急性髓系白血病(非APL)治疗的流程图ppt课件.ppt

急性髓系白血病 非APL 中国诊疗指南 急性髓系白血病 非APL 中国诊疗指南 第一部分初诊患者入院检查 诊断 1 2 3 4 5 年龄 此前有无血液病史 主要指MDS MPN等 是否为治疗相关性 包括肿瘤放疗 化疗 有无重要脏器功能不全 主要指心 肝 肾功能 有无髓外浸润 主要指中枢神经系统白血病 CNSL 1 病史采集及重要体征 实验室检查 骨髓细胞形态学 包括细胞形态学 细胞化学 组织病理学 血常规 血生化 出凝血检查 免疫分型 分子学检测 C KIT FLT3 ITD NPM1 CEBPA基因突变 细胞遗传学 诊断 分型相关的分子标志检查 如PML RAR AML1 ETO CBFb MYH11 MLL重排等 2 实验室检查 3 诊断 分类 1 急性髓系白血病 AML 的诊断标准参照世界卫生组织 WHO2008 造血和淋巴组织肿瘤分类标准 诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下限为20 2 证实以下克隆性重现性细胞遗传学异常 t 8 21 q22 q22 inv 16 p13 q22 t 16 16 p13 q22 t 15 17 q22 q12 即使原始细胞 20 也应诊断为AML 3 AML 含急性早幼粒细胞白血病 APL 的诊断应满足 2个髓系免疫表型阳性且淋系标记 2个或髓过氧化物酶 或非特异性酯酶 或丁酸盐 由于许多单位无法开展遗传学检查 而且FAB分型和WHO分类又存在密切关系 WHO分类中的类型多可以在FAB分型中找到对应类型 在采纳WHO诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下限为20 的前提下 也可以用FAB分型名称描述诊断 4 AML的预后和分层因素 AML不良预后因素年龄 60岁此前有MDS或MPN病史治疗相关性 继发性AML高白细胞 100 109 L 合并CNS L伴有预后差的染色体核型或分子学标志诱导化疗2疗程未达完全缓解 CR 再评估指征 4 AML的预后和分层因素 主要根据细胞遗传学 分子遗传学指标进行危险度分级 A 年龄 60岁AML 急性髓系白血病 非APL 中国诊疗指南 第二部分急性髓系白血病 非APL 的治疗 AML 非APL 患者的诱导治疗 AML 年龄 60岁 年龄 60岁 无前驱血液病史 有前驱血液病史或治疗相关性AML 常规诱导缓解方案a含大剂量Ara C的诱导治疗方案b临床研究 诱导缓解治疗 临床研究常规诱导缓解方案cAllo HSCT 诱导缓解治疗见AML 14 诱导后的治疗见AML 11 诱导后的治疗见AML 12 诱导后的治疗 a均可能需要2疗程 1 蒽环 包括IDA DNR 联合标准剂量阿糖胞苷 Ara C 即3 7方案 2 高三尖杉酯碱 HHT 联合标准剂量阿糖胞苷的方案 HA方案 3 HA 蒽环类药物组成的方案 如HAD HA DNR HAA HA 阿克拉霉素 等 b 1 蒽环 包括IDA DNR 联合大剂量Ara C 蒽环类药物为3天用药 剂量同上述 Ara C用量为1 0 2 0g m2 q12h 3 5天 第1 3 5天或1 5天 2 以HA 蒽环类药物组成方案 如HAD方案 HHT DNR用法同标准剂量方案 Ara C前4天为100mg m2 天 第5 6 7天为1 1 5g m2 q12h C均可能需要2疗程 可以联合G CSF 1 蒽环 包括IDA DNR 或蒽醌类药物联合标准剂量阿糖胞苷 Ara C 即3 7方案 2 高三尖杉酯碱 HHT 联合标准剂量阿糖胞苷 Ara C 的方案 HA 3 HA 蒽环类药物组成的方案 如HAD HA DNR HAA HA Acla 等 完全缓解后治疗 Allo HSCT 可以在适当巩固治疗后 无供体的患者 临床研究2 3个大剂量Ara C单用方案或大剂量Ara C联合方案或3 4疗程标准剂量巩固治疗后 行Auto HSCT无移植条件者行标准剂量巩固治疗 Ara C联合蒽环 蒽醌类 HHT 鬼臼类等 诱导治疗失败 参考无前驱血液病史患者的治疗策略处理 AML 10 化疗药物推荐剂量 标准剂量Ara C100 200mg m2 天 7天 IDA8 12mg m2 d 3天 DNR45 90mg m2 d 3天 阿克拉霉素 Acla 20mg d 7天 HHT2 2 5mg m2 d 7天 或4mg m2 d 3天 化疗药物推荐剂量 标准剂量Ara C100 200mg m2 天 7天 IDA8 12mg m2 d 3天 DNR45 90mg m2 d 3天 Acla20mg d 7天 HHT2 2 5mg m2 d 7天 或4mg m2 d 3天 Mitox6 10mg m2 d 3天 2009年以来临床研究新进展 自2009年以来 一系列AML临床研究结果相继发布 指南也相应做出重大修订 更改主要集中在以下两方面 一 对蒽环类药物诱导治疗剂量的再认识大剂量DNR与标准剂量DNR对比 E1900StudyNEnglJMed2009 361 1249 59 HOVON43StudyNEnglJMed2009 361 1235 48 60岁 大剂量DNR与标准剂量IDA对比 AML201StudyBlood 2011 117 2358 65 ALFA9801StudyJClinOncol 2010 28 5 808 14 60岁 二 去除诱导治疗方案中对米托蒽醌的推荐AML 12StudyJClinOncol 2009Dec28 E1900研究 NEnglJMed2009 361 1249 59 本研究是一个开放的 多中心 随机对照的前瞻性III期临床研究患者来源 2002年12月 2008年11月间入组的657例初发的非M3的AML患者 中位年龄48岁 17 60岁 患者来自美国的99家医疗机构 目的 评价大剂量柔红霉素对成年AML患者的缓解率和长期生存的影响DNR45mg m2 3d Ara C100mg m2 7dDNR90mg m2 3d Ara C100mg m2 7d研究发起单位为成立于1955年的美国东部肿瘤协作组 EasternCooperativeOncologyGroup ECOG OS P 0 003 P 0 004 P 0 45 NEnglJMed2009 361 1249 59 各组的OS NEnglJMed2009 361 1249 59 JALSGAML201研究 患者来源 2001年12月 2005年12月间的129家中心入组的1 064例AML初发患者 非M3 15 64岁 中位47岁 研究目的 比较大剂量DA 总量250mg m2 和标量IA的疗效和副作用化疗方案 Ara C100mg m2d1 7联用 DNR50mg m2d1 5 DA方案 IDA12mg m2d1 3 IA方案 Blood 2011 117 2358 65 大剂量DA和标量IA的CR率相似 Blood 2011 117 2358 65 大剂量DA和标量IA的OS与RFS相似 Blood 2011 117 2358 65 JALSGAML201研究的主要结论 大剂量DA 标量IA之间的疗效相似 具有相似的CR率两组OS RFS等疗效指标相似该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照的数据 AML 12主要研究内容 1 AML 12是一个多中心 随机对照的前瞻性III期临床实验研究 2 患者来源 1994年11月 2002年5月间入组的2 934例初发AML患者或继发性AML 非M3 3 比较两种不同化疗方案ADE MAE之间的疗效 在Ara c100mg m2d1 10联合VP 16100mg m2d1 5的基础上 加用柔红霉素50mg m2X3d米托蒽醌12mg m2X3d JClinOncol 2009Dec28 ADE MAE化疗方案疗效分析 CR率 诱导早期死亡率 RFS OS均无差异 MAE复发率较ADE组低 但是CR期间的死亡率有增高的趋势 因此 二者8年OS相似 JClinOncol 2009Dec28 两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较 对比ADE组 MAE组中性粒细胞 血小板恢复时间明显较慢 所需要的输血量 抗生素治疗时间和住院天数也较多 所有P值均提示两组显著性差异 JClinOncol 2009Dec28 包含ID Ara C的HAD诱导治疗 中国医学科学院血液病医院白血病诊疗中心 包含ID Ara C的HAD诱导治疗 诱导治疗 HHT2mg m2 D1 7DNR40mg m2 D1 3Ara C100mg m2d1 4Ara C1 1 5g m2Q12hd5 7 巩固治疗 DA 包含IDACMA 包含IDACDA MA HA AA 4 6个疗程 Am J Hematol 2009 84 422 427 诱导治疗疗效 Am J Hematol 2009 84 422 427 诱导治疗期间1例患者因严重感染死亡70例 87 5 接受了包含IDAC的巩固治疗 其中 42例 52 5 接受了2个疗程巩固治疗 IDAC与SDAC诱导治疗成人AML结果比较 P均 0 05 Am J Hematol 2009 84 422 427 诱导方案Ara C剂量与疗效的关系 Am J Hematol 2009 84 422 427 AML 非APL 诱导治疗后的监测 年龄 60岁 无前驱血液病史标准剂量Ara C诱导后骨髓监测及对策 停化疗后第7 14天 骨髓抑制期 复查骨髓 停化疗后第21 28天 骨髓恢复期 复查骨髓 血象 存在明显的残留白血病细胞 10 考虑双诱导治疗a残留白血病细胞 10 无增生低下 可给予双诱导治疗 标准剂量Ara C IDA或DNR Mitox等 或等待恢复残留白血病细胞 10 增生低下 等待恢复 完全缓解 进入缓解后治疗白血病细胞比例下降不足60 的患者 按诱导失败对待未取得完全缓解 但白血病细胞比例下降超过60 的患者 可重复原方案一疗程增生低下残留白血病细胞 10 时 等待恢复 残留白血病细胞 10 时 可考虑下一步治疗 参考双诱导治疗的方案或诱导治疗失败患者的选择 复查骨髓进行治疗调整 完全缓解后治疗见AML 13 诱导治疗失败 临床研究大剂量Ara C为基础的方案 Ara C联合IDA或DNR或蒽醌类药物 FLAG等 或大剂量Ara C再诱导 二线方案再诱导治疗 如含G CSF的预激方案 低白细胞计数者 等配型相合的Allo HSCT 二线方案达CR后再移植或直接移植 支持治疗 a大剂量Ara C 1 2g m2 q12h 至少6个剂量 联合方案 如联合IDA或DNR或蒽醌类药物等 FLAG方案 氟达拉滨 Ara C G CSF 等标准剂量Ara C 蒽环或蒽醌类等药物 IDA或DNR 米托蒽醌 Mitox 等 含G CSF的预激方案 如CAG方案 G CSF Ara C Acla 等待观察 尤其是骨髓增生低下的情况下 AML 11 T1或T2时间点根据细胞遗传学分组各组例数 T1或T2时间点骨髓幼稚细胞比例与CR率 RFS EFS及OS率 期 的关系T1时间T2时间 5 5 P值 5 5 P值CR率 86 047 4 0 00186 341 40 0323年RFS 46 221 6 0 00152 418 90 001中位RFS 月 25 55 0NR4 53年EFS 46 221 0 0 00151 321 00 002中位EFS 月 26 56 5NR6 03年OS率 49 725 6 0 00161 135 20 017中位OS 月 5910 55910 0 姜波等 中华内科杂志 2009 年龄 60岁 无前驱血液病史大剂量Ara C诱导后的后骨髓监测及对策 存在明显的残留白血病细胞 10 按诱导失败对待残留白血病细胞 10 无增生低下 等待恢复残留白血病细胞 10 增生低下 等待恢复 完全缓解 进入缓解后治疗骨髓已恢复 但达不到部分缓解标准的 按诱导失败对待骨髓恢复 达部分缓解 可换用标准剂量化疗再诱导 也可重复原方案一疗程 增生低下残留白血病细胞 10 时 等待恢复残留白血病细胞 10 时 按治疗失败对待 完全缓解后治疗见AML 13 诱导治疗失败 临床研究Allo HSCT 二线方案达CR后再移植或直接移植 二线方案再诱导治疗 如含G CSF的预激方案 低白细胞计数者 等支持治疗 AML 非APL 诱导治疗后的监测 AML 12 复查骨髓进行治疗调整 停化疗后第7 14天 骨髓抑制期 复查骨髓 停化疗后第21 28天 骨髓恢复期 复查骨髓 血象 年龄 60岁完全缓解后治疗 按遗传学预后分组治疗 预后良好组预后中等组预后不良组未进行染色体核型等检查 无法进行危险度分组者 大剂量Ara C单用方案a3 4疗程 其后可以停止化疗 也可以再予适当的标准剂量化疗c巩固 或大剂量Ara C联合方案b 2 3疗程后行标准剂量化疗c 总的缓解后化疗周期 6疗程大剂量Ara C单用方案a或大剂量Ara C联合方案b巩固2 3疗程 继而行Auto HSCT标准剂量化疗c 总的缓解后化疗周期 6疗程或标准剂量化疗巩固3 4疗程后行Auto HSCT临床研究 a大剂量Ara C单用方案 3g m2 q12h 至少6个剂量 单药应用b大剂量Ara C联合方案 1 2g m2 q12h 至少6个剂量 可与蒽环 蒽醌类 氟达拉滨等药物联合应用 c标准剂量化疗 Ara C联合蒽环 IDA DNR 蒽醌类 HHT 鬼臼类等 剂量同诱导治疗方案 至少1 2疗程大剂量Ara C单用方案a或大剂量Ara C联合方案b或标准剂量化疗c巩固 继而行配型相合供体的Allo HSCT或2 3疗程巩固治疗后行Auto HSCT大剂量Ara C单用方案a3 4疗程 其后可以停止化疗 也可以再予适当的标准剂量化疗c巩固 或大剂量Ara C联合方案b 2 3疗程后行标准剂量化疗c 总的缓解后化疗周期 6疗程标准剂量化疗c 总的缓解后化疗周期 6疗程或标准剂量化疗巩固3 4疗程后行Auto HSCT临床研究 Allo HSCT 寻找供者期间行1 2疗程的大剂量Ara C联合方案b化疗或标准剂量化疗c临床研究大剂量Ara C单用方案a或大剂量Ara C联合方案b 或标准剂量化疗c巩固2 3疗程 继而行Auto HSCT无条件移植者予标准剂量化疗c巩固 6个疗程 参考预后中等细胞遗传学或分子异常组患者治疗 若诊断时白细胞数 100 x109 L 则按预后不良组治疗 AML 非APL 患者完全缓解后的治疗 AML 13 中大剂量Ara C早期临床应用 GALGB 1994 中大剂量Ara C早期临床应用 OSforPatients60YearsorYounger DFSforAllPatients OSforAllPatients DFSforPatients60YearsorYounger DFSforPatientsolderthan60Years GALGB 1994 中大剂量Ara C对不同危险分层AML影响 低危组 GALGB 1998 JALSGAML2011 3 4周期中大剂量Ara C巩固强化治疗作为低危组的标准治疗方案 大剂量Ara C对CBFAMLOS的影响 中大剂量Ara C对不同危险分层AML影响 中危组 CALGB1998 OS DFSforNormalcytogenetics CALGB2005 OS DFS DFS OSfortheintermediatecytogeneticriskgroup JALSGAML2011 MiyawakiSetal Blood2011 117 2366 2372 中大剂量Ara C对不同危险分层AML影响 中危组 1993 7 2002 8期间德国5个研究协作组所进行的8项临床研究Meta分析 SCT Allo Auto 在不同危险分层AML地位 低危组 SCT Allo Auto 在不同危险分层AML地位 低危组 JClinOncol 2004 22 3741 3750 1990 1 2008 1Relapse FreeSurvival RFS BenefitofAllogeneicSCTforAMLinFirstCR SCT Allo Auto 在不同危险分层AML地位 JAMA2009 301 2349 2361 1990 1 2008 1overallSurvival OS BenefitofAllogeneicSCTforAMLinFirstCR SCT Allo Auto 在不同危险分层AML地位 JAMA2009 301 2349 2361 DFSbydonoravailabilitywiththeHRplots MRC EORTC BGMT HOVON SAKK4家中心 SCT Allo Auto 在不同危险分层AML地位 CornelissenJJetal Blood2007 109 3658 3666 OSbydonoravailabilitywithHRplots MRC EORTC BGMT HOVON SAKK4家中心 CornelissenJJetal Blood2007 109 3658 3666 SCT Allo Auto 在不同危险分层AML地位 SCT Allo Auto 在不同危险分层FLT3 AML地位 P 0 03 P 0 02 P 0 03 AlloBMTforFLT3 ITD ASBMT 2011 1 1 6 FLT3 ITDsandtransplantioninAML Blood 2005 15 3658 3665 缓解后治疗总结 预后良好大剂量化疗自体造血干细胞移植预后中等大剂量化疗自体造血干细胞移植异基因造血干细胞移植预后不良异基因造血干细胞移植 同胞 无血缘 单倍型 年龄 60岁诱导缓解治疗 诱导缓解治疗年龄 60岁 年龄 60 75岁 年龄 75岁或有严重非血液学合并症 临床一般情况较好 PS 2 a a治疗前应尽量获得细胞遗传学结果b标准剂量AraC 100mg m2 dc如小剂量AraC为基础的方案 CAG CHG CMG等 C 阿糖胞苷 A 阿克拉霉素 H 高三尖杉酯碱 M 米托蒽醌 G CSF用量建议 5 g Kg 天 或300 g 天 d如小剂量AraC为基础的方案 CAG CHG CMG等或口服羟基脲控制白细胞计数 临床一般情况较差 PS 2 临床研究标准剂量AraCb 7天联合IDA 8 10mg m2 d 或DNR 40 60mg m2 d 或Mitox 6 8mg m2 d 即7 3方案 可能需2疗程 标准剂量AraCb 7天联合HHT2 2 5mg m2 dx7天 的方案 HA 小剂量化疗 G CSFc 临床研究小剂量化疗 G CSFd支持治疗 支持治疗小剂量化疗 G CSFd 诱导后治疗见AML 15 AML 14 AML 非APL 年龄 60岁患者的诱导治疗 HOVON43研究 NEnglJMed2009 361 1235 48 本研究是一个开放的 多中心 随机对照的前瞻性III期临床研究 患者来源 2000年10月27日 2006年6月9日间入组的813例初发的非M3的AML或高危难治性贫血患者 中位年龄67岁 60 83岁 患者来自比利时 德国 荷兰 瑞士 英国的医疗机构 目的 评价大剂量DNR对 60岁老年AML患者的缓解率和长期生存的影响 主要终点为EFS 无事件生存率 DNR45mg m2 3d Ara C100mg m2 7dDNR90mg m2 3d Ara C100mg m2 7d该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组 HOVON 瑞士临床和流行病学肿瘤研究组 SAKK 德国AML研究组织 AMLSG 联合发起和组织 众多欧洲国家的医疗机构参与 65岁患者未能获益 NEnglJMed2009 361 1235 48 ALFA 9801研究 患者来源 1999年12月 2006年9月间入组的478例50 70岁的初发非M3的AML患者 中位年龄60岁 比较3种不同化疗方案DNR IDA3 IDA4的疗效 JClinOncol 2010Feb10 28 5 808 14 Epub2010Jan4 3种化疗方案的CR率 三组间的CR率差异显著 P 0 04 其中IDA3与DNR差异p 0 007 IDA3与IDA4间无显著差异 P 0 04 JClinOncol 2010Feb10 28 5 808 14 Epub2010Jan4 3种化疗方案的EFS和OS 3种方案的EFS与OS均没有显著的差异 与DNR相比 IDA3 IDA4有延长EFS与OS的趋势 EFS OS JClinOncol 2010Feb10 28 5 808 14 Epub2010Jan4 ALFA 9801研究的主要结论 IDA3 IDA4与高剂量DNR组的CR率分别为83 78 与70 P 0 04 IDA3 IDA4与高剂量DNR组的复发率 EFS OS无显著差异 可能与巩固疗程较少有关 ALFA9801提示 标准剂量 IDA的疗效与 大剂量 DNR相似 2010年NCCN指南引用此研究结果作为对IA方案在老年AML中的重要支持文献 JClinOncol 2010Feb10 28 5 808 14 Epub2010Jan4 年龄 60岁诱导后骨髓监测及对策 骨髓仍存在明显的残留白血病细胞 10 残留白血病细胞 10 无增生低下残留白血病细胞 10 增生低下 按诱导失败对待积极的支持治疗 标准剂量AraCa 5天加蒽环类 IDA或DNR 蒽醌类 HHT等药物有供体的患者可以行减低预处理剂量的Allo HSCT等待恢复 等待恢复 完全缓解白血病细胞比例下降不足60 的患者未达完全缓解 但白血病细胞比例下降超过60 的患者增生低下 进入缓解后治疗 按诱导失败对待 可重复原诱导方案一疗程 残留白血病细胞 10 时 残留白血病细胞 10 时 等待恢复 按诱导失败对待 完全缓解后的治疗见AML 16 诱导治疗失败 临床研究减低预处理剂量的Allo HSCT二线方案再诱导治疗b支持治疗 a标准剂量AraC 100mg m2 db如含G CSF的预激方案 低白细胞计数者 等 AML 非APL 年龄 60岁患者诱导治疗后的监测 AML 15 复查骨髓进行治疗调整 停化疗后第7 14天 骨髓抑制期 复查骨髓 停化疗后第21 28天 骨髓恢复期 复查骨髓 血象 年龄 60岁完全缓解后治疗 临床研究标准剂量Ara Ca 5 7天为基础的方案巩固强化 可与蒽环或蒽醌类 IDA DNR或Mitox等 HHT 鬼臼类等联合 总的缓解后化疗周期4 6疗程年龄 70岁 一般状况良好 肾功能正常 肌酐清除率 70ml min 正常或预后较好核型异常患者可接受Ara C1 2g m2 d 4 6个剂量 1 2疗程 后改为标准剂量方案治疗 总的缓解后治疗周期4 6疗程减低预处理剂量的Allo HSCT 完全缓解后治疗年龄 60岁 AML 非APL 年龄 60岁患者完全缓解后治疗 AML 16 a标准剂量Ara C 75 100mg m2 d 中枢神经系统白血病的预防和治疗 AML