（有机化学专业论文）（）生物素非对映选择性全合成及其相关反应的研究.pdf

摘要 摘要 本文以顺式1 ，3 - - - 苄基咪唑琳2 酮顺- 4 ，5 二羧酸( 1 0 ) 为原料开发了一条经 非对映选择性酰胺化反应为关键技术的( + ) - 生物素( 1 ) 全合成路线。此路线系将顺 式1 ，3 二苄基咪唑啉2 - 酮- 顺4 ，5 二羧酸( 1 0 ) 脱水形成顺式一l ，3 二苄基一2 - - 呋喃 并【3 ，4 - d 咪唑2 ，4 ，6 三酮( 9 ) ，进而采用僻) 二苯基- 2 吡咯烷甲醇( 2 0 ) 作为手性辅 助剂使化舍物9 去对称化形成( 4 r ，5 s ) - 1 ，3 二苄基眯唑啉2 酮5 一( ) - 2 - - - 苯基羟 甲基毗咯烷基1 羰基卜4 一羧酸( 2 1 b ) ，再经酯化、高选择性还原、酸催化内酯化即 得关键手性合成砌块( 3 a s , 6 a n ) 1 ，3 二苄基一四氢一4 阻呋喃并【3 ，4 d 】眯唑一2 , 4 - ( 1 - ) - 二酮。以硫代乙酸钾作硫代试剂使化合物s 进行硫代反应高产率地制得( 3 西 6 a r ) 琉内酯( 4 ) ，随后与1 二卤丁烷形成双格氏试剂进行格氏反应再与二氧化 碳进行羧化反应后不经分离进而酸催化脱水即在化合物4 的c “位上方便地引 入羧基丁基侧链形成( 3 a s , 6 a r ) 1 , 3 二苄基- 四氢一l h - 噻吩并【3 ，4 - d 咪唑一2 - ( 1 h ) - 酾j 4 烯酸( 3 ) 。以1 0 p d c 为催化剂立体专一性催化氢化制得双苄生物素( 2 ) ，续 行4 8 氢溴酸脱苄、三光气关环即得( + ) - 生物素( 1 ) 。以化合物l o 计算总收率为 1 8 。 所有化合物均经i r 、1 冈屺偶、m s 确证，( 4 r , 5 s ) - 1 ，3 - 二苄基咪唑啉一2 酮 5 帜) - 2 二苯基羟甲基吡咯烷基一1 - 羰基) 4 一羧酸甲酯( 2 2 b ) 经x 单晶衍射确证绝 对立体构型。 关键词：( + ) 生物素；手性辅助剂；( r ) - 二苯基2 - 毗咯烷甲醇；去对称化；非对 映选择性；格氏羧化反应；全合成 a b s t r a c t a ne f f i c i e n tt o t a ls y n t h e s i so f ( + ) - b i o t i n ( 1 ) s t a r t i n gf r o mc s 1 ，3 - d i b e n z y l 一 2 - o x o i m i d a z o l i d i n e - 4 ，5 一d i c a r b o x y l i ca c i d ( 1 0 ) h a sb e e nc o m p l i s h e di n a no v e r a l l y i e l do f1 8 a s y m m e t r i cd e s y m m e t r i s a t i o no fc a 一1 ，3 - d i b c n z y l t e t r a h y c l r o 一2 - - f u r o 3 ，卅 i m i d a z o l e 一2 , 4 ，6 - t r i o n e ( 9 ) ，p r e p a r e du p o nt r e a t m e n to fc i s - 1 ，3 d i b e n z y l 一2 - o x o i m i d - a z o l i d i n e - 4 ，5 - d i c a r b o x y l i ca c i d ( 1 0 ) w i t ha c 2 0i nt o l u e n e ，w i t h 僻) d i p h e n y l 。 ( p y r r o l i d i n 一2 - y 1 ) m e t h a n o l 笛ac h f f a la u x i l i a r yi nc h 2 c 1 2t oa f f o r d 1 ：2 0m i x t u r eo f ( 4 s , s r ) 1 ，3 - d i b e n z y l - 5 - ( ( r ) - 2 - ( h y d r o x y l - d i p h e n y l m e t h y l ) p y r r o l i d i n e - 1 - c a r b o n y l ) - 2 一 o x o i m i d a z o l i d i n e - 4 - c a f l ) o x y l i ca c i d ( 2 1 a ) a n d ( 4 r ，5 s ) i ，3 d i b e n z y l 5 - ( ( r ) - 2 - ( h y d r o - x y d i p h e n y l m e t h y l ) f y r r o l i d i n e - 1 - c a r b o n y i ) - 2 - o x o i m i d a z o l i d i n e - 4 - e a r b o x y l i c a c i d ( 2 l b ) i n9 5 y i c l d , w h i c hw a ss u b j e c t e dt 0e s t e r i f i c a t i o n ，r e g i o s e l e c t i v er e d u c t i o n a n da c i d - l a e t o n i z a t i o nt op r o v i d e ( 3 a s , 6 a r ) - l a c t o n e 圆t h i o l a c t o n i z a t i o no f5w i t h k s a ci nd m fl e dt ot h ek e yi n t e r m e d i a t e ( 3 a s , 6 a r ) 一t h i o l a c t o n e ( 4 ) t h ei n t r o d u c t i o n o ft h ee a r b o x y l b u t y ls i d ec h a i nw a sr e a l i z e du p o nt r e a t m e n to fd i - g r i g n a r dr e a g e n t , d e r i v e df r o m1 , 4 - d i h a l i d e b u t a n e ，f o l l o w i n gb yt r e a t m e n to fc 甜- b o nd i o x i d ea n d d e h y d r a t i o nt og i v e ( e ) - 5 ( ( 3 a s , 6 a r ) 1 , 3 一d i b e n z y l 一2 - o x o - h e x a h y d r o t h i e n o - 【3 , 4 - d 】- i m i d a z o l 4 y l i d e n e ) p e n t a n o i ca c i d ( 3 ) ，w h i c h w a ss t e r e o s e l e c t i v e l yc a t a l y t i c h y d r o g e n a t i o nw i t h1 0 p d ct oa f f o r d ( + ) - d i b e n z y l b i o t i n ( 2 ) d c b c n z y l a t i o no f2 u p o nh y d r o b r o m i ca c i df o l l o w i n gb yr i n g - c l o s u r eg a v e ( + ) - b i o t i n t h es t r u c t u r eo fa l lc o m p o u n d sw a sc o m o r m e db yi r 、l h n r m 、m s t h e a b s o l u t ec o n f i g u r a t i o no fc o m p o u n d2 2 bw a sc o n f i r m e db yf u r t h e rx - r a yc r y s t a l s t r u c t u r ea n a l y s i sr e s p e c t i v e l y k e y w o r d ：( + ) - b i o t i n ；e h i r a la u x i l i a r y ；( r ) - d i p h c n y l ( p y r r o l i d i n - 2 - y 1 ) m e t h a n o l ；d e s - y m m e t r i s a f i o n ；d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ；g r i g n a r dr e a c t i o n c a r b o x y l a t i o n 学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得直昌塞堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与 我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示谢意。 学位做作者签名c 瑚：叫童签字魄该冲己月妇 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解直昌太堂有关保留、使用学位论文 的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁 盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权直昌盔堂可以将学位论文的全 部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描 等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究 所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通过网络向 社会公众提供信息服务。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：纠 是全合成( + ) 生物素( 1 ) 的关键所在，继瑞士 r o c h e 公司所采用s t e m b a c h 合成方法成功完成以环酸为起始原料经化合物5 的 ( 舟生物素全合成以后，国内外相继开发了多种拆分剂【1 1 1 9 1 ，但都无法摆脱单旋 拆分收率低、光学纯度不稳定等拆分法的通病。针对这些弊端，为了高效、高 选择性合成( 3 a s ，6 a r ) - p q 酯( 5 ) ，参考相关文献 s o l o 本文尝试了不同手性脯氨酸酯 对环酸酐9 进行不对称诱导开环，试图得到( 4 r ，5 s ) - 酰胺酸，经酯化、选择性还原、 关环得到( 3 a s , 6 a r ) - 内酯( s c h e m ed 6 5 s c h e m e i 3 2 o 儿 b n nb b n 7 第2 章( + ) - 生物索的不对称全合成及相关反应的研究 2 3 1 1 顺式一1 ，3 二苄基一2 - 呋喃并【3 ，4 一d 】眯唑2 ，4 ，6 三酮( 9 ) 的制备 罾p 珊 蚴 h 3 弋o h 击h o o cc o 。 o 八 b n nn b n s c h e m e 2 环酸1 0 在醋酸酐的作用下，利用甲苯共沸带水2 4h ，及时地将生成的水除 去，以几乎定量的收率制得了顺式- 1 ，3 - 二苄基一2 h - 呋喃并 3 , 4 - d 咪唑2 ，4 ，6 三酮 ( 9 ) 【6 1 1 。 2 3 1 2 手性酰胺酸的制备 9 c h i r a la u x i l i a r y + 8 a8 b 鼬e m e 3 环酸酐9 具有( + ) 生物素两个潜手性碳原子( 3 a , 6 a ) 。通过手性胺或手性醇对 该类化合物进行去对称化从而建立两个或两个以上手性中心已有很多文献报道 【5 9 删，并且有一些高非对映选择性的例子。g e r e c k e 1 7 n 以胆固醇为手性辅助 剂对环酸酐9 进行非对映选择性半酯化，单轮拆分率为2 8 ，胆固醇价格昂贵 且难以回收等大大限制了它的工业化意义：1 9 8 6 年p a u l i n 9 1 2 1 】将环酸酐9 和 ( 研1 ，1 二苯基2 丙醇反应，经硼氢化锂还原、关环，以8 0 的收率制得( 3 a s , 6 a s ) - 内酯( 5 ) ，值高达9 6 。光学活性蜮d 脯氨酸及其衍生物是一类具有高分子识 别性的手性试剂，a l b e r s 5 9 l 等人利用l 脯氨酸甲酯对一系列环酸酐进行去对称 化，化学收率大致为5 2 9 8 ，d e 值高达8 2 。基于这一参考，首先我们以i ， 脯氨酸为原料制得了三种不同的酯( 1 2 a - c ) 。将化合物( 1 2 a c ) 与环酸酐9 进行非对 映选择性酰胺化反应( s c h e m e4 ) ，取得的光学收率较低( 约为2 5 ) ，即使降低反应 温度，非对映选择性酰胺化状况仍未有改善( 见t a b l e1 ) 。 二r 旦o h 及n 。r - 、，、 d h w 。“ 1 2 ar = c h 3 1 2 br _ c 2 h 5 1 2 cr = i s o p r o p a n y l + 9 。泺 h 9 1 2 a - c r o o c 吖n i l j 0 人 + h 十七h h o o c 冷0 购o c 1 3 a c 1 4 a c s c h e m e 4 t a