间歇内分泌治疗前列腺癌(高新)PPT课件.ppt

前列腺癌的内分泌治疗 高新中山大学附属第三医院 1 normalprostateepithelium ProgressionofProstateCancer tumorsuppressorgeneinactivation mutation oncogeneactivation curable incurable 2 SurvivalofProstateCancerPatientsWithoutTreatment 0 5 10 15 20 0 20 40 60 80 100 Survival TimeSinceDiagnosis y Johanssonetal JAMA2004 Observed Causespecific Relative 3 前列腺癌激素治疗的奠基人 CharlesBrentonHuggins Endocrine inducedregressionofcancersConclusions Prostatecancersarehormone dependentandthesecellsdiewhensupportinghormonesareeliminated NobelPrizeinMedicine 1966 4 内分泌治疗的方式 最大雄激素阻断MAB联合激素治疗CABLHRH类似物睾丸切除术 单用抗雄雌激素甾体类及非甾体类抗雄肾上腺来源雄激素的抑制剂 5 手术去势与药物去势 药物去势与手术去势等效 药物去势 优点 无手术危险 无潜在精神创伤 可间歇治疗 患者更愿意接受LHRHa的治疗 缺点 费用高 需每月去医院注射 睾丸切除 优点 单次治疗 费用低 缺点 手术风险 潜在精神创伤 不能间歇治疗 6 注射 诺雷德 戈舍瑞林 3 6mg或睾丸切除术后平均血清睾酮浓度 时间 周 AdaptedfromPeeling1987 7 诺雷德 戈舍瑞林 3 6mg和睾丸切除术比较 总体生存率 睾丸切除术 n 144 诺雷德 戈舍瑞林 3 6mg n 148 0 24 48 72 96 120 144 168 192 0 20 40 60 80 100 时间 周 生存病例 P 0 33Kaisaryetal1991 8 诺雷德 戈舍瑞林 3 6mg和睾丸切除术比较 治疗失败时间 Vogelzangetal1995 随机分组后时间 周 无失败的比例 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 睾丸切除术 n 145 诺雷德 戈舍瑞林 3 6mg n 138 p 0 99 9 诺雷德 戈舍瑞林 和睾丸切除术 药理学不良事件比较 Kaisaryetal1991 10 MAB与单独去势的比较 资料27个始于1991年以前的随机试验单独去势与MAB比较去势 手术LHRHa goserelin leuprolidebuserelin decapeptyl抗雄激素药 尼鲁米特 氟他胺 醋酸环丙孕酮 CPA 结果 5年生存率尼鲁米特 氟他胺 增加2 9 CPA 下降2 8 1 ProstateCancerTrialists CollaborativeGroups Lancet1995 346 2652 ProstateCancerTrialists CollaborativeGroups Lancet2000 1491 355 11 ASCO 04 康士得联合治疗的优势与单独去势相比 康士得联合治疗降低死亡风险达20 在临床和统计学上都体现了生存优势 康士得的这种生存优势概率达98 5 ByL H Klotz P F Schellhammer andK J CarrollPublicationdate ASCOannualmeeting2004 12 晚期前列腺癌转移性前列腺癌淋巴结转移骨转移局部晚期前列腺癌T3 T4 N0M0高危前列腺癌低危 T1c T2a GS小于7 PSA小于10ng ml中危 T2b或GS7或PSA10 20ng ml高危 T2c或GS8 10或PSA大于20ng ml根治性治疗后复发的前列腺癌根治性放疗后复发根治性手术后复发 13 局部晚期CaP的治疗 外放射治疗 EBRT NHT EBRTEBRT AHTT3a 是否NHT后行根治术有争议 依据手术前后PSA水平 GS高低 SM是否阳性 术后辅助治疗内分泌治疗 14 放疗 辅助内分泌治疗的疗效 15 上述临床实验的结论 T3和M Pca 立即内分泌治疗减少并发症和改善生存 尤其改善M0患者的生存 T3患者中 放疗 4 36月的内分泌辅助治疗的生存比单用放疗好 16 晚期前列腺癌转移性前列腺癌淋巴结转移骨转移局部晚期前列腺癌T3 T4 N0M0高危前列腺癌低危 T1c T2a GS小于7 PSA小于10ng ml中危 T2b或GS7或PSA10 20ng ml高危 T2c或GS8 10或PSA大于20ng ml根治性治疗后复发的前列腺癌根治性放疗后复发根治性手术后复发 17 前列腺癌的治疗序列 放射治疗 RadiationTherapy 手术治疗Surgery 辅助治疗AdjuvantTherapy 内分泌治疗HormonalTherapy 解救治疗 SalvageTherapy 新辅助治疗NeoadjuvantTherapy 包括三维适形调强放疗 3D CRT 和近距离照射 放射性粒子植入 包括二线内分泌治疗 放疗 化疗 18 一 新辅助治疗 19 新辅助治疗定义 在前列腺癌根治术前应用激素治疗 以期达到缩小肿瘤 降低分期 提高治愈可能 20 历史回顾 1944年 Vallet报道RP术前两月手术去势治疗1949年 Gutierrez报道15例术前口服雌激素治疗1969年 Scott等报道术前激素治疗患者5 10 15年生存率分别为74 69 29 均缺乏大宗病例长期随机对照研究 MartinE Urology2000 56 2 289 直至20世纪90年代 现代意义新辅助治疗概念被重新提出 21 新辅助治疗的临床试验 1994 2004年 PUB MED检索 22 新辅助治疗的概况 应用并不广泛多数试验为非随机对照随访时间最长者仅5年 23 绝大多数研究显示新辅助治疗能够明显降低切缘阳性率 NHT 24 对不同临床分期患者 NHT 新辅助治疗组RP 只行根治行手术组 MichaelJ etal JUrol2000 164 1465 25 3个月的新辅助联合疗法对B期 C期前列腺癌病人行根治术后标本边缘肿瘤阴性的作用 组切缘肿瘤阴性阳性总计对照组40 61 5 256 38 5 65联合疗法组67 87 0 10 13 0 77总计10735142 卡方试验 P 0 006 LabrieF ClinInvestMed 1993 16 499 509 前列腺癌根治术前新辅助治疗 Labrie的研究结果 26 只有临床分期为T2期的患者切缘阳性率才显著降低 提示T2期患者可能为新辅助治疗最佳适应症 27 切缘阳性预测术后复发 前列腺癌根治术后5年 切缘阴性 PSA复发率8 切缘阳性 PSA复发率65 Campbell sUrology8thedition 切缘阳性率是前列腺癌预后重要的独立的预测指标 既然如此 新辅助治疗降低了切缘阳性率 理论上应该推迟生化复发 28 至今为止 尚无一项研究显示NHT能够推迟生化复发 NHT 29 可能原因分析 新辅助治疗增加了病理诊断的难度 影响了切缘阳性的判断 没有针对不同分期分别研究 部分患者可能根本不适合新辅助治疗 部分研究随访时间较短 可能的统计学意义差别尚未显示出来 新辅助治疗的时程过短 未能达到足够的降期目的 30 新辅助治疗时限 1 切缘阳性率明显降低侵犯精囊率无明显下降淋巴结转移率无明显变化PSA失败率无明显变化 由于新辅助治疗推迟手术时机 故国外最先提出短期 3个月 新辅助治疗概念 目前被多数临床试验采用 31 6 1 2 3 4 5 7 8 0 1 1 0 10 months PSAng ml 新辅助治疗时限 2 8个月新辅助治疗中 PSA在第六个月降至最低 延长期 3个月 新辅助治疗的提出 MartinE Urology2000 56 2 289 32 新辅助治疗时限 3 3个月时 PSA水平尚未达到最低PSA水平的高低可间接反映细胞增殖程度以及肿瘤的大小理论上 PSA水平与肿瘤的大小成反比 延长期新辅助治疗理论基础 33 延长期新辅助治疗的研究1 局部晚期前列腺癌 n 756 随机分组 术前3个月或5个月MAB 单独手术 Meyer F etal Urology2001 58 71 240例 516例 34 治疗效果 诺雷得作为手术新辅助治疗效果 5 mon Extracapsularextention 48 7 51 9 12 6 21 6 0 0001 0 0001 0 002 Seminalvesicleinvasion Lymphnodeinvasion RP 7 2 15 5 0 04 13 6 8 1 3mon 行3个月新辅助治疗组5mon 行5个月新辅助治疗组 3 mon 29 5 41 1 19 4 11 6 Posmargin Pvalue 明显降低切缘阳性率 5个月治疗组可进一步降低侵犯包膜 精囊 淋巴结发生率 Meyer F etal Urology2001 58 71 N 516 N 129 N 111 35 MartinE报道一组156例行8个月新辅助治疗研究 切缘阳性率明显降低 12 vs23 术后随访5年 PSA失败率明显降低 降低12 7 长期新辅助治疗可以改善病人预后 MartinE AUA2000 延长期新辅助治疗的研究2 36 新辅助治疗方法 去势治疗 Castration 药物去势抗雄激素 Anti androgen 全雄阻断 TAB 37 新辅助治疗小结 新辅助治疗降低手术病人切缘阳性率 47 降至22 前列腺体积下降34 目前认为延长期新辅助治疗效果更佳 但最佳时限 适用于局限性以及局限晚期前列腺癌 对T2期肿瘤的降期效果更佳 Campbell sUrology8thedition Meyer F etalUrology2001 58 71 38 二 辅助治疗 39 前列腺癌根治术后辅助治疗 激素作为放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗 治疗的目标是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞 以及原始治疗区域以外的潜在病变 辅助治疗的理论基础 40 根治术后复发内分泌治疗 立即治疗还是延迟治疗 延迟治疗的理由 延缓疾病进展的自然病程 可以检测到PSAV 治疗影响生活质量 立即治疗的理由 病人和医生的担心 有关研究显示晚期Pca早期内分泌治疗有好处 肿瘤负荷越小 治疗效果越好 41 立即内分泌治疗可以延长生存的临床研究 42 立即或延迟内分泌治疗 43 立即和延迟内分泌治疗 44 三 间歇性内分泌治疗 45 前列腺癌的间断性内分泌治疗 理论基础现象 最大雄激素阻断肿瘤缩小 症状缓解一定时间后 肿瘤复发提示雄激素非依赖性前列腺癌细胞的存在 46 前列腺癌的间断性内分泌治疗 克隆选择学说 抗雄激素 雄激素依赖性细胞 雄激素非依赖性细胞 抗雄激素 47 前列腺癌的间断性内分泌治疗 适应学说 抗雄激素 雄激素依赖性细胞 雄激素非依赖性细胞 抗雄激素 抗雄激素 抗雄激素 48 抗雄激素 抗雄激素 抗雄激素 雄激素依赖性细胞 雄激素非依赖性细胞 前列腺癌的间断性内分泌治疗 突变学说 抗雄激素 49 前列腺癌的间断性内分泌治疗 理论基础实验依据 雄激素非依赖性LNCaP肿瘤模型肿瘤退化LNCaP肿瘤模型去势PSA上升较慢 睾酮 UmekitaY etal 1996 SatoN etal 1995 间断予以雄激素 50 前列腺癌的间断性内分泌治疗 因此 主张间断进行内分泌治疗 延缓雄激素非依赖性前列腺癌细胞的产生 间断性雄激素抑制 IntermittentAndrogenSuppression IAS 间断性雄激素去除 IntermittentAndrogenDeprivation IAD 间断性雄激素阻断 IntermittentAndrogenBlockade IAB 51 适应症B2 D2期前列腺癌 52 全雄阻断vs单纯去势 有显著差别 53 放射治疗和内分泌治疗联合用药 一 97年发表在新英格兰杂志的研究报告 放疗加3年雄激素阻断治疗可以使5年生存率提高45 BollaM GonzalezD etal Improvedsurvivalinpatientswithlocallyadvancedprostatecancertreatedwithradiotherapyandgoserelin NEnglJMed1997 337 295 300 54 放射治疗和内分泌治疗联合用药 二 95年RTOG的临床试验结果证实 与单独放疗相比 延长疾病无进展生存期中值达21月 P 0 001 放疗失败率减少51 P 0 001 RTOGStudy n 456 Dr MiljenkoV Urology 1995 45 616 623 55 前列腺癌的间断性内分泌治疗 理论基础克隆选择学说 由于基因表型的多样性 雄激素非依赖性前列腺癌细胞早已存在适应学说 持续雄激素抑制下 雄激素依赖性癌细胞逐步转化为雄激素非依赖性细胞突变学说 持续雄激素抑制下 雄激素受体突变或表达消失 56 前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的临床应用 作为内分泌初始治疗 适用于有极高复发危险的患者 T3b T4 任何T N1 任何T 任何N M1 注 对于较局限 复发危险相对较低的前列腺癌 多选择手术治疗或放疗作为初始治疗 以尽可能达到治愈的效果 57 前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的临床应用 作为新辅助治疗 辅助治疗以及解救治疗的一种手段 58 前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式尚无统一意见 治疗期多长 治疗间期多长 何时再次开始治疗 重复多少周期 如何进行治疗 59 前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式如何进行治疗 一般还是主张最大雄激素阻断 MAB LHRHa与双侧睾丸切除术等效 NCCNPracticeGuidelinesinOncologyv 1 2004 60 前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式如何进行治疗 临床经验显示可进行LHRHa与抗雄激素药物序贯治疗 但疗效尚需进一步评价 对于有明显转移灶的患者 单用LHRHa进行治疗前必须予以抗雄激素 然后再联合应用一月以上 以免出现反跳而使症状加重 NCCNPracticeGuidelinesinOncologyv 1 2004 61 前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式如何进行治疗 单用抗雄激素治疗效果相对较差 加用非那雄胺的三联治疗能否提高疗效 NCCNPracticeGuidelinesinOncologyv 1 2004 62 前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式尚无统一意见 如何进行治疗 治疗间期多长 何时再次开始治疗 重复多少周期 治疗期多长 63 前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式治疗期多长 多数研究认为需6 12个月 注 见下页 PSA指标1 4ng ml或下降至治疗前90 以下 PSA指标2 20ng ml或下降至治疗前80 以下 即最低点 LaneTM etal 2004 AlbrechtW etal 2003 64 前列腺癌的间断性内分泌治疗 研究者治疗期Lane etal 20049个月Albrecht etal 20035个月 19周 DeLaTaille etal 20036个月Pether etal 20036个月Theyer etal 20008个月Crook etal 19988个月Bracarda etal 19987个月Bruchovsky etal 199811个月Higano etal 19969 12个月 注 65 前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式尚无统一意见 如何进行治疗 治疗期多长 重复多少周期 治疗间期多长 何时再次开始治疗 66 前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式治疗间期多长 何时再次开始治疗 平均4个月到16个月不等 注 见下页 指标1 PSA 20ng ml或出现症状 指标2 PSA 20ng ml或上升超过最低点50 以上 LaneTM etal 2004 AlbrechtW etal 2003 67 前列腺癌的间断性内分泌治疗 研究者平均治疗间期 Albrecht etal 20034个月 14 16周 Pether etal 20038 13个月Crook etal 19988 9个月 30 35周 Theyer etal 19985 16个月Bracarda etal 19986个月Bruchovsky etal 199810个月Higano etal 19966个月Tunn etal 19969个月 极度个体化 部分患者的治疗间期甚至达到48个月 注 68 前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式尚无统一意见 如何进行治疗 治疗期多长 治疗间期多长 何时再次开始治疗 重复多少周期 69 前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式重复多少周期 无确切数据 1 4个周期 重复治疗直至变成激素非依赖型 一旦出现激素非依赖的情况 进入解救治疗阶段 二线内分泌治疗 放疗 化疗 70 前列腺癌的间断性内分泌治疗 二线内分泌治疗药物 酮康唑雌激素雌二醇氮芥 归入化疗 疗效 随机临床试验中 无证据显示其可延长生存期 71 前列腺癌的间断性内分泌治疗 疑问 对于少部分一开始就是激素非依赖性前列腺癌的患者 克隆选择学说 治疗间歇期是否会加速疾病进展 PSA作为判断指标的精确性 缺乏大样本随机研究 72 IHT临床试验的结论 可使患者脱离治疗一定时间 但随着治疗周期的增加 间歇时间缩短 在间歇期内患者生活质量明显提高 如性欲恢复等 可延缓雄激素非依赖的发生 而且对病变进展或生存时间无大的负面影响 在治疗间歇期 并非所有的患者血清睾酮水平均能恢复正常 IHT更适于局限性病灶及经过治疗局部复发者 73 IHT间歇性治疗后重新开始标准 报道不一 PSA 4ng mlPSA升至10 20ng mlPSA升至20ng mlPSA升至治疗前的1 2对于PSA下降80 而未达到正常值者 当PSA上升了最低值的20 74 间歇性内分泌治疗间歇期时间 50 病人 16月 无早期产生雄激素抵抗 预期间歇期时间 20月的因素 Gleasonscore 7 治疗前PSA较低 内分泌治疗后PSA 0 1ng ml者 TheyerProstate99 MottetEurUrol01 GulleyASCO03StrumTheOncol00 TheyerAnnOncol00 75 间歇性内分泌治疗研究146各种前列腺癌病人的IAS结果 发现接受IAS最佳的候选者是 年龄超过70岁 M0和GleasonScore不大于7的病人 SmithJA UrolOncol2003 21 482 76 2005年AUA和EAU关于间隙性内分泌治疗前例腺癌的资料 77 晚期前列腺癌的内分泌治疗 part1 为解答间歇性和持续性内分泌治疗前列腺癌疗效的差异 DaSilvaandcolleagues2005年总结欧洲多个医疗中心III期临床结果 78 最有意义的内容是在间歇期中患者的比例有多大 Amongthe260intermittentpatients approximately85 remainedfreeoftherapyforatleast1yearand77 foratleast2years EightypercentofpatientswithPSAlevels 1ng mLhadbeenfreeoftherapyforatleast3years 79 在同期的研究中 626患者接受MAB治疗后PSA下降至4ng ml 或至治疗前水平的80 患者随机分配到间歇组和持续组 Nodifferenceswereobservedinestimatedsurvivalat5years 53 8 intheintermittentgroupand51 0 inthecontinuousgroup orobjectiveprogression 80 Amongthe314patientsundergoingintermittenttherapy 50 hadbeenfreeoftherapyforatleast52weeksfollowingtheinitialLHRHtherapy and29 havebeenfreeoftherapyformorethan36months PatientswithaPSAlevel 2ng mLhadspentamedianof82 oftheirtimereceivingnotherapy Thishadobviousimplicationsonthesexualsideeffectsinthe2arms with41 ofmenreportingsexualactivityat9months 40 at15months and35 at21monthsintheintermittentgroup 81 ThereismountingevidencefromprospectiverandomizedEuropeantrials 3 5 thatshowsthatintermittentADTissafeandhassurvivaloutcomessimilartocontinuoustherapy andthereisalargebodyofliterature 6 7 thatcitesthedeleteriouseffectsoflong termhormonalablation Thismodeoftreatmentmaysoonbecomestandardtherapyforadvancedorrecurrenthormone sensitiveprostatecancer 82 晚期前列腺癌的内分泌治疗 part2 抗雄激素的剂量试验ADT与BMD前列腺癌合并BMD提倡使用间歇疗法 83 杨柳平胡建波报告去势治疗对前列腺癌患者骨密度 BMD 的影响 方法49例完成骨密度测定的前列腺癌患者分两组 1 非去势组 21例 在开始去势治疗前即已完成骨密度测定 2 去势组 28例 均为去势治疗1年以上者 所有患者骨密度测定均采用双能X线吸收法 DEXA法 骨密度测定部位为腰椎 L2 4 股骨颈 84 结果非去势组62 去势组82 均存在不同程度的BMD水平下降 在非去势组 腰椎 L2 4 Z评分为 0 9 0 7 股骨颈Z评分为 0 6 0 5 而在去势组 腰椎 L2 4 Z评分为 1 8 1 1 股骨颈Z评分为 1 6 1 0 可见 与非去势组相比 去势组患者BMD水平明显偏低 差异具有显著性 P 0 01 结论开始去势治疗前 前列腺癌患者常伴有不同程度的骨量减少和骨质疏松 去势治疗与前列腺癌患者BMD水平下降明显相关 85 四 高危前例腺癌的治疗 86 晚期前列腺癌转移性前列腺癌淋巴结转移骨转移局部晚期前列腺癌T3 T4 N0M0高危前列腺癌低危 T1c T2a GS小于7 PSA小于10ng ml中危 T2b或GS7或PSA10 20ng ml高危 T2c或GS8 10或PSA大于20ng ml根治性治疗后复发的前列腺癌根治性放疗后复发根治性手术后复发 87 RPinAdvancedProstateCancerDr JohnWard 11 reportedlong termexperiencewithRPin842patientswhopresentedwithclinicalT3prostatecancerattheMayoClinic Withamedianfollow upof10 3years theyfound5 10 and15 yearcancer specificsurvivalsof95 90 and79 respectively Ofnote onequarterofthepatientshaddiseasethatwasclinicallyoverstaged pT2 Althoughadjuvantorsalvagetherapywasdeliveredtomostpatients 78 complicationsandcontinencerateswerenodifferentwhencomparedwiththoseofpatientswithcT2disease 88 PathologicGleasongrade 7 positivesurgicalmargins andnondiploidchromatinwereallindependentlyassociatedwithasignificantriskofclinicaldiseaserecurrence whereaspreoperativePSAlevelhadlittleimpactonoutcome Basedontheseexcellentresults surgicaltherapyshouldnotberuledoutforpatientswithcT3diseaseaspartofamultimodalityapproachtocancercontrol 89 Dr Sanderson 12 presenteddatafromtheUniversityofSouthernCaliforniaonpredictorsoflong termbiochemical freesurvivalfollowingsalvageRP Theauthorsevaluated51patientswhounderwentsalvageRPfollowingdefinitiveradiationtherapy Medianoverallandrecurrence freesurvivalfollowingsalvageprostatectomywas5 5and3 6years respectively withonly1patienthavingalocalrecurrence 90 Thecomplicationrateswerehighhowever with42 developingabladderneckcontractureand43 requiringimplantationofanartificialurinarysphincterforsignificantpostoperativeincontinence Gleasonscore 7 negativemargins preoperativePSAlevels 5 0ng mL andorgan confineddiseasewerestrongprognosticfactorsforlong termdisease freesurvival 91 PSADoublingTimePSAdoublingtimehasemergedasanimportantsurrogatemarkerofdiseaseprogressionandsurvivalinmenwithadvancedprostatecancer InvestigatorsfromtheMayoClinicexaminedtheprognosticsignificanceofPSAdoublingtimeinhormonerefractoryprostatecancerrecurrencefollowingRP 15 TheyfoundthatPSAdoublingtimeoflessthan12monthswasasignificantpredictorofdeathfromprostatecancer Cancer specificsurvivalat7yearswas52 1 92 化疗 Dr AviRetterreportedoverallsurvivalof25 9monthsfordocetaxelandthalidomidevs14 7monthsfordocetaxelalone P 04 withamedianfollow upof47months 14 石榴汁 This2 year single centerstudyaccrued48patientswhohadaPSAlevelgreaterthan0 2ng mLandaGleasonscoreof 7followingdefinitivelocaltherapy ThemeanPSAdoublingtimeincreasedfrom14to26monthswithtreatment P 048 93 ChapelHill NorthCa