ANCA相关小血管炎ppt课件.ppt

ANCA相关性血管炎 AAV 中日友好医院风湿免疫科祖宁 内容 血管炎的定义和分类ANCA的检测和意义AAV的概述WGMPACSS几种特殊类型的AAVAAV的治疗 血管炎是发生在血管壁的炎症 炎症细胞可以是中性粒细胞 淋巴细胞或者肉芽肿形成 临床表现因受累血管的类型 大小 部位及病理特点不同而表现各异 常累及全身多个系统 引起多系统多脏器功能障碍 常累及的部位为皮肤 肾脏 肺 神经系统等 但也可局限于某一脏器 临床表现复杂 变化多样 大多数属疑难杂症 系统性血管炎 血管炎的分类模拟图 血管炎的分类树状图 和ANCA密切相关 1994ChapelHill会议关于系统性血管炎的命名及定义 疾病分布 欧洲年发病率 WG5 10 100万 MPA6 8 100万 CSS1 3 100万我国发病呈逐渐增加趋势 和对疾病认识的提高有关 MPA WG CSS 内容 血管炎的定义和分类ANCA的检测和意义AAV的概述WGMPACSS几种特殊类型的AAVAAV的治疗 抗中性粒细胞胞浆抗体AntineutrophilcytoplasmicantibodyANCA 1982年 Davies 节段性坏死性肾小球肾炎1985年 vanderWouder 韦格纳肉芽肿1988年 Falk 系统性血管炎和坏死性新月体肾小球肾炎1989年 Targen 炎性肠病2007年 13thInternationalANCAWorkshop ANCA的抗体谱 靶细胞 中性粒细胞单核细胞靶抗原 胞质中的颗粒蛋白酶中性粒细胞胞浆的嗜天青颗粒 azurophilgranules 单核细胞胞浆中的溶菌酶 lysozyme ANCA靶抗原在中性粒细胞胞浆中的分布 应用乙醇固定的白细胞制备的抗原底物片 IIF主要表现两种阳性荧光模型 C ANCA P ANCA ANCA检测注意事项 仅用IIF法检测ANCA而无抗原检测 降低了ANCA对疾病诊断的特异性用IIF法检测ANCA时 未能严格排除ANA的干扰 出现假阳性结果需IIF 筛选 和ELISA 确定 联合检测 与ANCA相关的疾病 系统性血管炎 WG MPA CSS结缔组织病 SLE RA SSc SS自身免疫性肝病 AIH PBC PSC肾炎 新月体肾炎 原发性局灶型坏死性肾小球肾炎炎性肠病 溃疡性结肠炎 克罗恩病感染 阿米巴肝脓肿 C ANCA PR3 ANCA在系统性血管炎中的分布 P ANCA MPO ANCA在系统性血管炎中的分布 不典型ANCA在相关疾病中的分布 a ANCA抗原包括 BPI LYS等 和ANCA阳性血管炎相关的药物 丙硫氧嘧啶 PTU 肼苯哒嗪别嘌醇头孢噻肟INF a美满霉素 青霉胺苯妥英甲巯咪唑类视黄醇噻嗪可卡因 ANCA与原发性小血管炎 对AAV诊断的特异 72 5 和敏感 98 4 PR3 ANCA MPO ANCA滴度多与病情正相关ANCA阴性的AAV 依靠临床 其它实验室检查和组织病理学检查肾 肺 上呼吸道和支气管活检对诊断很有帮助 ANCA对AAV的病理作用 1 细胞因子 如IL 8 IL 1和TNF等刺激中性粒细胞 细胞浆内PR3 MPO转移到细胞表面 并与ANCA相结合 使细胞表面表达粘附分子 2 ANCA与PR3 MPO等抗原物质相互作用 致中性粒细胞脱颗粒 释放RP3 MPO HLE 活化氧基和一氧化氮 NO 及其衍生物等 导致内皮细胞损伤 引起血管炎 内容 血管炎的定义和分类ANCA的检测和意义AAV的概述WGCSSMPAAAV的治疗 AAV的概述 少见病主要是老年人发病呼吸道和肾脏最常受累可致死亡或者器官的慢性功能不全40 的患者在发病6个月以后才诊断 10 的患者诊断延误一年以上 AAV的靶器官 肾 最常见 75 90 肺50 皮肤33 CNS25 WG流行病学 该病男性 女性 中年人多发 85 的患者大于15岁 40 50岁是本病的发病高峰 患者的平均年龄是41岁 WG97 的患者是高加索人 3 为其他种族 WG在我国的发病情况目前尚无统计资料 WG基本特性 韦格纳肉芽肿是一种坏死性肉芽肿性血管炎 病变累及小动脉 静脉及毛细血管 偶尔累及大动脉典型的韦格纳肉芽肿三联征是指累及上呼吸道 肺及肾的病变 无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿病理以血管壁的炎症为特征 通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始 继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症 WG的病因 具体病因不明 可能无独立的致病因素遗传易感性家族聚集HLA DPB1环境因素感染因素病毒 EBV 细小病毒B19 parvoviralB19 CMV等细菌 金葡菌吸入或接触有害的化学物质 硅吸入 WG发病机制图解 WG病理 坏死性肉芽肿和血管炎病变部位血管管壁或血管周围 血管外区有中性粒细胞浸润肉芽肿 最常侵犯的部位是副鼻窦 鼻咽腔 气管粘膜 肺间质和肾小球肺泡毛细血管炎肾脏病变 局灶性坏死和不伴免疫球蛋白和以及补体沉积的新月体形成 WG临床表现 一般情况 在就医前数周 数月有明显不适感发热 乏力 厌食 体重下降鼻窦炎 鼻衄和声嘶肌痛 关节痛气短 咯血腹痛 腹泻神经病变肾衰 WG皮肤表现 下肢高出皮面的紫癜多形红斑斑疹 瘀点 斑 丘疹 皮下结节坏死性溃疡形成浅表皮肤糜烂 WG眼部受累 15 首发 总计50 以上可以累及眼的任何区域眼球突出 眼肌受累 结膜炎 虹膜炎等眼球突出提示受损预后不佳 其中50 患者可以出现失明 WG眼部病变 WG上呼吸道病变 WG上呼吸道病变 声门下狭窄 下呼吸道症状 基本特征之一50 起病时出现 总计85 病程中出现气短 咳嗽 咯血 胸膜炎 肺内阴影 可伴有空洞 变化快 迁徙性弥漫型肺泡内出血 DAH 少见 弥漫毛玻璃样透亮度减低合并肺部感染时病死率高 机会感染 不易控制 肺部受累 肺泡内出血 肺部血管炎 WG肾脏损害 20 发病时肾损害 总计80 受累蛋白尿 红细胞 白细胞和管型尿进展可迅速 高血压 肾病综合征 主要死亡原因之一 WG神经系统 很少以神经系统为首发总计1 3患者出现神经系统受累多发性单神经炎 表现为末梢神经病变10 脑血管炎导致CNS受累个案报道垂体受累增多 出现垂体功能减退 WG诊断 1990年美国风湿病学会 ACR 韦格纳肉芽肿分类标准 符合2条或2条以上时可诊断为WG 诊断的敏感性和特异性分别为88 2 和92 0 C ANCA不在诊断标准 WG鉴别诊断 MPACSS复发性多软骨炎软骨受累 鞍鼻 气管狭窄耳廓塌陷 ANCA阴性淋巴瘤样肉芽肿多形细胞浸润性血管炎和血管中心坏死性肉芽肿病上呼吸道少受累 MPA鉴别诊断 肺出血 肾炎综合征 Goodpasturesyndrome 包括反复弥漫性肺出血 肾小球肾炎以及循环抗肾小球基底膜抗体 anti GBM 三联征临床表现为反复弥漫性肺出血 贫血以及肾出血 血尿 肺及肾活检经免疫荧光镜检查可见抗基底膜抗体的IgG及C3沿肺泡壁以及肾小球的毛细血管壁呈连续均匀线状沉积 检出抗基底膜 GBM 抗体是诊断本病的重要依据 WG治疗 早期诊断早期治疗诱导缓解GC CTX 91 显著改善 约12moMP7 15mg kg d ivdripx3天 降至1mg kg d用4 6周 CTX口服2mg kg d 静脉0 6 1 0g mo 住院期间可0 2g隔日静推 或0 4givdripBiw 注意血常规 CTX后1 2周WBC下降高峰 1 5x109 L 集落刺激因子 WG治疗 早期诊断早期治疗诱导缓解血浆 新鲜冰冻血浆 FFP 置换 严重肺出血 急性肾衰起病时依赖透析者 合并GBM抗体阳性 注意防止感染和出血等不良反应 每次置换2 4升 每天一次 连续3 7次为一个疗程 以后可出隔日或数日一次肺出血或其他明显活动指标如高滴度ANCA难以控制 同时为迅速控制毛细血管炎 在血浆置换间歇还应该进行MP的冲击治疗 WG治疗 早期诊断早期治疗诱导缓解静脉用丙种球蛋白 IVIG 400mg kg dx5d 可视情况重复IVIG中含有抗MPO和PR3 ANCA的独特型抗体 封闭和抑制ANCA与相应抗原结合 此外 IVIG具有抑制ANCA诱导PMN活动和释放细胞因子的能力 具有非特异抑制Mf和Tcell释放CK的机制 如TNFa和IL 1 WG治疗 早期诊断早期治疗维持缓解GC DMARDs CTXAZA MTX MMF 维持期GC10mg d 6 12moCTX对于ANCA的肾脏病变 间断静脉0 75g m2 mo和口服用药2mg kg d相比 病人的存活率 缓解率 缓解时间 复发率和肾功能无显著差异 但相同时间内静脉用药仅为口服用药的1 3 而且静脉用药的WBC下降和严重的感染机会减少 为减少CTX的副作用 缓解后可以切换AZA MTX和MMF AZA2mg kg d MTX7 5 15mg W MMF1 0 1 5g d 起效时间慢 6个月后降至0 5 1 0g d再用一年 WG治疗 早期诊断早期治疗控制复发严重时同诱导缓解小剂量GC DMARDsGC 回到上一次的有效剂量清除鼻咽部金葡菌感染警惕机会感染 6 WG在接受免疫移植治疗中出现PCP WG治疗 早期诊断早期治疗治疗新方法自体外周血干细胞移植 APBSCT 清髓 非清髓干细胞采集预处理干细胞回输免疫重建生物制剂目前资料 CD20单抗优于TNF拮抗 WG预后 未经治疗 平均生存期5mo 90 2年1992年 Hoffman8年死亡率13 1996年 Matteson5 10年28 36 因素 难以控制的感染 不可逆的肾损害 内容 血管炎的定义和分类ANCA的检测和意义AAV的概述WGMPACSS几种特殊类型的AAVAAV的治疗 MPA病理 病理特征为小血管的节段性纤维素样坏死 无坏死性肉芽肿性炎 在小动脉 微动脉 毛细血管和静脉壁上 有多核白细胞和单核细胞的浸润 可有血栓形成毛细血管后微静脉可见白细胞破碎性血管炎肾脏病理 局灶性 节段性肾小球肾炎 并有新月体的形成 免疫组织学检查显示很少有免疫球蛋白和补体的沉积肺的病理 坏死性毛细血管炎和纤维素样坏死 MPA临床表现 发病率为1 3 10万 50岁以上常见 男性发病率略高于女性可呈急性起病表现为急进性肾小球肾炎 肺出血和咯血可非常隐匿起病数年 以间断紫癜 轻度肾脏损害 间歇的咯血等为表现典型病例多具有皮肤 肺 肾的临床表现 MPA临床特征 MPA皮肤病变 皮肤 紫癜和高出皮面的充血性斑丘疹多见 病理多为白细胞破碎性血管炎 MPA肺部受累 50 肺部损害发生肺泡毛细血管炎12 29 的患者有弥漫性肺泡出血大量的肺出血可导致呼吸困难 甚至死亡部分患者可在弥漫性肺泡出血的基础上出现肺间质纤维化肺部病变和肾脏病变无先后次序 肺部受累 肺泡毛细血管炎 DAH镜下表现 MPA肾脏损害 MPA最常见的临床表现 病变表现差异很大蛋白尿 血尿 各种管型 水肿和肾性高血压部分患者出现肾功能不全 可进行性恶化致肾功能衰竭25 45 的患者最终需血液透析治疗肾脏病理为坏死性肾小球肾炎 其特征为节段性坏死伴新月体形成 很少或无毛细血管内皮细胞增殖肾小球组织学很少或无免疫复合物沉积 和WG有时不易鉴别 肾脏受累 局灶性节段性肾小球肾炎 新月体肾小球肾炎 MPA其它受累系统 心血管 胸痛和心衰症状 临床可见高血压 心肌梗死以及心包炎消化系统 消化道出血 胰腺炎以及由肠道缺血引起的腹痛神经系统 20 30 多发性单神经炎或多神经病变 另约11 患者可有中枢神经系统受累 常表现为癫痫发作 MPA的诊断思路 1 中老年 平均 50岁 男性多见 起病急 进展快 2 有上呼吸道感染或药物过敏样前驱症状不规则发热 疲乏 皮疹 关节痛 肌痛 腹痛 神经炎和体重下降等非特异性表现 3 临床上有多系统损害的表现 突出表现是肺 肾综合征4 ANCA 80 以上 阳性绝大多数 60 85 为MPO ANCA p ANCA 5 皮肤 肺脏 肾脏组织病理检查有助于诊断 皮肤白细胞破碎性血管炎 肺毛细血管炎 坏死性 新月体性 非肉芽肿性寡免疫型肾小球肾炎和对诊断的确立有重要价值 MPA的诊断 临床疑似 老年患者 发热 多系统性损害 包括肺部受累 肾脏受累及出现高出皮面的紫癜没有绝对的诊断标准实验室检查P ANCA MPO ANCA CRP ESR WBC BUN Cr 肾活检及皮肤或其它内脏活检有利于MPA的诊断 MPA治疗 MPA的治疗可以分为3个阶段第1阶段为诱导缓解 GC CTX第2阶段为维持缓解 此阶段可以中等量强的松治疗 并维持环磷酰胺 CTX 治疗12个月 或换用硫唑嘌呤 甲氨蝶呤等DMARDs维持缓解 第3阶段为治疗复发 可采用与诱导缓解的同样的治疗方案 MPA治疗 对于伴有肺出血的肺泡毛细血管炎 危及生命的患者 应联合治疗 或行血浆置换治疗 有条件的行床旁肺泡灌洗 诊断 治疗对CTX治疗反应不佳的患者可选用静脉用丙种球蛋白 IVIG 可明显改善有肺 肾损害的临床症状 MPA预后 治疗后 90 改善 75 完全缓解 约30 1 2年后复发2年和5年生存率大约为75 和74 主要死亡原因是不能控制的病情活动 肾功能衰竭和继发感染以及肺脏受累 内容 血管炎的定义和分类ANCA的检测和意义AAV的概述WGMPACSS几种特殊类型的AAVAAV的治疗 CSS病因 浓厚的免疫色彩 发病率 约为2 5 10万 15 70ys高g球蛋白血症高血清IgE水平RF和P ANCA阳性和过敏密切相关 但未发现特异性抗原具体机制尚不清楚 CSS病理 组织及血管壁大量的嗜酸性粒细胞浸润血管周围的肉芽肿形成节段性纤维素样坏死性血管炎典型的血管周围肉芽肿相对具有特异性 对CSS有较大的诊断意义 CSS嗜酸性粒细胞浸润 CSS临床表现 1st 过敏性鼻炎和哮喘2nd 主要为嗜酸性粒细胞浸润性疾病 如嗜酸性粒细胞性肺炎和嗜酸性粒细胞性胃肠炎3rd 小到中等血管的系统性血管炎 伴有肉芽肿性炎并非所有的患者都将经历上述3个阶段 CSS最突出的症状和体征是肺 心 皮肤 肾以及外周神经系统中一者或多者受累 多发性单神经根炎是主要的临床发现 CSS的临床表现比较 CSS皮肤表现 约50 以上的CSS患者可出现各种皮肤病变红色斑疹性皮疹类似于多形性红斑 大小不等 压之褪色出血性皮疹瘀点 紫癜或皮肤梗塞 以及皮肤坏死均可见到皮肤或皮下结节CSS最常见的皮肤损害 对CSS具有高度的特异性 此处活检往往能显示CSS典型的组织病理学改变 CSS呼吸系统 过敏性或变应性鼻炎常是CSS的初始症状 约见于70 的患者鼻粘膜活检常见血管外肉芽肿形成伴组织的嗜酸性粒细胞浸润哮喘主要表现之一 约80 100 的患者在病程中都将出现哮喘出现血管炎时有些变应性鼻炎和哮喘反可突然减轻 但也有患者哮喘随血管炎的出现而加重 最终发展为难治性哮喘肺内浸润性病变CSS的呼吸系统的主要表现之一 93 嗜酸细胞性肺炎是CSS肺内病变的主要表现结节影或斑片状阴影 边缘不整齐 弥漫性分布 易变 阴影可迅速消失其他呼吸系统表现27 的患者可以出现胸腔积液和胸膜摩擦音肺泡出血 并出现咯血 呼吸困难 低氧血症 CSS肺部浸润影 CSS神经系统 大多数 62 CSS患者可以出现神经系统的损害 是系统性血管炎的早期表现之一主要为外周神经受累 常见多发性单神经炎 对称性多神经病变或不对称性多神经病少数可累及颅神经 出现缺血性视神经炎中枢神经系统受累较少 常在病程晚期 CSS其它系统 心血管 缩窄性心包炎 心力衰竭和心肌梗塞 主要死亡原因消化系统 嗜酸性粒细胞性胃肠炎泌尿系统 没有WG及MPA常见 84 的患者可以出现各种肾脏病变 主要表现为镜下血尿 蛋白尿 可自行缓解 极少进展为肾功能衰竭 CSS诊断 1990年美国风湿病学会 ACR 分类标准 符合上述4条或4条以上者可诊断为CCS 其敏感性和特异性分别为85 和99 7 EOS绝对计数一般在1 5 109 L以上 占外周血的10 50 CSS鉴别诊断 高嗜酸性粒细胞综合征 Hypereosinophilicsyndrome HES 外周血嗜酸性粒细胞增高以及出现大量嗜酸性粒细的胞组织浸润HES常有弥漫性中枢神经系统损害 肺 肝脾及全身淋巴结肿大外周血嗜酸性粒细胞计数要比CSS高 可100 109 L不出现哮喘 CSS治疗 GC DMARDs大剂量GC 首选药物 外周血EOS计数很快即下降至正常 哮喘 皮疹 变应性鼻炎以及肺内浸润等通常于一周内缓解病情进展快 伴有重要器官受累者 MP1gx3d一般糖皮质激素疗程不宜超过一年20 患者需要加用免疫抑制剂 CSS预后 经治疗的CSS1年存活率为90 5年存活率为62 未接受治疗的5年生存率为25 最常见的死因 心肌炎和心肌梗死 继发于冠状动脉血管炎 AAV鉴别诊断 各型血管炎所致肾损害及其表现 1大血管炎肾缺血肾性高血压2中血管炎肾梗死肾出血肾破裂 罕见 3ANCA相关小血管炎寡免疫复合物性 坏死性新月体性肾小球肾炎弓状动脉 小叶间动脉炎髓质小管周围炎间质肉芽肿性炎症 罕见 4免疫复合物性小血管炎增生性或膜增生性肾小球肾炎 伴或不伴新月体小动脉炎 小叶间动脉炎 罕见 内容 血管炎的定义和分类ANCA的检测和意义AA