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紫外线引起的DNA损伤的修复途径 光修复 切除修复 暗修复 重组修复 电离辐射引起的DNA损伤的修复 超快修复 修复速度极快 在适宜条件下 大约2分钟内即可完成修复 快修复 修复速度稍慢于超快修复 一般在照射后数分钟内 可使超快修复所剩下的断裂单链的90 被修复 慢修复 是对快修复所不能修复的断裂单链加以修复的过程 一般修复的过程较长 DNA损伤的修复 光复活修复 photoreactivationrepair 指在可见光的照射下 激活的光复活酶识别嘧啶二聚体并与之结合 解开二聚体 从而完成修复的过程 切除修复 excisionrepair 又称暗修复 darkreactivation 所谓的暗复活是指修复 的损伤并不需要光的激活作用 而不是指修复过程必须在暗中进行 这一过程大约有四个酶参与 即首先由解旋酶解开双链 由核酸内切酶在 损伤部位附近切开DNA单链 然后以另一条正常链为模板 由DNA聚合酶补齐需切除部分的碱基序列 最后由核酸内切酶切去含嘧啶二聚体的片段 并由连接酶将断口与新合成的DNA片段连接起来 重组修复 recombinationrepair 重组修复是在DNA复制之后进行的 所以又称复制后修复 过程大致是 带有二聚体的 单链仍可做为模板进行DNA复制 但是子代DNA链中在与二聚体对应的部位出现空隙 有缺口的子代DNA链与另一完整的母链进行重组 空隙由母链来的片段弥补而将空隙转移给母链 重组后 空缺已不再对着二聚体部位 而是面对着另一正常的单链 此时在 多聚酶和连接酶作用下便可完成修复过程 这种重组修复并没有从亲代 中除去二聚体 在以后的复制中还必须经过重组修复的过程 但是随着复制的继续 损伤的 链将在群体中逐步 稀释 单基因疾病的遗传与单基因遗传病 第四章 本章节要点 单基因疾病的遗传 影响单基因遗传病分析的因素 单基因遗传病 基因座 一条染色体的特定位置 等位基因 在同源染色体的特定基因座上的不同形式的基因 它们影响同一类表型 但产生不同的表型效应 复等位基因 在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上 单基因遗传的基本概念 纯合子 体 如果在同一个位点上两个等位基因是相同的 称为纯合子 Homozygous 这样的个体称为纯合体 Homozygotes 杂合子 体 如果在同一个位点上两个等位基因是不同的 称为杂合子 Heterozygous 这样的个体称为杂合体 Heterozygote 基因型 Genotype 是个体的遗传结构或组成 也认为是在个体特异性的遗传位点上的等位基因 表现型 Phonotype 是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果 尤其是一个或几个特殊基因可见的表达 显性 一个等位基因在杂合状况下可以决定性状 则由这一等位基因所决定的 在杂合子中表现出的形状为显性 大写英文字母代表显性基因 隐性 一个等位基因在杂合状况下不可以决定性状 则由这一等位基因所决定的形状为隐性 小写英文字母代表隐性基因 概念 某种疾病的发生主要受一对等位基因控制 它们的传递方式遵循孟德尔遗传律 所以称为孟德尔式遗传病 单基因疾病的遗传 单基因遗传病分类 常染色体遗传常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X伴性遗传X伴性显性遗传X连锁隐性遗传Y连锁遗传 常染色体 X性染色体 所谓显 隐性是针对女性来说的 男性只有一条X染色体 在Y染色体上没有相对应的等位基因 这种情况称为半合子 hemizygote 只有成对的等位基因中的一个基因 研究方法 系谱分析 pedigreeanalysis 对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析 通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率 系谱 是从先证者入手 追溯调查其所有家族成员 直系亲属和旁系亲属 的数目 亲属关系及某种遗传病 或性状 的分布等资料 并按一定格式将这些资料绘制而成的图解 先证者 proband 是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的患有某种遗传病的患者或具有某种性状的成员 绘制系谱 方法 用所学符号表示家系中的个体及个体之间的关系 注意事项 同一代成员应在同一水平线上 标明代号 罗马数字 和成员序号 阿拉伯数字 一般调查到患者的三代亲属 符号大小一致 姐妹弟兄方向不要画反 如何判断遗传方式 确定显性遗传还是隐性遗传 区别是代代遗传还是隔代遗传 确定常染色体还是性染色体遗传 区别男女比例 初步确定遗传方式后验证 用所学系谱特征 如何估计发病风险 具体情况具体分析 系谱分析 判断遗传方式估计发病风险 判断遗传式 代代遗传 显性遗传 男女患者比例均等 常染色体遗传 验证 父母双亲正常 子女一般不发病 结果 AD 例1 白色额发家系 例2 斑状角膜变性家系 判断遗传方式 不连续遗传 隐性遗传 男女发病机会均等 常染色体遗传 验证 近亲婚配后代发病率增高 结果 AR 常染色体显性遗传病 AD 致病基因位于常染色体上 在与正常的等位基因形成杂合子时可导致个体发病 即致病基因决定的是显性性状 所引起的疾病称常染色体显性 autosomaldominance AD 遗传病 Huntington舞蹈病 大脑基底神经节变性导致进行性加重的不自主舞蹈样动作 进行性加重的智能障碍 痴呆 致病基因定位于4p16 3 CAG n正常人n 9 34患者n 36 120 Marfan综合征 蜘蛛脚样指 趾 纤维蛋白原的缺陷引起骨骼 心血管 眼的症状 临床特征 身体瘦高 肢长 躯体上半与下半的比例降低 两臂伸长的长度大于身高 四肢细长 手指如蜘蛛样 常见鸡胸或漏斗胸 致病基因定位于15q14 q21 FBN1基因长约110kb 65个外显子 该病的突变在不同病例中有明显差异 有外显子缺失 51 60 62 单个碱基转换和颠换以及终止密码子突变 脊柱侧凸 正常脊柱 漏斗胸 鸡胸 典型婚配类型 1 Ddxdd患者正常 子代基因型 Dddd表现型 患者正常概率 1 21 2概率比 1 1 返回 2 DdxDd患者患者 子代基因型 DDDddd表现型 严重 致死 患者正常概率 1 42 41 4概率比 3 1 AD遗传模式系谱 遗传特点 男女受累机会均等 致病基因的遗传与性别无关 患者双亲中必有一方是患者 但绝大多数为杂合子 患者的同胞中约有1 2可能性为患者 系谱中可见本病的连续传递 双亲无病时 子女一般不会患病 除非发生新的基因突变 两种关键的婚配提示或排除AD遗传 双亲是患者 出生正常孩子 提示为AD遗传 双亲均正常 出生患儿 排除AD遗传 延迟显性遗传 delayeddominance 共显性遗传 codominance 不规则显性遗传 irregulardominance 完全显性遗传 completedominance 不完全显性遗传 incompletedominance 常染色体显性遗传病的类型 不完全显性 杂合子 Aa 的表型介于显性纯合子 AA 和正常的隐性纯合子 aa 之间 也称半显性 semidominance 不规则显性 带有致病基因的杂合子 Aa 受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病 而有时没有表现出相应的病症 即这一疾病有时表现为显性 有时又表现为隐性 系谱中可出现隔代遗传 skippedgeneration 的现象 外显率 penetrance 指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例 一般用百分率 表示 共显性遗传 是指不同等位基因之间没有显性和隐性的关系 在杂合子中这些等位基因所决定的性状都能充分完全的表现出来 ABO血型系统 MN血型系统 延迟显性 带有致病基因的杂合子 Aa 个体在出生时未表现出疾病状态 待到出生后一定年龄阶段才发病 常染色体隐性遗传病 AR 致病基因位于常染色体上 只有致病基因的纯合子才发病 称为常染色体隐性 autosomalrecessive AR 遗传病 带有致病基因的杂合子不得病 但可把致病基因向后代传递 并可能造成后代发病 这种个体叫携带者 carrier 囊性纤维化 cysticfibrosis CF 主要累及器官是胰腺和肺破坏胰腺外分泌功能 累及支气管腺体 导致慢性支气管炎及肺部感染合并肺气肿 胆道系统阻塞引起胆汁性肝硬化 累及肠道腺体时出现胎粪性肠梗阻 常染色体隐性遗传 AR 早老症 progeny 呈侏儒状呈老年人的面容提前发生动脉硬化智力发育延迟 一个罹患早老症的6岁女童 5龄童患罕见 早老症 身高只有79厘米 该年龄段的正常身高至少应达到110厘米 而且已经出现了高血压等老年性疾病 软骨发育不全症II型 Grebe Quelce Salgado软骨发育不全 Grebe型 巴西型 主要累及四肢骨骼 短肢侏儒 前臂和小腿显著缩短 小腿尤甚 指 趾 端呈球状突起 小巨人 典型婚配类型 1 DdxDd正常 携 正常 携 子代基因型 DDDddd表现型 正常正常 携 患者概率 1 42 41 4概率比 3 1在表现型正常的同胞中 杂合子的概率是多少 2 3 2 DDxDd正常正常 携 子代基因型 DDDd表现型 正常正常 携 概率 1 21 2概率比 1 1 3 ddxDd患者正常 携 子代基因型 ddDd表现型 患者正常 携 概率 1 21 2概率比 1 1这种情况与AD易混淆 称为类显性遗传 qusidominantinheritance AR遗传模式系谱 遗传特点 遗传与性别无关 男女发病机会均等 系谱中患者的分布一般是散发的 通常看不到连续传递现象 但患者可在同胞间呈水平分布 患者父母往往是表现型正常的杂合子 在这种情况下 每胎再显危险率是1 4 患儿的正常同胞中有2 3可能为携带者 近亲婚配发病风险高于随机婚配 AR分析时应注意的两个问题 临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的1 4高 近亲结婚明显提高AR病的发病风险 一种AR病越是少见 近亲结婚的后代的发病风险越高 近亲婚配 是指两个配偶在三代之内曾有共同的祖先 亲缘系数 coefficientofrelationship 指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率 近亲结婚 一级亲属0 5 二级亲属0 25 三级亲属0 125 一级亲 父母 子女 同胞 二级亲 祖父母 外祖父母 叔姑 舅姨 侄与侄女 甥与甥女 孙子女 外孙子女 三级亲 曾祖父母 曾外祖父母 曾孙子女 曾外孙子女 亲缘系数 k 1 2 亲级数 X连锁显性遗传病 XD 半合子 hemizygote 是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的 致病基因位于X染色体上 带有致病基因的女性杂合子个体发病 称为X连锁显性 X linkeddominant XD 遗传病 交叉遗传 criss crossinheritance 男性的X染色体来源于母亲 又只能传给自己的女儿 不存在男性 男性之间的传递 低磷酸盐血症 抗维生素D佝偻病 身材矮小 可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现 女性发病比男性轻 抗维生素D佝偻病 MIM307800 典型婚配类型 1 XHXxXY女性患者正常男性 子代基因 XHXXHYXXXY表现型 患者 女 患者 男 正常 女 正常 男 概率 1 41 41 41 4概率比 1 1 1 1每胎出生患者的机会是1 2 男 女机会均等 2 XHYxXX男性患者正常女性 子代基因 XHXXY表现型 女性患者正常男性概率 1 21 2概率比 1 1女儿均得病 儿子均正常 XD遗传模式系谱 遗传特点 女性患者比男性患者多一倍 女性患者病情常较轻 患者的双亲中必有一方是该病患者 女性患者多于男性患者 男性患者其女儿全部都为患者 儿子全部正常 女性患者 杂合者 的子女各有1 2机会得病 系谱中常可见连续传递现象 X连锁隐性遗传病 XR 如果带有X 连锁致病基因的女性杂合子不发病 只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病 则这类疾病为X连锁隐性 X linkedrecessive XR 遗传病 假肥大型进行性肌营养不良 Duchenne型进行性肌营养不良 进行性加重的肌肉萎缩和无力 通常儿童期发病 首发症状通常是腰带肌肉无力 走路缓慢无力 特征性的Gower征 肌营养不良 Gower征 Becker BMD MIM300376 Duchenne DMD MIM310200 假性肥大性肌营养不良 家族性 XR MIM306700 Xq28 基因全长186kb 编码凝血因子VIII 凝血因子VIIIc 甲型血友病 典型婚配类型 1 XhYxXX男性患者正常女性 子代基因 XhXXY表现型 正常女性 携 正常男性概率 1 21 2概率比 1 1 2 XhXxXY女性 携 正常男性 子代基因 XhXXhYXXXY表现型 女性 携 男性患者正常女性正常男性概率 1 41 41 41 4概率比 1 1 1 1每胎出生患者的机会是1 4 儿子中患者的概率1 2 女儿全部正常 其中1 2的概率为携带者 3 XhXxXhY女性 携 男性患者 子代基因 XhXXhYXhXhXY表现型 女性 携 男性患者女性患者正常男性概率 1 41 41 41 4概率比 1 1 1 1每胎出生患者的机会是1 2 男 女机会均等 XR模式家系 双亲无病时 儿子有1 2发病风险 女儿无发病风险 儿子如果发病 母亲肯定是携带者 女儿有1 2可能性是携带者 男性患者的兄弟 外祖父 舅父 姨表兄弟 外甥 外孙等也可能