 全胃肠外营养 肝豆状核变性 自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病 肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准 中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010年修订版 中国医学前沿杂志 电子版 2012 07 第4 10页 1 临床诊断 8 鉴于肝组织学诊断难以获得 NAFLD工作定义为 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释 和或 有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和 或 AST GGT持续增高半年以上 减肥和改善IR后 异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断 中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010年修订版 中国医学前沿杂志 电子版 2012 07 第4 10页 9 NAFLD病理特征为肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变 伴或不伴有肝细胞气球样变 小叶内混合性炎性细胞浸润以及窦周纤维化 病理组织学是诊断的金标准 中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010年修订版 中国医学前沿杂志 电子版 2012 07 第4 10页 2 病理学诊断 10 规定具备以下3项腹部超声表现中的2项者为弥漫性脂肪肝 肝脏近场回声弥漫性增强 明亮肝 回声强于肾脏 肝内管道结构显示不清 肝脏远场回声逐渐衰减 CT诊断脂肪肝的依据为肝脏密度普遍降低 肝 脾CT值之比 1 0 其中 肝 脾CT比值 1 0但 0 7者为轻度 0 7但 0 5者为中度 0 5者为重度脂肪肝 B超是临床诊断的常用方法 但无法鉴别NASH和NAFL 中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010年修订版 中国医学前沿杂志 电子版 2012 07 第4 10页 3 影像学诊断 11 采用改良的2005年国际糖尿病联盟标准 符合以下5项条件中的3项者诊断为代谢综合征 肥胖症 腰围 90cm 男性 80cm 女性 和 或 BMI 25kg m2 甘油三酯 TG 增高 血清TG 1 7mmol L 或已诊断为高TG血症 高密度脂蛋白胆固醇 HDL C 降低 HDL C 1 03mmol L 男性 1 29mmol L 女性 血压增高 动脉血压 130 85mmHg或已诊断为高血压病 空腹血糖 FPG 增高 FPG 5 6mmol L或已诊断为2型糖尿病 4 代谢综合征的诊断 12 六 脂肪肝的危害 NAFLD的自然病程尚未完全清楚 一般认为NAFL是一个良性 可逆性疾病 进展很慢 肝硬化发生率很低 随访10 20年仅0 6 3 0 发展为肝硬化 而NASH患者则高达15 25 在NAFLD漫长的进程中 NASH是发生肝硬化的必经阶段 也是病情恶化的拐点 李瑜元 非酒精性脂肪性肝病的研究进展 世界华人消化杂志 2013 02 第109 115页 13 从脂肪肝到肝癌有几步 15 25 0 6 3 0 NASH 14 NAFLD患者常合并代谢综合征 死亡原因也多为心脑血管疾病 而非肝病 因此如仅仅关注NAFLD向肝硬化和肝癌发展 则低估了NAFLD的危害性 李瑜元 非酒精性脂肪性肝病的研究进展 世界华人消化杂志 2013 02 第109 115页 15 二 NAFLD的治疗 治疗NAFLD的首要目标为改善IR 胰岛素抵抗 防治代谢综合征及其相关终末期器官病变 从而改善患者生活质量和延长存活时间 次要目标为减少肝脏脂肪沉积并避免因 二次打击 而导致NASH和肝功能失代偿 NASH患者则需阻止肝病进展 减少或防止肝硬化 肝癌及其并发症的发生 中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010年修订版 中国医学前沿杂志 电子版 2012 07 第4 10页 一 治疗目标 16 二 治疗原则基础治疗是治疗成功的基石 包括纠正不良生活方式 控制饮食 运动 减肥等 药物是辅助手段 包括减肥药 胰岛素增敏剂 调脂药 保肝抗炎药物等 李瑜元 非酒精性脂肪性肝病的研究进展 世界华人消化杂志 2013 02 第109 115页 17 三 治疗措施 1 基础治疗 健康宣传教育 改变生活方式和饮食组分 控制总能量 建议低糖低脂的平衡膳食 减少含蔗糖饮料以及饱和脂肪和反式脂肪的摄入并增加膳食纤维含量 增加运动 中等量有氧运动 每周4次以上 累计锻炼时间至少150分钟 控制体重 减少腰围 中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010年修订版 中国医学前沿杂志 电子版 2012 07 第4 10页 18 2 药物治疗及现状 药物治疗是重要的辅助手段 鉴于NAFLD通常和MetS及其相关组分病并存 许多研究显示 NAFLD也是MetS的组分病之一 故治疗NAFLD需同时兼顾防治代谢紊乱 改善IR 李瑜元 非酒精性脂肪性肝病的研究进展 世界华人消化杂志 2013 02 第109 115页 19 单纯性脂肪性肝病一般无需药物治疗 脂肪性肝炎可选用多烯磷脂酰胆碱 维生素E 还原型谷胱甘肽等 以减轻脂质过氧化 合并2型糖尿病的NAFLD 可用胰岛素受体增敏剂如二甲双胍 噻唑烷二酮类药物等 伴有血脂高的NAFLD可在综合治疗的基础上应用降血脂的药物 但需要检测肝肾功 必要时联合用护肝药 内科学 第八版 北京 人民卫生出版社 20 冷雪君与颜学兵 非酒精性脂肪性肝炎的药物治疗进展 世界华人消化杂志 2017 18 第1645 1654页 21 但至今尚没有任何一种得到循证医学证明的特效药物 美国胃肠病学会 AGA 美国肝病研究学会 AASLD 和美国胃肠病学院 ACG 联合发布2012版 非酒精性脂肪性肝病诊断与治疗指南 中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010年修订版 中国医学前沿杂志 电子版 2012 07 第4 10页 TorresDM WilliamsCD HarrisonSA Features diagnosis andtreatmentofnonalcoholicfattyliverdisease ClinGastroenterolHepatol2012 10 837 858 PMID 22446927DOI S1542 3565 12 00320 5 22 噻唑烷二酮类药物是目前循证医学证据最多的药物 可显著改善NASH的肝细胞脂肪变 小叶内炎症和肝细胞气球样变 而对肝纤维化的疗效仅刚达到显著性 尚需更多研究证实 二甲双胍对NASH的疗效并不显著 他汀类药物对肝组织学的改善作用未被证实 保肝抗炎药物中的抗氧化剂VitE在国外报告较多 结果不一 尚没有足够资料支持或否定其疗效 其他护肝新药如己酮可可碱 L 卡尼汀等资料不足 仅有几个小样本的临床随机对照研究认为有效 23 其他保肝抗炎药物 护肝药 包括多不饱和脂肪酸 易善复 水飞蓟素 宾 甘草酸制剂 双环醇 熊去氧胆酸 S 腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等和中药材等 许多在国外未上市 或虽然上市但说明书的适应证不含NAFLD 其作用机制涉及到抗氧化 甲基化 膜修复 抗炎 改善血脂 解毒等多方面 在国内使用很广泛 临床研究显示 护肝药可改善肝脏影像学和血生化 肝功能 指标 但因欠缺组织学验证的临床随机对照研究 其地位至今仍有争论 24 三 NAFLD的非药物治疗 1 针对脂肪肝患者 肥胖 超重或正常体重 的营养建议 减轻体重 控制能量摄入 适当增加体力活动 减少膳食胆固醇 饱和脂肪酸和反式脂肪酸摄入量 增加不饱和脂肪酸摄入 推荐 3多不饱和脂肪酸及富含 9单不饱和脂肪酸 控制碳水化合物的摄入 避免富含高果糖类食物的摄入 维生素E和维生素D作为营养补充剂治疗NAFLD 需要更进一步地研究 王宇与郑锦锋 非酒精性脂肪肝营养干预的研究进展 医学研究生学报 2014 01 第99 101页 25 2 减重对超重 肥胖者NAFLD的影响 近年发表的多个Meta分析 纳入以肝穿刺结果为依据的临床随机对照研究 显示减肥可显著改善NASH组织学的各项指标 疗效与体质量下降正相关 体质量下降3 5 以上就可减轻肝脂肪变 但只有体质量下降高达10 才能改善肝脏炎症和坏死程度 NewsomePN etal Guidelinesforlivertransplantationforpatientswithnon alco holicsteatohepatitis Gut2012 61 484 500 PMID 22234978DOI gutjnl 2011 300886 26 27 美国胃肠病学会 AGA 美国肝病研究学会 AASLD 和美国胃肠病学院 ACG 联合发布2012版 非酒精性脂肪性肝病诊断与治疗指南 28 协和医院内分泌科朱惠娟等人研究表明 脂肪肝是肥胖症患者常见的并发症之一 减轻体重是治疗肥胖症患者脂肪肝有效的治疗手段 朱惠娟等 减重治疗逆转超重及肥胖症患者脂肪肝的作用 中华内科杂志 2003 02 第29 33页 45例肥胖症患者中治疗前患脂肪肝35例 77 8 治疗后脂肪肝患病人数23例 51 1 较治疗前显著性减少 P 0 001 重度脂肪肝改善5例 29 65 7 的肥胖症患者经过减重治疗 脂肪肝得到了改善 其中轻度改善19例 54 3 明显改善4例 11 4 减重治疗后没有脂肪肝加重的患者 朱惠娟等 减重治疗逆转超重及肥胖症患者脂肪肝的作用 中华内科杂志 2003 02 第29 33页 30 腹部脂肪面积的减少 Gu Jia Gu JiaEvidBasedComplementAlternatMed 2013 2013 760804 SFA 腹部皮下脂肪面积 VFA 腹内脂肪面积 20110827 20111023 SFA VFA 31 32 大量研究发现 低碳水化合物饮食能够在短期内显著地减轻体重 且有助于改善肥胖患者体内的转氨酶水平 血脂异常及胰岛素抵抗 3 非药物干预体重 33 阿特金斯饮食 严格控制碳水化合物的摄入 每日碳水化合物摄入 20g 饮食干预分四个阶段进行鼓励服用营养补充剂使用尿酮试纸 34 行为习惯 运动习惯 互动指导 非药物干预体重管理 生活习惯 饮食习惯 心理行为 减重过程在于饮食习惯和生活习惯重塑 建立健康的生活方式 受益终生 体重管理 是终生的事情 35 减重 控制能量替餐 一种手段工具成熟效果明显LisaMDavis ChirstoperComon JessicaKlcl etc Efficacyofamealreplacementdietplancomparedtoafoodbarddietplanafteraperiodofweightlostandweightmaintenance arandomizedcontrolledtrialNutritionJournal J 2010 9 3 11 21任海清 张片红 李玲等 替餐营养棒减肥的效果及影响因素分析 J 浙江预防医学 2012 24 6 45 47 36 普及自我体重管理 支持强化体重管理 强化干预 专业指导 组减重效果明显优于自我减重组 37 王宇 郑锦锋等 低碳水化合物饮食对非酒精性脂肪肝肥胖患者的影响 东南国防医药 2015 01 第5 7 25页 患者减重干预后舒张压 DBP GLU ALT AST TC TG LDL C及UA水平均有所改善 与干预前比较差异有统计学意义 P 0 05 BUN和Cr的差异亦无统计学意义 P 0 05 说明减重过程中采用的低碳水化合物特殊饮食模式未对肾功能产生不良影响 38 非药物干预减重效果 女 17岁 身高163cm 体重107 5kg通过非药物干预减重2个月余 体重下降11 7kg 脂肪下降10 7kg 腰围下降11cm 39 40 四 治疗新靶点 肠道菌群 肝脏和肠道起源于同一胚层 通常认为这两者可相互影响 肝脏通过门静脉血液循环 是肠道吸收营养物的首道防线 反过来 肝脏也是肠道菌群代谢产物的首次过滤器 有研究指出慢性肝病患者常伴随着肠道菌群失调 肝病越严重其肠道菌群失调程度越明显 两者有一定的相关性 HaqueTR BarrittAS Intestinalmicrobiotainliverdisease BestPractResClinGastroenterol2016 30 133 142 PMID 27048904DOI 10 1016 j bpg 2016 02 004 李丽等 慢性重症肝炎患者肠道微生物群落变化 ChinMedJ Engl 2001 114 869 872 41 越来越多文献表明肠道菌群与NAFLD的发生发展关系密切 1 肠道菌群失调可促进宿主吸收更多的能量 2 肠道菌群失调可诱导机体脂质代谢紊乱 肝细胞脂质蓄积 3 肠道菌群失调可增加肠黏膜通透性 促发炎症 4 肠道菌群可代谢产生肝毒性物质 乙醇 导致内源性乙醇产生增多 唐外姣与周本杰 肠道菌群失调 非酒精性脂肪肝病治疗新靶点 世界华人消化杂志 2017 22 第2000 2006页 42 肠道菌群可作为新靶点寻找防治NAFLD的药物 肠道菌群能从多个方面参与宿主能量代谢的调控 是一种可诱发宿主发生代谢性疾病的具有遗传特性的环境因子 因此 以肠道菌群为靶点寻找防治NAFLD的药物具有重要意义 可调控宿主肠道菌群的抗生素 益生菌及中药等药物 成为防治NAFLD的研究热点 唐外姣与周本杰 肠道菌群失调 非酒精性脂肪肝病治疗新靶点 世界华人消化杂志 2017 22 第2000 2006页 43 相关研究 Carvalho等发现给予高脂喂养小鼠抗生素后 体质量 肠道菌群也发生改变 小鼠体内血液内毒素水平 肝脏组织的炎症水平 同时长期高脂饮食所致的机体胰岛素抵抗也得到了改善 各种研究已经证明乳杆菌可减轻机体炎症反应 并且对内毒素血症是有益的 益生菌同样证实可通过调节细胞炎症从而改善肝细胞脂肪变性和葡萄糖耐量 临床试验也表明双歧杆菌联合果寡聚糖可改善NAFLD患者内毒素血症和肝细胞脂肪变性 在试验中给予NASH患者服用益生菌及益生元 维生素B及叶酸组成的混合物2mo后 NASH患者体内相应的肝损伤指标水平均比治疗前明显降低 CarvalhoBM etal Modulationofgutmicrobiotabyantibioticsimprovesinsulinsignallinginhigh fatfedmice Diabetologia2012 55 2823 2834 NanjiAA etal Lactobacillusfeedingre