（材料学专业论文）药用肠溶包衣材料的合成研究.pdf

中文摘要使用含羧基功能单体甲基丙烯酸( m a a ) ，采用间歇聚合和种子半连续乳液聚合方法制备了具有肠溶性的共聚物乳液。简化了包衣生产过程，克服了使用有机溶剂带来的污染，而且共聚物具有自增塑效果，避免了增塑剂的使用。水溶性单体m a a 的共聚使得乳液聚合体系较为复杂，本文系统研究了乳化剂种类和用量、引发剂用量、聚合温度、功能单体含量和单体加料方式及加料速率对聚合体系稳定性、转化率和共聚物膜性能的影响。结果表明：阴离子型乳化剂s d s 与非离子型乳化剂o p 2 1 0 ( 3 ：2 ) 复配且用量为3 时乳化效果最佳；少量m a a ( 2 叭) 的引入可以提高聚合速率，但是当m a a 含量较高( 3 0 叭) 时，它的存在使得体系稳定性、转化率都有所下降；减慢单体的加料速率可以抑制m a a 的均聚倾向，提高聚合稳定性和单体转化率。研究了在种子乳液聚合过程中乳胶粒径随时间的变化，结果表明加料速率加快、单体中m a a 含量增大都使乳胶粒聚并现象明显，粒径增大。研究了乳液成膜后肠溶性的影响因素，结果表明：m a a 含量增大、共聚程度增加、链转移剂的使用均有利于提高肠溶性。采用t e m 、i r 、1 h - n m r 、d s c 对共聚物进行了表征：t e m 结果表明聚合物乳液的粒径在8 0 r a n 左右，具有典型的核壳结构；d s c 数据显示聚合物具有单一的t g ，不存在相分离；i r 、1 h - n m r 数据表明采用种子半连续乳液聚合，减慢单体滴加速度可以使共聚物组成与单体组成基本相同。利用电导滴定和酸值滴定数据分析了m a a 在乳胶粒内部、乳胶粒表面以及水溶液中的分布。结果表明：m a a 用量增加、单体加料速度增大，水相m a a浓度随之增加，因而m a a 水相均聚程度增加，导致乳胶粒内部m a a 含量减少。关键词：肠溶材料，乳液共聚合，甲基丙烯酸，药用包衣材料a b s t r a c tt h ec o p o l y m e rl a t e xo fm e t h a e r y l i ca c i d ( m a a ) w h i c hc a nb e u s e da se n t e r i c - s o l u b l ec o a t i n gm a t m i a i s ，w s sp r 印a r c di nb o t hb a t c ha n ds e m i - b a t c hs e e d e de m u l s i o nc o p o l y m e r i z a t i o u s t h ee f f e c t so fe m u l s i f i e rt y p ea n da m o u n t , i n i t i a t o ra m o u n t , c o p o l y m e r i z a t i o nt e m p e r a t u r e ，c o n t e n t0 f 呲m o n o m e r sf e e d i n gr a t eo nt h el a t e xs t a b i l i t ya n dm o n o m e r sc o n v e r s i o nw e r ei n v e s t i g a t e d i tw a ss h o w nt h a tap e r c e n t a g eo f2w t m a ai nm o n o m e r sl e dt ot h ea c c e l e r a t i o no fp o l y m e r i z a t i o nr a t e , w h i l ee m u l s i o ns t a b i l i t yw a sn o ta f f e c t e do b v i o u s l y w h e nt h ep e r c e n t a g eo fw a si n c r e a s e d m o t h a n3 0w t ，t h ec o a g u l a t i o nb e t w e e nl a t e xp a r t i c l e sa n dc o a g u i n mb e c a m es e r i o u sw i t hi n c r e a s i n gm a ac o n t e n t se s p e c i a l l yi nt h eb a t c hp o l y m e r i z a t i o np r o c e s s e s h o w e v e r , t h es o l u b i l i t yo fc o p o l y m e r si na l k a l im e d i u mi n c r e a s e dw i t hi n c r e a s i n gm a ac o n t e n t si nc o p o l y m e r i tw a ss h o w nt h a tar e d u c t i o no ft h em o n o m e r sf e e d i n gr a t ei sf a v o r a b l et ot h ep r o c e s s t h eg r o w t ho fp a r t i c l e sw a ss t u d i e dp r i m a r i l yi nt h es e m i - b a t c hs e e d e de m u l s i o nc o p o l y m e t i z a t i o n , i tw a ss h o w nt h a tt h ed e c r e a s eo ft h em o n o m e r sf e e d i n gr a t ea n dm a ac o n t e n t 伽p r o m o t ec o p o l y m e r i z a t i o n , o b t a i n i n gs m a l l e rp a r t i c l e s f a c t o r st h a ti n f l u e n c e dt h ee n t e r i c s o l u b i l i 哆o ft h ef i l mw o r ea l s os t u d i e d a ni n c r e a s eo fm a ac o n t e n ta n dd e c r e a s eo ft h em o l e c u l a rw e i g h to fc o p o l y m e rw i l lf a v o rt h es o l u t i o np r o c e s s t e mr e s u l ts h o w e dt h a tt h el a t e xd i a m e t e rw a sa b o u ts 0 n m , w i t hac o r e s h e l ls t r u c t u r e t h ec o p o l y m e rw a sa l s od e t e r m i n e db y1 h - n 溉i r , d s cs p e c t r a t h ed i s t r i b u t i o no fm a ai nl a t e xi n s i d e ，l a t e xs u r f a c e ，a q u e o u sp h a s ew e r ec h a r a c t e r i z e db yc o n d u c t o m e t r i ca n da c i d i m e t r i ct i t r a t i o n i tw a ss h o w nt h a tt h em a ac o n c e n t r a t i o ni na q u e o u sp h a s ei n c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo fm o n o m e r sf c e d i n gr a t ea n dm a ac o n t e n t , t h u sm a ai nc o p o l y m e rr e d u c e dd u et ot h ei n c r e a s i n gt e n d e n c yo fm a ah o m o p o l y m e r i z a t i o ni nw a t e r k e yw o r d s ：e n t e r i c - s o l u b l e ，e m u l s i o nc o p o l y m e r i z a t i o n , m e t h a c r y l l ca c i d ,p h a r m a c e u t i c a lc o a t i n gm a t e r i a l独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得丞鲞盘鲎或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名d 产磊博签字日期：函昭年d 月冲日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解墨洼盘堂有关保留、使用学位论文的规定。特授权盘洼盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明)学位论文作者签名孝等者哿名磁俘愿导师签名凇f 多f &签字日期：酃年j 月斗日签字日期：删年1 月舛日天津大学硕士学位论文第一章前言第一章前言药物工业己成为发达国家国民经济中的支柱产业之一，自建国以来，我国的制药工业也有很大发展，目前总产量次于美国而居世界第二位，但我国的药物制剂发展却相对落后。在新千年，药品工业也面临着结构调整与发展，制剂工业在整个医药工业中所占比重必将显著提高。其中口服控缓释技术相当引人关注，国内外的很多研究人员都进入这一领域进行攻关。药物的一些特殊性质和医疗上的需要，如有些药物遇胃酸易变质分解，对胃粘膜产生强烈的刺激作用，引起恶心、呕吐：有些药物必须在肠道内作用或吸收等等，促进了肠溶包衣材料的研制和发展应用。许多药物具有不良味道，有效成分易挥发，对其进行包衣则更为必要。我国药用包衣材料的市场需求量很大，因此，肠溶包衣材料的市场前景非常广阔常见的肠溶材料有以下几种：1 ) 天然高分子胶类，如虫胶、褐藻胶。由于其是天然产品，来源广，价格低，防酸性能可靠、包衣均匀，使其得到一定程度的应用。但其缺点也较为明显，如在生产中着衣较难控制，包衣膜偏厚等，因此在实际应用中终将被取代。2 ) 纤维素衍生物类：纤维素类肠溶包衣材料是由非肠溶性纤维素类包衣材料通过多元羧酸酐酰化后得到的。由于安全性高、成膜性好、溶解快，使其在药用辅料中占有非常重要的地位。虽然纤维素的成本很低，但是纤维素改性、酸化和后处理工艺较复杂，同时，纤维素类产品的包衣过程需要使用有机溶剂，这不利于环境保护；此外，纤维素类材料的制备过程以小分子无机酸及其钠盐作为反应介质和催化剂，这也在一定程度上限制了它的工业化生产。因此，选用适当的溶剂并循环利用，开发此类产品的水分散体是今后研究的趋势。3 ) 丙烯酸树脂类：作为薄膜包衣材料与其他两种天然( 半天然) 包衣材料相比，具有操作简单安全、容易干燥、药物受湿热影响小、成本低、质量好等优点，故发展很快。在国外已有药用系列产品，主要由德国r o h m 公司生产，其他的如日本和美国也有生产，产品统称为e u d r a g i t 系列。国内也有类似产品，但品种不全，性能也不尽如人意。肠溶性丙烯酸树脂有：i 号丙稀酸树脂胶乳，号丙烯酸树脂，号丙烯酸树脂，应用广泛的为号、号树脂。其缺点是包衣后存在衣膜发粘问题，国内产品尤为突出，而且溶解速度较慢。另一个主要问题是生产和包衣过程需要使用大量有机溶剂，这些有机溶剂对环境带来了较大污染，从绿色化学工艺的角度，终将被取缔。制备肠溶包衣材料丙烯酸树脂通常有两种方法：溶液聚合和乳液聚合法。溶天津大学硕士学位论文第一章前言液聚合法比较常见，但由于必须采用溶剂，溶剂的毒性和合理回收是必须考虑的问题。采用乳液聚合法制备丙烯酸树脂，操作工艺较复杂，若不采取一定手段控制其共聚行为，则无法得到期望组成的共聚物。同时，采用乳液聚合的另外一个技术难题是高含量水溶性单体对乳液聚合稳定性的不利影响。通常采用半连续聚合操作，通过改变进料组成、方式和速度，来调节共聚反应速率。本论文的目的是在现有工艺基础上，采用乳液聚合方法，直接合成聚丙烯酸酯肠溶包衣乳液，其有效成分含量可以达至u 3 0 以上。产品可直接用于药物水性包衣，由于生产和包衣过程均不使用有机溶剂，环境污染程度大大降低，而且工艺流程大大缩短，其综合成本较低。当然，为了有效地解决水乳液在储存，运输，包装过程中存在的稳定性问题，该乳液产品也可以经过喷雾干燥，制成粉末，实际应用时，添加一定的乳化剂和包衣敷料，又可用于水性包衣过程。具有明显的经济、社会和环境效益。天津大学硕士学位论文第二章文献综述2 1 肠溶包衣材料概述第二章文献综述经口给药是最常用的l | 缶床给药方式。但由于胃中含有各种消化酶，对于消化酶耐受性差的生物性肽类药物如胰岛素、降钙素、以及新近研制成功的人生长激素、促红细胞生长素等口服给药容易被口腔和胃中的消化酶破坏，达不到预期治疗目的，临床上只能采用注射给药，对于需长期用药者极为不适，而且很多大分子肽类药物即使注射给药也不易被机体吸收。另外，对于因生活习惯的改变正在不断增加的溃疡性大肠类的治疗，如采用通常的口服给药方式，药物未到达用药部位即被体内吸收，不能有效进行局部治疗。药物的一些特殊性质和医疗上的需要，促进了肠溶包衣材料的研制和发展应用。利用w ( p h1 3 5 1 、小肠( p hs - 7 ) 、大肠( p h 8 3 8 4 ) 的p h 值不同【l 】，可以制备在不同p h 条件下溶解的高分子材料。近几十年来，国内肠溶包衣材料的研制、发展取得了长足的进步，主要有以下几类产品：2 1 1 天然高分子胶类典型代表为虫胶、褐藻胶虫胶是最早应用的肠溶包衣材料。它是热带、亚热带一种昆虫的分泌物。由于其是天然产品，来源广，价格低，防酸性能可靠、包衣均匀，使其得到一定程度的应用。但其缺点也较为明显，如在生产中着衣较难控制，膜稍薄，在人工胃液中易出现起泡，胃液检查不合格；膜稍厚，在人工肠液中崩解缓慢闭。由于上述缺点，目前已基本停用。褐藻胶是海带制碘工业的联产品，作为肠溶包衣村料的有效成分是褐藻酸钠。它具有以下优点：1 ) 属于天然高分子的碳水化合物，无毒，崩解效果好，p h 5时产生膨胀，p i - i 6 1 i p 崩解；具有良好的抗水性和稳定性，因而在自然条件下贮藏不易产生破裂、变形或霉变【列。郑素娥等1 4 人应用褐藻胶于肠溶软胶丸的研究，结果表明其理化性质稳定、安全、低毒，肠溶效果好，肠溶质量稳定，适于工业化生产，但国内未见用于工业化生产的报道。2 1 2 纤维素及其衍生物类纤维素类肠溶包衣材料是由纤维素类包衣材料通过多元羧酸酐酰化后得到的，由于安全性高、成膜性好、溶解快，纤维素类聚合物在药用辅料中占有非常天津大学硕士学位论文第二章文献综述重要的地位。常见的肠溶薄膜包衣材料有c a p ( 邻苯二甲酸醋酸纤维素) 、h p m c p( 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯) 、c m e c ( 羧甲基乙基纤维素) 、h p m c a s ( 羟丙基甲基纤维素琥珀酸醋酸酯1 等。虽然纤维素的成本很低，但是纤维素改性，酸化和后处理工艺较复杂，同时，纤维素类产品的包衣过程需要使用有机溶剂，这不利于环境保护；此外，纤维素类材料的制备过程以小分子无机酸作为反应介质，这也在一定程度上限制了它的工业化。因此，选用适当的溶剂并循环利用，开发此类产品的水分散体是今后研究的趋势。2 1 3 丙烯酸树脂( a c r y l i cr e s i n )丙烯酸树脂是目前国内应用最广泛的包衣材料之一，其肠溶性丙烯酸树脂有：i 号丙烯酸树脂乳胶液，号丙烯酸树脂，号丙烯酸树脂。应用广泛的为i i号、号。i 号树脂乳液的特点是低粘度，不用有机溶剂即可进行全薄膜包衣。号树脂外观较差，但与以有机溶媒为溶剂的包衣相比，它具有高固含量、低粘度的优点，可缩短包衣时间，不易发生药片粘连及粘锅，包衣均匀，表层光滑。目前国内己应用i i 号树脂乳胶液进行肠溶包衣。号树脂易成膜，光泽较好，但易粘结。实际应用的是号和号一定比例的混和物。丙烯酸树脂是一种优良的肠溶辅料，与c a p 相比，具有安全、操作简单、干燥好、药物受湿热影响小、辅料用量小、成本低、质量好等优点。其缺点是包衣后存在衣膜发粘的问题，国内产品尤为突出p j 。2 1 4 前药型大肠靶向d d s所谓前药( p r o d r u g s ) 就是根据药物释放部位特殊环境，将活性药物通过化学修饰制成符合这种特殊环境，充分发挥药效的前药。前药在体内并不显示生物活性，经体内酶性或非酶性降解脱去修饰基因后还原为活性药物而发挥作用。大肠靶向性前药是将药物化学修饰，接上可被大肠内细菌活化的基因，修饰后的前药在胃、1 小肠中几乎不变化，行至大肠后经肠内的细菌作用，修饰基因脱落后成为活性药物。最早的大肠靶向性前药是p e p p e r c o r n 等【6 】研制的柳氮磺胺吡啶，柳氮磺胺吡啶是由一分子磺胺吡啶和一分子5 氨基水杨酸经偶氮键连接而成。5 氨基水杨酸为活性药物，磺胺吡啶为化学修饰基因，药物经口服到达大肠后经肠道细菌作用降解为5 氨基水杨酸和磺胺毗啶，5 氨基水杨酸发挥局部治疗溃疡性大肠类药物作用。据测试有7 6 的药物可达到回肠、结肠部位。正在研制中的的偶氮柳酸( a z o d i s a l ) 是两分子5 氨基水杨酸经偶氨键连接而成的大肠靶向性前药。由于偶氮键的存在，偶氮柳酸在胃、十二指肠内吸收很少，在肠道细菌的作用下降解为两分子5 氨基水杨酸( 活性药物) ，发挥局部治疗作用【7 j 。天津大学硕士学位论文第二章文献综述属于大肠靶向型前药的还有吡苯氧磺钠( 缓泻药) 隅】，以及甾体消炎药地塞米松、氢化泼尼松的配糖体 9 1 。这些前药均具有亲水性，在小肠几乎不被吸收，到达结肠后经细菌作用脱去修饰基因变成活性药物发挥局部治疗作用或被体内吸收。前药靶向型d d s 主要应用于大肠局部治疗药物缓泻药、溃疡性大肠炎治疗药的口服给药。由于前药在小肠上部被吸收，要达到局部治疗目的则需增加给药量，使药物毒副作用增加，且修饰基因游离后也易产生各种毒副作用。如治疗量的柳氮磺胺吡啶的副作用发生率达2 0 4 0 ，有的副作用症状相当严重。因此在设计大肠靶向前药时要充分考虑化学修饰基因的毒副作用，尽可能选择低毒或无毒的化学修饰基因，或采取偶氮柳酸的两分子活性药物经偶氮键相连的处理方式，达到大肠靶向给药的目的。2 1 5 大肠内崩解性药用高分子包衣材料大肠细菌产生的各种还原性代谢反应中有一种将芳香偶氮基降解成芳胺的还原反应，人体摄取的带色食物经体内脱色排出体外就是这种反应的结果。采用分子中含有偶氮键的大肠内崩解性高分子材料对药剂进行药膜包衣，药剂薄膜在胃、小肠不发生变化，经大肠细菌作用偶氮键断开，薄膜崩解后药物释放。1 偶氮连接聚合体卸；m a s t - d v a b 。s a f f r a n 等【1 0 】人合成了芳香性偶氮键连接的亲水性高分子聚合体h e m a s t - d v a b ( 2 羟乙基与二乙烯重氮苯的聚合物) 。该聚合体在胃，小肠不崩解，大便培基浸润试验结果表明经结肠内细菌作用后高分子聚合物中偶氮键断裂，聚合体薄膜膨胀、软化崩解。将该聚合体薄膜包衣的胰岛素颗粒对大鼠口服给药后约3 小时产生药效，大鼠血糖值、尿量均比给药前降低6 0 ( 与胰岛素腹腔注射血糖降低4 5 。o 疗效相当) ，而未经包衣的胰岛素颗粒因药物在胃、小肠释放未显示出明显疗效。结果证明该聚合体包衣膜在大肠崩解、药物释放后被吸收。2 氨基甲酸乙酯高分子聚合物1 6 】。该聚合体由间、亚二甲苯二乙氰酸与二醇经加成反应制得。研究者将三种不同的二醇按不同配比与间亚二甲苯二乙氰酸加成高收率获得了四种不同组合的聚氯基甲酸乙酯化合物。将氨基甲酸乙醋聚合体对药物颗粒薄膜包衣，用大便培基和无菌培基对包衣颗粒对照培养，药物颗粒在大便培基中的药物释放速度明显高于无菌培基。含偶氮链1 0 的包衣颗粒置于培基中2 小时药物开始释放，6 小时几乎全部释放完；而含偶氮链5 的包衣颗粒药物呈缓释型释放，6 小时药物释放总量的2 0 。将氨基甲酸乙酯聚合体薄膜包衣的软胶囊对狗口服给药的药物释放研究结果表明：活性药物在胃、小肠中不释放，到达大肠后释放、吸收。氨基甲酸乙酯聚合物已作为人工脏器材料广泛应用，生物亲和性好，具有在消化道不被吸收等特性，在进一步研究了体内毒性、溶剂中溶解度等问题后，可成为新型大肠靶向d d s 材料，将特别有利于生物工天津大学硕士学位论文第二章文献综述程制备的肽类药物的口服给药。2 1 6 聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯( p 心) 具有制备简单、成本低、化学性质稳定、成膜性较好、抗胃酸能力强、肠溶性可靠、包衣容易实施等优点【1 1 j 。在十二指肠p h 5 环境下离子化，使活性成分迅速释放，能较快发挥药效【明。从目前看来，我国肠溶包衣材料已由最早的天然、单一品种发展到目前的合成高分子材料、多品种的系列产品，质量有了显著的提高。但与国外产品相比，无论在品种、规格上，还是产品质量上还存在很大的差距。另外，肠溶包衣材料在中药制剂的生产中还未得到广泛的应用，有待进一步加强。因此，应借鉴国外先进经验，提高现有辅料质量，开发质优价廉的新辅料，满足新制剂开发和整个医药工业的需要。2 2 聚合方法的选择甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯等单体在光、热、辐射线或引发剂引发下容易共聚，反应中有大量的热放出。般多采用过硫酸盐引发，按照最终成品要求，分别采用乳液聚合、溶液聚合和本体聚合等方法制备。e a d r a g i t1 3 0 d 、e u d r a g i tf _ 3 0 d 等各种丙烯酸树脂乳胶液均采用乳液共聚方法，乳化剂多为十二烷基磺酸钠，引发剂为过硫酸钾，反应温度为9 0 - 9 5 ，反应时间为6 0r a i n 以上。共聚产物为粒度5 0 - 2 0 0n m 的低粘度乳白色液体，固含量为3 0 左右。e u d r a g i tl s 、e u d r a g i te 一般采用溶液聚合，溶剂为乙醇或水乙醇溶液，引发剂为过硫酸钾，反应温度为6 0 - - 7 0 。所得产品为白色条状或粉末状固体。渗透型树j 旨e u d r a g i tr l r s 采用本体聚合，低温反应，以过氧化物为引发剂，反应中必须迅速除去聚合热，以避免聚合物的支化和交联，共聚物经热熔后挤压并冷却成4 x 2 衄大小的透明颗粒，残余单体和引发剂通过洗涤和热熔过程除去。2 2 1 溶液聚合聂王焰i 切等以甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯为原料，过硫酸钾为引发剂，采用溶液聚合制各出药用肠溶性丙烯酸树脂。考察了物料配比、反应温度、溶剂浓度、引发剂用量对反应的影响。结果表明，当聚合物酸值达到3 1 5 5 时，聚合物可以在人工肠液中4 m i n 溶解并具有良好的成膜性。通过探索实验研制出在胃液( p i l l 2 1 4 ) e e 不溶，而在肠液( p h 6 8 ) 中能逐渐溶解的丙烯酸树脂，用作肠溶药物的薄膜包衣材料。同时考察了乙醇、异丙醇、丙酮等作溶剂的影响，结果表明9 5 的乙醇水溶液是最佳的溶剂。其反应式如下：天津大学硕士学位论文第二章文献综述e l l 2 一郭圣荣等【1 4 1 用自由基溶液共聚合的方法合成了3 种有不同羧基含量的p h 敏感性甲基丙烯酸甲酯( m m a ) 和甲基丙烯酸( m a a ) - - 元共聚物以及m m a 、m a a与丙烯酸丁酯( b a ) 的三元共聚物。将合成物用作萘普生微丸的包衣材料进行包衣，测定萘普生包衣微丸在不同p h 缓冲溶液中的溶出度。结果表明：通过改变反应单体中m a a 的含量，可制备有不同酸值的丙烯酸树脂；包衣微丸的萘普生溶出度与溶出介质的p h 值和包衣材料的酸值密切相关，萘普生在其用作包衣材料制备的微丸中只有在较高p n 值的缓冲介质中才有较高的溶出度和溶出速率；m m a ，m a a 和b a 的三元共聚物本身具有可塑性，在用作包衣时可不用外加增塑剂。所用溶剂为9 5 的异丙醇水溶液。当m m a im a a = 1 5 ：l 时( 对应的酸值为2 3 7 ) ，聚合物可在p的缓冲溶液里溶解。h54左2 2 常规乳液聚合由于含羧基功能单体的聚合物乳液用途广泛，因此是许多学者研究的热点。诸多研耕”一明表明最终产品的性能受羧基单体浓度、极性以及在水相和油相的分配系数的影响显著。刘亚平等刚以十六烷基硫酸钠和o p 1 0 为复合乳化剂，在7 5 c 下反应使用a p s 引发m a a 和m m a 聚合，制备了能在肠道p n 条件下溶解的树脂。研究分析了聚合过程中，乳化剂、引发剂、相对分子质量调节剂、p h 值缓冲剂的种类、用量以及反应温度、搅拌速度、加料方式的影响，找到了一条合理的聚合工艺路线。同时研究了肠溶型丙烯酸树脂的薄膜包衣过程。所得聚合物的结构式如下：甲卜b午卜b十c 电钳- 斗c h z - 钍f亡- - - c o o hc , - - c o o c h 3研究发现，当聚合物中m a a ：m m a i 时，所得聚合物可在p h 6 的缓冲液里溶解；当m a a ：m m a i ：2 1 f j ，可在p h 7 的缓冲液里溶解。该聚合物的生产和包衣过程均不使用有机溶剂，避免了挥发性有机物对环境的污染。但是所得聚合物不能直接成膜，包衣过程必须使用大量增塑剂聚己二醇。天津大学硕士学位论文第二章文献综述2 2 3 微滴乳液聚合微滴乳液聚合【2 1 】具有传统乳液聚合的优点，珠滴成核占主导地位是微滴乳液聚合的显著特征，而且珠滴成核几乎不需要水相的传质过程，可以克服常规乳液中单体在水相传输带来的弊端，因此，采用微滴乳液聚合方法可以实现水溶性差别较大的多种单体共聚。张庆华等【竭在低乳化剂用量和不加助乳化剂的条件下，采用微滴乳液聚合方法，合成了平均粒径在l l o 1 5 0 a m 的氟代丙烯酸酯( f 、甲基丙烯酸甲酯( m m a ) 及甲基丙烯酸丁酯( b m a ) 三元共聚物乳液。结果表明，油溶性引发剂删引发f a - - m m a - - b m a 2 元细乳液共聚合的主要成核场所为单体液滴。即每个单体液滴都是一个独立的微型反应器，可避免因为单体水溶性的差异而使共聚组成产生漂移。余樟清等【捌以聚硅氧烷为助稳定剂，采用微滴乳液聚合法合成聚甲基丙烯酸一聚硅氧烷复合乳液。研究了乳化剂类型、聚硅氧烷用量、乳液固含量和m a a 用量对细乳液聚合动力学和所得乳液性能的影响。所得复合乳液的数均粒径在7 3 n m 7 7 n m 之间，透射电镜照片表明，复合乳胶粒内部存在一定程度的微相分离。2 2 4 无皂乳液聚合无皂乳液聚合是指不采用或者微量采用传统低分子乳化剂的乳液聚合。关于它的成核机理，可以归纳为 2 4 1 ：( 1 ) 均相成核机理，初级自由基在水相中引发聚合生成齐聚物自由基，增长到临界链长，从水相中沉淀析出，形成初级粒子；( 2 )增长着的自由基相互终止，形成聚合物，通过聚集稳定而形成初级粒子；( 3 ) 增长着的自由基达到一定大小和浓度后，具有表面活性作用，可以形成齐聚物胶束。由于m a a 或a a 在碱性环境中可电离，为乳胶粒提供了稳定作用。所以m a a或a a 经常被用于无皂乳液聚合。杨冬花等闭考察了s t - b a - m a a 无皂乳液聚合反应不同时间转化率、聚合物的分子量、乳胶粒形态和粒径的变化。结果表明：当转化率达1 ，h 缸达4 0 9 x 1 0 4 时，初始乳胶粒子形成，主要为均相沉淀成核机理，羧基单体m a a 是影响乳胶粒形态重要因素之一。汪倩文闭等研究了油溶性单体苯乙烯s t 分别与水溶性功能单体f 甲基丙烯酸m a a ，丙烯酸a a ) 的共聚过程。结果表明，m 从和a a 亲水性的差异导致它们与s t 的共聚过程不同。虽然m 枷a a 体系聚合反应速率的大体趋势相似，但差别也很明显：在4h 以前a a 体系的聚合反应速率远小于m a a * 系；4h 以后m a a 体系反应速率已经很小，反应渐趋完善，而a a 体系反应速率则迅速提高，直至6h以后才逐渐降低。这是由于a a 的亲水性比m a a 强，反应初期a a 成核较m a a 困难，故反应速率慢。此外，由m a a * 系共聚制备的高分子微球的粒径远小于a a体系制备的微球。由于结构上的原因，m a a 的亲水性弱于a a ，在与s t 共聚时比a a 易于成核，成核速度快，成核数多，反应速度快，最终产物的粒径小；而a a天津大学硕士学位论文第二章文献综述亲水性好，成核时生成的齐聚物自由基难于从水相中沉淀，因而成核慢，成核数少，反应产物粒径较大。2 3 乳液聚合稳定性的影响因素2 3 1 乳化剂乳化剂类型是影响聚合稳定性的最重要因素。通常配合使用非离子型和阴离子型乳化剂可获得较稳定的聚合过程，且转化率较高。适量的乳化剂在乳胶粒表面的吸附而产生的静电和立体稳定作用是乳液稳定的保证。在多数情况下，乳化剂用量增加，聚合稳定性提高。但当用量过高时，形成的粒子过小，表面能过大，乳胶粒间的凝聚倾向增大，乳液稳定性下降。b a n 等人1 2 7 研究发现含羧基聚合物乳液的稳定性主要受乳化剂性质和浓度的影响。他们认为阴离子型乳化剂与非离子型乳化剂复配可以显著改善乳液的稳定性。刘亚平等【2 0 】以十六烷基硫酸钠和o p 1 0 为复合乳化剂，制备了m a a 与m m a 的共聚物，通过实验发现采用单一的阴离子或非离子表面活性剂，乳液稳定性均较差，易出现凝聚或出现较大粒子的现象，采用非离子表面活性剂o p 和阴离子表面活性剂十六烷基磺酸钠复配，可以达到比较满意的结果。二者的质量比以( 3 5 4 ) ：1 为宜，其总量控制在混合单体总量的0 7 o 9 为宜。2 3 2 引发剂乳液聚合常用的引发剂是过硫酸盐，或过硫酸盐的氧化还原体系。引发剂的用量对产品相对分子质量的控制及乳液稳定性有重要影响，增加引发剂的用量，可显著提高聚合反应速度，并降低相对分子质量，但是单纯靠改变引发剂的用量不能实现在保证乳液稳定性的前提下控制树脂相对分子质量在适宜的范围。因为当引发剂的用量提高到一定程度后，由于聚合反应速度提高很快，很容易造成凝胶现象。2 3 3 反应温度对于大多数以过硫酸盐作为引发剂的乳液聚合反应来说，需控温7 0 以上，一般在7 0 7 5 c 温度范围内，反应进行得比较平稳，低于7 0 jk p s 分解速率过低；高于7 5 ，则反应易出现凝胶现象，可能是由于反应速率过快造成的。对于单体竞聚率差异较大的乳液共聚体系，升高温度对共聚有利，但是聚合温度升高时，乳胶粒对乳化剂的吸附减少，同时由于聚合反应速率增大，聚合物粒子变软粘性增加，使得粒子间因碰撞而凝聚的可能性增加，不利于乳化体系的稳定。天津大学硕士学位论文第二章文献综述2 3 4 相对分子质量调节剂相对分子质量调节剂的种类和用量是控制产品相对分子质量的关键因素。烯丙基醇化合物，含巯基化合物是本体系常用的链转移剂，用量一般为1 5 1 2 。刘亚平等【捌选用十二碳硫醇和硫代乙醇酸辛酯作为相对分子质量调节剂。实验发现，十二碳硫醇和叔十二碳硫醇虽然可以达到调节产品相对分子质量的目的，但它们也容易造成乳液的不稳定，易出现大粒子和凝胶，而硫代乙醇酸辛酯则是较好的相对分子质量调节。异丙醇也是一种常见的链转移剂。同时水溶性高分子稳定的聚丙烯酸酯水分散体在高固含量时，粘度较大，流动性差，且在聚合反应过程中极易因凝胶而导致反应失败，这可能与生成较多的接枝共聚物有关闭，加入链转移剂可以有效解决这一问题。2 3 5p h 值制备肠溶型聚丙烯酸酯的乳液聚合反应是弱酸性环境，因为功能性单体甲基丙烯酸是弱酸性的，但过硫酸盐引发剂在生成自由基的同时，释放出氢离子，反应式如下：s 2 0 8 2 _ - 80 4 - 2 - 1s o g 讣1 2 0 _ 州+ , s 0 4 2 一o h2 - 2反应过程中p h 值会不断下降，从而影响乳液聚合的稳定性，为此需要加人p i - i 值缓冲剂如n a h c 0 3 等。由于m 脚a 卸i 种单体均完全溶于水，所以在乳液聚合中，m 枷a a 在水相具有较高的浓度。为了得到特定性能的产品，聚合过程需要对体系的p h 值进行严格的控制，经常加入少量碱，如n a o h 部分中和羧酸单体。s h o 稽1 2 9 l 研究了部分中和m a a 的溶液聚合以及乳液聚合情况。溶液聚合时中和度可以从o 到1 0 0 ，研究表明单体的聚合速率随着中和度的增加而降低，这主要是由于中和产生的阴离予的电荷效应对聚合速率的影响。同时研究了s t m a a 的种子乳液共聚行为，结果表明m a a 与s t 的聚合速率均随着m a a 中和度的增加而降低，所得到的m a a - s t m a a - n a _ 三元共聚物的水溶性随中和度的增加而增大。对于乳液聚合，当中和度达到2 5 时聚合过程的稳定性就很差。2 3 6 水溶性单体水溶性含官能团单体对聚合稳定性的影响因种类而异。t h e n 等研究了含水溶性羧基单体的乳液共聚合乳液聚合行为。结果表明反应速率，反应机理，乳液稳定性以及最终产品的性能受羧基单体的浓度、极性以及在水相和油相的分配影响显著。由于水溶性的a a 或甲基丙烯酸m a a 链倾向于分布在粒子表面和近表层，降低了乳胶粒和水的界面能，它的存在对聚合过程稳定性有利。然而，当水天津大学硕士学位论文第二章文献综述溶性单体含量较高时会对体系的稳定性产生影响。蛳+ 嘲+ 哟渤留l 哲一嚼图2 - 1 含官能团单体核壳乳液聚合凝聚模型( 舢交联凝聚0 3 ) 架桥凝聚f i g u r e2 - 1m o d e lo fc o a g u l a t i o no ft h ec o r e s h e ue m u l s i o np o l y m e r i z a t i o nc o n t a i n i n gf u n c t i o n a lg r o u p ( a ) c r o s s l i n k i n gc o a g u l a t i o n0 3 ) b r i d g i n gc o a g u l a t i o n余樟清等【3 1 捌研究了含氨基、羟基丙烯酸酯的乳液聚合，研究了乳胶粒组成对含有缩水甘油基、羧基、氨基的丙烯酸多层核壳型乳液聚合稳定性的影响规律，探讨了聚合过程的凝聚机理。研究表明，官能团间的交联凝聚作用和水溶性聚合物的架桥凝聚作用是体系凝聚物形成的主要原因。在凝聚过程中，除了少量是因为乳胶粒长大引起乳化剂不足而导致失稳凝聚外，主要发生的凝聚作用如图2 - 1所示：后者主要是乳液中存在的高分子量水溶性聚合物的架桥絮凝而引起，受水溶性聚合物数量和乳化剂用量的控制。这种凝胶形式可通过采用合适的聚合工艺加以消除或减少。2 3 7 加料方式对于含有功能单体的乳液聚合，采用半连续乳液聚合 3 3 - 3 6 方式，改变单体进料速度和进料次序可以调节聚合物的组成。半连续乳液聚合可分为饥饿( s t a r v e d ) 和充溢( h o o d e d ) 两种状态。当单体加料速率( 心) 小于本征动力学速率时，体系处于单体的饥饿状态，无单体液滴存在，宏观聚合速率( 蹦由r 。控制；当进行共聚合时，所得的共聚物组成均一，但反应周期长。当大于本征动力学速率时，体系中单体过量，宏观聚合速率碥由动力学方程所决定，体系处于充溢状态。半连续操作的单体滴加方式可分为纯单体滴加( m - a d d ) 和单体乳液滴加( e - a d d )两种：m - a d d 方式先将水、乳化剂、引发剂及部分单体加入反应体系，然后再滴加单体。e - a d d 方式先将全部单体预乳化，部分乳液及引发剂加入反应体系，剩余单体乳液逐步滴加。采用匀速或变速的方法滴加单体，来达到控制粒径，粒子形态，核壳等目的 3 7 , 3 8 。张以河等【3 9 】发现丙烯酸的不同加入方式产生不同的增稠效果，并粗略地推断天津大学硕士学位论文第二章文献综述出羧基分布随着丙烯酸的不同加入方式而变化，一开始加入水相的a a 分数越大，加入时间越早，就有越多的羧基趋于粒子的表面，处于粒子内部的羧基对增稠的贡献不大。m 碉c e t 等i 加j 采用梯度加料方法制备了m a a 与e a 的共聚物，结果表明在单体组成相同的情况下，采用梯度加料的方法所得的共聚物中m a a 的分布更为均匀。所谓幂级加料法【4 1 】就是在乳液聚合过程中不断地改变反应单体的组成。段洪东等1 4 2 研究表明幂级加料法可以很方便地控制乳胶粒结构，即可以有效地控制共聚单体在乳胶颗粒内外层上的分布。例如m a a 在乳液聚合中一方面起稳定作用，另一方面有利于胶乳的黏结作用，因此希望m a a 官 能团保留在胶乳表面，采用幂级加料技术，可以保证乳胶粒子表面有较多的m a a 基团。2 4 成核机理按照聚合物粒子引发成核的场所不同，可归纳为三种成核机理：( 1 ) 单体增溶胶束成核；( 2 ) 水相均相成核( 3 ) 单体液滴成核【4 3 】。目前可以确认，憎水性单体苯乙烯，二甲基苯乙烯，甲基苯乙烯，丙烯酸正辛酯，丙烯酸丁酯和丁二烯等的乳液聚合遵循胶束成核机理；在水中溶解度较大的单体醋酸乙烯、乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯腈和丙烯醛等的乳液聚合按照水相均相成核；介于= 者之间的单体丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯乙烯等的乳液聚合应考虑二种成核机理，要根据聚合过程实施的条件来判断。2 4 1 胶束成核根据经典乳液聚合理论，绝大部分聚合发生在胶束内部。增溶胶束内部单体浓度很高，相当于本体单体浓度，比表面积大，这就提供了自由基扩散进入引发聚合的条件。自由基( 包括引发剂分解产生的初级自由基和溶液聚合的短链自由基) 由水相扩散进入胶束，引发聚合。随着聚合的进行，水相单体进入胶束，补充消耗的单体，单体液滴中的单体又复溶解于水中。此时体系中有三种粒子：单体液滴，发生聚合的胶束和没有发生聚合的胶束。胶束进行聚合后形成聚合物乳胶粒，生成乳胶粒的过程，即胶束成核过程。在经典的乳液聚合理论中，水溶性较小的单体多按这种方式成核，体系中胶柬的消失标志着成核阶段的结束m 。2 4 2 均相成核按均相成核机理，成核过程应在水相进行，水溶性引发剂分解产生的自由基与溶于水相的单体发生反应，生成齐聚物自由基，当齐聚物自由基增长到临界链长时，从水相中沉淀析出，形成初始粒子( o l i g o m e r ) ，并从水相中吸附乳化剂得以稳定化；同时初始粒子也相互聚集，粒子表面电荷增加，得到稳定，这样就成天津大学硕士学位论文第二章文献综述为聚合反应粒子增长的成核中心。均相成核的粒子成核阶段贯穿在整个聚合过程中，已经表明，均相成核的粒子成核速度主要决定于带电荷齐聚物自由基与带电荷粒子表面之间的静电排斥以及齐聚物自由基的解吸和再吸附过程【4 习。2 4 3 单体液滴成核经典的乳液聚合理论认为，单体液滴直径较大r 般为1 1 雌锄) ，总表面积太小以致不能捕捉水相自由基，仅作为单体通过水相向胶束、齐聚物自由基或者聚合物粒子扩散的“仓库”。如果单体液滴直径达到很小时，成为单体液滴的微乳液( m i n i c m u l s i o n ) ，具有了捕获水相自由基的能力，那么就有可能在单体液滴中成核闱。2 5 碱溶性的影响因素2 5 1 酸单体聚合物的p h 敏感性是由于其含有羧基官能团。丙烯酸a a ，甲基丙烯酸m a a ，衣康酸队等是常见的含羧基单体 4 7 , 4 8 。以p c o o h 表示聚合物，则它在水中发生的电离如下：p o c o o h = p c o o + 矿电离常数：k - - - - 口一c o o i c y 【p c o o 明2 - 3将上式重排可以得到；【p - c o o = k x 【p c o o h 【h + 】2 4由上式可知，聚合物的溶解值既与溶液的p h 值有关，也跟聚合物中羧基含量有关。随着单体投料中m a a 含量的增加，聚合物中羧基含量增加，所以在相同p h 值下，聚合物的溶解性变好：对于特定m a a 含量的聚合物膜，随着体系p h 值的增加，【h 7 降低，所以 p - c o o l 增加，因此聚合物膜的溶解性增大。郭圣荣等嗍用自由基溶液共聚合的方法合成了3 种有不同羧基含量的p h 敏感性甲基丙烯酸甲酯叫【m a ) 和甲基丙烯酸( m a a ) z 元共聚物以及m m a ，m a a 与丙烯酸丁酯( b j a ) 三元共聚物，研究发现当m m a ：m a a = i 5 ：1 时，聚合物可在p h 5 4 的缓冲溶液里溶解。1 舡g 等酬研究了m m 埔从与不同单体如m m a 、e a 、e m a 、s t等共聚的情形。研究表明碱溶性依赖于共聚物的酸含量和分布、非酸性单体的水溶性、聚合度、聚合物分子链结构、共聚物的玻璃化转变温度以及溶解温度。研究发现酸单体的种类对聚合物碱溶性也有很大影响。m u r o i 等1 5 1 j 的研究结果表明m a a 共聚物的溶解行为优于a a 共聚物的溶解行为，其原因主要是m a a在聚合物中的分布比a a 更为均匀。范圣强等【5 2 1 分别以丙烯酸和甲基丙烯酸为羧基单体，合成了丙烯酸酯乳液。研究了它们对乳液稳定性和涂膜耐水性的影响和作用机理。结果表明：丙烯酸合成的乳液稳定性好，凝聚物少；甲基丙烯酸合成天津大学硕士学位论文第二章文献综述的乳液则耐水性较好。因为甲基丙烯酸比丙烯酸亲油性强，在甲基丙烯酸酯中溶解度较大，因而比较容易与丙烯酸酯共聚并渗入到聚合物主链的内部，聚合结束后，基本上在乳胶粒表面和乳胶粒内部均匀分配；而丙烯酸亲水性强，主要分布在乳胶粒的表面甚至在水相均聚。因而丙烯酸合成的乳液中和后，乳胶粒子表面负电荷密度相对较大，机械稳定性相对较好o两烊簟甲基莉烯虢。一艄撞：一c o o _图2 - 2 羧基在乳胶粒表面分布的剖面图f i g 2 2t h es e c t i o n a lv i e wo fc a r b o x y li nl a t e xs u l f a c , ea n di n s i d e避妊基燮糟爝