1-苄基-2-(2-氯代烯丙基)-3-哌啶酮的简便合成.pdf

2014 年第 22 卷 第 5 期 706 708 合 成 化 学 C hi nese Journal of Syntheti c Chem i stry V o1 22 20 14 N o 5 706 708 制药技术 1 苄基 2 2 氯代烯丙基 3 哌啶酮的简便合成 张雅聪 李成义 张建 1 甘肃奇正实业集团有限公司 甘肃 兰州730010 2 甘肃中医学院 药学院 甘肃 兰州730000 摘要 以苄基哌啶酮为原料 采用2 3 二氯丙烯与 NaI原位生成烯丙基碘代物的方法 通过 Stevens重排反应高 效合成了天然生物碱常 山碱的重要 中间体 一l 苄基 2 2 氯代烯丙基 3一 哌啶酮 其结 构经 H NM R C NM R IR 和 HR ESI M S 确证 关键词 常山碱 Stevens重排 氮杂环系 生物碱 合成 中图分类号 0626 3 R 914 5 文献标识码 A 文章编号 1005 1511 2014 05 0706 03 F ac i le S yn th esi s of A Ilyl su b sti tuted A za h eteroc y c li c C om p ou n ds Z H A N G Y a c ong LI Cheng yi Z H A N G Ji an 1 Gansu Chc e Zheng Industri al G roup Co L d IAtn ou 7300 10 Chi na 2 Sc hool of Pharm ac y G ansu U ni versi ty of Tradi ti onal Chinese M edi c i ne I zholl 730000 China A b strac t A key i nterm edi ate of D i c hroi ne al lyl substi tuted ben zyl p i peri done w as synthesi zed by Stevens rearrangem ent reac ti on of 1 benzy1 3 一 p i p eri done w i th allyl i odi ne w h i c h w as ob tai ned i n si tu T h e struc ture w as c onfi rmed by H N M R n C N M R I R and H R E SI M S K ey w ord s D i c hroi ne Steven s rearrangem ent aza heteroc yc li c alkaloi d synth esi s 氮叶立德的 Stevens重排可以有效构建诸多 生物碱的骨架 l I3 在一些天然生物碱的合成中 也有广泛应用 该反应一般分为两个过程 首 先是胺基化合物和卤代物先成盐 然后再在碱性 条件下发生重排 从而构建相应的氮杂环系 分 步反应存在成盐过程时间长 成盐不完全以及原 料剩余等缺点 张建等 在构建天然生物碱 Stenine 和Aspi dosperm i di ne 的氮杂环 系骨架时 应 用 了 Stevens 重排反应引入烯丙基 首先胺基化合物和烯丙基 溴在 DM SO 中成盐 然后在叔丁醇钾条件下发生 2 3 重排得烯丙基化合物 该方法耗时且原 料反应不完全 在后续研究中我们发现 胺基化 合物和烯丙基溴在乙腈溶剂中 碳酸钾的弱碱性 条件下回流 可简单高效一步合成烯丙基取代的 氮杂环系烯丙基化合物 该方法反应时间短 原料 反应完全且收率高 在前述研究的基础上 本文以 1一 苄基 3 哌啶 酮 1 为原料 采用 2 3一 二氯丙烯 2 与 NaI原位 生成烯丙基碘代物的方法 通过 Stevens重排反应 实现了天然生物碱常山碱的重要中间体一1 苄 基 2一 2一 氯代烯丙基 3 哌啶酮 3 Sc hem e 1 的 高效合成 其结构经 H NMR nC NM R IR 和H R ESI MS 确证 采用巴豆基氯 4 与 1 的反应对反 应机理进行了验证 并对反应进行 了优化 收稿 日期 2014 04 22 作者简介 张雅聪 1967 一 女 汉族 甘肃西峰人 主要从事中药与藏药的合成与应用研究 通信联系人 李成义 教授 硕士生导师 E m all Ic y gxzy edu c n 张建 副教授 E m ai l zhangji an gszy edu c n 学兔兔 w w w x u e t u t u c o m 第 5期 张雅聪等 1 苄基 2一 2 氯代烯丙基 3一 哌啶酮的简便合成 一 7o7 一 B n 1 1 实验部分 C l C1 Iq C O3 2 N aI bleC N refl u x S elaem e 1 I c B n 3 1 1仪 器与试 剂 Bruker AM 400 M Hz 型核磁共振仪 CDC13为 溶剂 TN S 为内标 Ni c olet NEXUS 670 FT IR 型 红外光谱仪 KBr 压片或涂膜 Bruker Daltoni es APEX II47e k r ICR 型高分辨质谱仪 所用试剂均为分析纯 溶剂使用前经蒸馏或 无水处理 1 2 3 的合成 在 圆 底 烧 瓶 中 加 入 1 18 995 g 100 5 re too1 无水碳酸钾 15 3 g 110 55 n no1 及无水 NaI 16 69 g 110 55 m mo1 N2保护 搅拌下依 次加入乙腈 144 m L 和2 16 73 g 150 75 mm o1 回流 9O 反应 13 h TLC 检测 展开剂 A V PE EA 3 1 冷却至室温 加水 60 mL 淬灭反应 减压蒸除乙腈 水相用乙酸乙酯 3 X60 mL 萃取 合并有机相 依次用水 2 30 m L 和饱和食盐水洗涤 无水硫酸钠干燥 浓缩得 红褐 色黏 稠液体 经 硅胶 柱 层 析 洗 脱 剂 A 6 1 纯化得淡黄色油状液体 3 21 98 g 收率 83 R 0 6 展 开剂 A 3 1 H NM R 1 97 2 o4 m 2H 2 38 2 43 m 1H 2 45 2 57 m 1H 2 61 2 67 m 1H 2 84 2 86 nl 2H 2 9O 2 95 m lH 3 52 t J 6 4 Hz 1H 3 62 d J 13 4 Hz lH 3 8O d J 13 4 H z 1H 5 23 s 1H 5 24 S 1H 7 15 7 31 Ill 5n C NM tl 24 0 36 7 38 1 4 6 3 56 5 68 4 1 14 7 127 1 128 2 128 5 138 3 139 0 2o 9 2 IR 2 95 1 1 7 16 1 635 1 4 54 1 136 885 Cnl H R ESI M S m z Caled for Cl5 H 19 NOC1 M H 264 114 5 found 264 114 8 2 结果与讨论 2 1反应条件优化 鉴于胺基化合物和烯丙基卤化物在碳酸钾 乙腈条件下可高效转化为相应的烯丙基化合物 本文研究并发展了在氮杂环系中引人氯代烯丙基 的方法 并对反应条件进行优化 1 1 to ol 其余反 应条件同1 2 考察 2 的用量 NaI和反应时间对 Stevens重排反应的影响 结果见表 1 由表 1 可 见 2 2 0 to ol 时 在碳酸钾 乙腈条件下 几乎不 反应 这是由于在 2一 位氯原子的存在下 使得在 成盐步骤中3一 位氯原子很难离去 因此无 Stevens 重排产物生成 加入 NaI后 首先 2 和碘化钠原位 生成2 氯 3 碘丙烯 由于碘原子更易离去 所以 促进了成盐步骤 的发生 进 而大大提高了反应速 率和收率 实验还发现 以 2一 氯 3一 溴丙烯 2 0 to o1 代替2 反应时 虽然可以发生重排 但反应时 间长 只有少量重排产物生成 收率很低 10 N o 8 综上所述 Stevens 重排反应 的最佳反应条件 为 1 1 mmol K2CO3 1 1 tool 2 1 5 mol NaI 1 1 to ol 于 9O 反应 13 h 收率 83 No 7 该反应条件下 收率较高 反应时间较短 反应经 济性最好 表 1 Stevens重排反应条件优化 T ab le 1 P ro c ess opti m i zati on of Stev ens rearrangem en t reac ti on e ond i d om 1 1 0 tool 其余反应条件同 1 2 2 2 反 应机 理 采用 4 和1 对反应机理进行了验证 实验结 果表明 1 与4 在 1 2 反应条件下顺利生成重排 产物淡黄色油状液体 5 Sc hem e 2 dr 1 3 1 0 7 展开剂 A 3 1 H NN R 6 0 89 d J 6 0 H z 3H 0c H 1 11 d J 6 0 H z 3H H 1 94 2 O3 m 2H H 2 23 2 39 学兔兔 w w w x u e t u t u c o m 合 成 化 学 Vo1 22 2014 m 4H a 3 H 2 46 2 55 m 2H 卢 H 2 55 2 84 m 5H 口 一 H 3 18 3 23 m 2H H 3 67 3 77 m 3H a JB H 4 91 5 08 m 4H 3 一 H 5 50 5 56 m 1H 3 H 5 79 5 82 m 1H H 7 23 7 30 m 6H 卢 H C NM R 艿 17 2 17 7 25 3 25 3 36 8 3 8 I 38 7 3 8 8 44 5 44 7 56 9 57 7 75 2 75 3 I14 I I14 9 127 1 127 2 128 2 128 3 12 8 7 12 8 8 138 8 140 1 141 5 212 9 213 1 而非简单 的烷基化产物 c l 4 C03 1 3 结论 B n 5 本文建立的Stevens重排反应条件 以碳酸钾 为碱 烯丙基卤代物和碘化钠原位生成烯丙基碘 代物 使得 Stevens重排反应成盐过程快速且反应 收率高 通过 一锅法 即可得重排产物 并对反 应机理进行了验证 该方法操作简单 条件温和 在某些天然生物 碱分子的合成中 将具有广泛的应用价值 参考文献 1 H u J P ChengC Y Total synthesi s of 一 desoxy c odei ne d A novel route to the morphi ne skeleton J Tetrahedro n Lett 2000 4l 6 915 918 2 BeallL S Padwa A An approac h to the c ephalotaxi ne ri ng skd eton usi ng 8n amnloni unl yli de Stevens 1 2 rearrangement J Tetrahedron Lett 1998 39 24 4 15 9 4 162 3 Padwa A Beall L S Ei dell C K et a1 An appro ac h tow ard i soi nd olobenzazepi nes usi ng th e am m oni u m yli de stevens 1 2 一 rearrangement sequenc e J J O rg Chem 200 1 66 7 2414 2421 4 Li W D z W ang Y Q A novel and em ei ent total syn thesi s of c ephalotaxi ne J Org Lett 2003 5 16 29 31 29 34 5 Zhang J W ang Y Q W an gX W et a1 Transannular red uc fi ve rearran gem ent of a am i n o ketones C onstrue ti on of aza tri c yc H c fram ew ork s of several alk aloi ds J J Org Chem 2013 7s 12 6154 6162 告 作 者 为适应我 国信息化建设需要 实现科技期刊编辑