（药物化学专业论文）醚类除草剂乳氟禾草灵和吡氟禾草灵的合成研究.pdf

摘篮 摘要 乳氟禾草灵属于二苯醚类除草剂，是由美国p p g - r 业公司在1 9 6 5 年开发， 主要用于禾谷类作物，防除阔叶杂草，具有活性高、杀草谱广、毒性低的特点。 本论文研究了乳氟禾草灵的不同合成方法，发现以问羟基苯甲酸为原料，首先与 3 , 4 - 二氯三氟甲苯成醚、硝化，然后直接与2 一氯丙酸乙酯反应得到乳氟禾草灵是 一条较好的合成路线。并用类似的方法合成了另外种二苯醚除草剂乙羧氟草 醚。重点研究了中间体3 一 2 一氯一4 一( 三氟甲基) 苯氧基 苯甲酸的合成方法，探索 了最佳工艺条件，对物料比、溶剂选择、催化剂选择、反应温度以及反应时问等 因素进行考察，得到最佳工艺参数，收率达到8 5 4 ，含量( h p l c ) 9 0 ；乳氟禾 草灵的合成总收率为5 0 ，含量( h p l c ) 达到8 6 8 。 吡氟禾草灵属于芳氧苯氧羧酸酯类除草剂，具有高效、高选择性、低残留的 特点，对1 年生及多年生禾本科杂草具有较强的杀伤力，对阔叶作物安全。本论 文选择了以2 氯5 三氟甲基吡啶和对苯二酚先成醚，然后与( 曲一甲磺酰乳酸丁 酯缩合的方法，总收率为4 0 ，化学含量( h p l c ) 9 3 。文献通常以2 一氯丙酸为 原料，通过化学拆分的方法来合成，但是拆分收率只有3 0 左右，且光学纯度 不高。我们采用廉价易得的l - ? l 酸为起始原料，制备成一甲磺酰乳酸丁酯替 代( 劝一2 一氯代丙酸丁酯，相对于文献的先缩合，再醚化的方法，具有后处理简单、 原料廉价易得、收率较高的优点，易于实现工业化。 关键词：合成，除草剂，乳氟禾草灵，吡氟禾草灵 a b s t r a e t a b s t r a c t l a c t o f e ni so n eo ft h ed i p h e n y le t h e rc h e m i c a lf a m i l y i ti su s e di nc o n t r o l l i n go r k i l l i n gb r o a d l e a fi np o s t e m e r g e n c yf o rc e r e a lc o r p s i th a v eh i g ha c t i v i t y , b r o a d s p e c t r u mi nc o n t r o l l i n gg r a s s e s ，l o wt o x i c i t y l a c t o f e nw a sf i r s tm a n u f a c t u r e db yp p g i n l 9 6 5 l a c t o f e nw a ss y n t h e s i z e df r o ms t a r t i n gm a t e r i a l sm - h y d r o x y b e n z o i ca c i da n d 3 , 4 一d i c h l o r o b e n z o t r i f l u o r i d ev i a f o u r s t e p si n c l u d i n gs a l i f i c a t i o n , e t h e r i f i e a t i a n , n i t r a t i o n , c o n d e n s a t i o ne t c t h es e l e c t i o no fs y n t h e s i sr o u t eh a v eb e e nd e p e n do n m a t e r i a l s ，p r a c t i c a lp r o b a b i l i t yo f t e c h n o l o g i c a lp r o c e s s ，c o s to f p r o d u c t t h ek e yi n t e r m e d i a t ei s3 - 但c h l o r o - 4 - t r i f l u o r o m e t h y l p h e n o x y ) b e n z o i ca c i d t h e o p t i m u mt e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n s s u c h 硒r e a c t a n tp r o p o r t i o n , s o l v e n t , c a t a l y s t , r e a c t i n gt e m p e r a t u r e , r e a c t i n gt i m e s , e c t , h a v eb e e no b t a i n e d t h ey i e l da n dp u r l t yo f 3 一f 2 一c h l o r o - 4 - t r i f l u o r o r n e t h y l p h e n o x y ) b e n z o i ca c i da n dl a c t o f e nw e r er e s p e c t i v e l y 8 4 5 ，9 0 ；5 0 ，8 6 8 f l u a z i f o p - b u t y li sr e g i s t e r e du n d e rt h ep e s tc o n t r o lp r o d u c t sa c t 舔ah e r b i c i d ef o r t h ec o n t r o lo fg r a s s e si nv a r i o u sb r o a d l e a fc r o p s 嬲ap o s t - e m e r g e n tt r e a t m e n t i th a s m a n ya d v a n t a g e ss u c ha sh i g he f f i c i e n c y , e a s i l yd e g r a d e d ，l o wp o l l u t i o na n ds oo n i nt h i sp a p e rt h em a n u f a c t u r ep r o c e s s o ff i u a z i f o p - b u t y lh a sb e e ns t u d i e d , a n dt h e m e t h o d o f c o n d e n s a t i o n ( s ) - b u t y l2 - ( m e t h y l s u l f o n y l o x y ) - p r o p a n o a t e w i t h “5 ( t r i f l u o r o m e t h y l ) p y r i d i n - 2 一y l o x y ) p h c n o lw a ss e l e c t e d t h et o t a ly i e l dw a s4 0 a n dp u r i t yd e t e r m i n e db yh p l cw a s9 3 o i n g e n e r a l t h es y n t h e s i so f f l u a z i f o p - b u t y li s s t a r tf r o mt h em a t e r i a l 2 - c h l o r o p r o p i o n i ca c i d ，f o l l o w e db y c h e m i c a lr e s o l u t i o n b u tt h i sm e t h o dh a v eb i gd i s a d v a n t a g et h a tt h ep r o d u c th a sl o w y i e l d ，a b o u t3 0 a n dl o we e w eu s e dl l a c t i ca c i d 勰r o wm a t e r i a l ，r e a c t i n gw i t h m e t h a n e s u l f o n y lc h l o r i d et og a i n ( s ) b u t y l2 - ( m e t h y l l s u l f o n y l o x y ) p r o p a n o a t e , t h a tc a l l s u b s t i t u t e ( s ) b u t y l2 - c h l o r o p r o p a n o a t e t h i s m e t h o dh a sm a n ya d v a n t a g e ss u c h 勰l o w c o s t ，s i m p l e rs e p a r a t i o np r o c e s s ，h i g hy i e l da n ds u i t a b l ef o ri n d u s t r i a ls c a l e m a n u f a c t u r i n g a b s t r a c t k e yw o r d s ：s y n t h e s i s ，h e r b i c i d e ，l a c t o f e n , f l u a z i f o p - b u t y l l l i 第一章绪论 第一章绪论 1 1 国内外除草剂工业现状和发展趋势 从2 0 世纪7 0 年代末期除草剂成为世界农药工业主体以来，在发达国家除草 剂应用已相当普及，8 5 以上的作物均使用除草剂，且使用技术也随着农药工业 的发展而不断改进【1 1 。全世界每年农田除草用工约为1 5 0 0 3 0 0 0 亿个劳动日， 因草害每年使农作物减产1 0 2 5 ，仅谷类作物减产就超过1 5 亿吨，世晃上 使用除草剂最多的作物是玉米，其次为大豆、小麦，所用除草剂几乎占总销售额 的一半。就地区来说，北美和西欧是主要市场，占世界除草剂总销售额的6 0 以上。这表明，在劳动力费用昂贵的发达国家中，除草剂的使用是十分必要的。 在过去的2 0 3 0 年问，世界对除草剂的需求有了显著增长，年平均增长率达4 5 ，这主要是广泛使用以对草快为代表的非选择性除草剂所致。 进入8 0 年代后，除草剂发展处于相对稳定阶段，每年总销售量约在8 0 万吨 左右，但在结构和品种方面产生了较大的变化出现了一些用量少、易降解的高 效和超高效新除草剂投入市场，影响各类除草剂的销售额。到9 0 年代，世界农 药市场增长势头趋于减缓，呈波浪形平稳发展。但其中除草剂市场一直呈上升趋 势，目前已达4 7 左右，1 9 9 6 年在美国销售额最大的1 0 个农药品种中，有9 个是除草剂。随着全球农药市场持续增加，目前除草剂的销售额高达1 5 0 亿美元 左右。 我国是一个农业大国，幅员广，耕地多，农作物播种面积超过2 0 亿亩，但 杂草危害十分严重，据近年估算，因杂草造成的作物损失约为1 7 5 0 万吨年，损 失率平均为1 3 4 【2 】。化学除草不但可以节省大量的劳动力，增收增产，并且有 利于农业机械化的发展和耕作栽培技术的革新，同时除草剂的使用也给农业带来 巨大的经济效益。 据原化工部权威人士分析，随着我国农业的发展和农业劳动力的逐步转移， 栽培耕作方式趋向于规模化和集约化，对农药的需求量显著增加。其中，除草剂 近年来的增长率远高于杀虫剂和杀菌剂的发展水平，约占到农药产量比重的 1 3 。目前全国农田化学除草面积已达0 5 3 亿h m 2 ，较1 9 8 0 年增加了1 0 多倍。 第一章绪论 近年来，沙尘暴频繁出现。研究表明沙尘的主要来源是农田土壤。生态保护 和环境安全要求农田耕种模式转向少动土的保护性耕作。全国正在进行大范围的 少免耕示范和技术集成，推广保护性耕作是种植业的发展趋势，而除草荆是其中 的关键技术性环节，除草剂产业有着巨大的潜力。据化工部权威人士分析，预计 今后除草剂的需求将以每年2 0 0 万i 珈2 的速度增加，我国需求除草剂6 7 8 6 万吨，占农药总需求的3 0 4 0 左右。未来1 0 年全国化学除草面积可能会增 加0 3 1 亿h m 2 ，除草剂产业潜力巨大。 我国除草剂工业是从6 0 年代初生产2 ，4 d ( 2 ，4 一二氯苯氧乙酸) 开始的，其 后不久，敌稗、除草醚等相继工业化生产，在解决农田草害中发挥了显著作用， 但其产量在我国农药总产量中所占比例极小，远不能满足农业生产的需求。改革 开放以来，伴随着国外大量高活性与超高活性除草剂品种不断进入我国进行试验 与使用，推动了我国除草剂工业发展的步伐，目前原药生产已达4 0 余个，其中 大吨位品种有丁草胺、乙草胺、莠去津、草甘膦、2 , 4 - d 、快杀稗、普施特、虎 威、杂草焚、禾草灵、普乐宝、敌稗、绿麦隆、氟乐灵、赛克津、农得时、豆磺 隆等近2 0 个品种，与此同时，除草剂原药产量占农药总产量的比例显著提高。 近年来，除草剂混剂的发展更为迅猛，成为我国除草剂发展中的一大特色，虽然 尚需进一步规范，但毕竟在农业生产中发挥了较大的作用。 尽管9 0 年代以来，中国除草剂工业得到快速发展，但现有除草剂生产中仍 存在许多不容忽视的问题，主要表现在：现在生产的除草剂几乎都是仿制国外 的老品种，由于受到知识产权的保护，任意仿制新品种受到限制，这将成为长期 困扰中国除草剂工业发展的重要因素。除草剂生产企业多点分散，结果力量相 互抗衡，设备能力受抑，规模效益低下，必须引起足够重视。生产工艺落后， 原药质量差，工人劳动条件差，污染比较严重。原料、中间体的配套、自给予 率低。许多重要中间体国内生产能力低，质量差，影响除草剂的质量和收率。 加工剂型少，影响药效的发挥。 除草剂产业的发展趋势：不论从毒性、环境或效益来讲，今后除草剂品 种发展的趋势将会由高效益、多功能车间、年产原药5 0 2 0 0 t 的小规模生产逐步 取代低效益、年产原药千吨以上的大规模生产，与此相适应，化合物的生物活性 大大提高，公顷用量将减少到1 5 9 ，原药含量9 5 以上，化合物结构趋于复杂， 2 第一章绪论 杂环、稠杂环以及含氟化合物成为主流。组合化学与固相合成是发展方向，寻 找新的先导化合物，要求新化合物具有大的分子多样性；对已知活性分子骨架进 行改造，寻找活性更高的化合物，发展库化合物纯化与结构表征技术，以保证设 计的库化合物成分的检测，使组合化学与计算机化学一体化；固相合成是解决三 废、提高效益的重要措施，孟山都公司采用固相合成技术合成了一个氨基甲酸酯 类化合物库，从中寻找先导化合物并发现了一个高活性防治阔叶与禾本科杂草的 化合物，公项用量仅为l o o g 。光学活性体的定向合成与分离是必然趋势，随 着除草剂品种开发向复杂的大分子方向发展，光学异构体化合物同益增多，1 9 8 0 年仅1 9 的农药品种是手性化合物，而目前已增至2 5 ，其中除草剂品种占较 大比例，涉及苯氧羧酸、有机磷、芳氧苯氧丙酸、咪唑啉酮、环已烯酮、三氮苯 等多种类型除草剂。开发特殊作用机制的品种。 1 2 含氟醚类除草剂概述 毒性低、用量少、活性高、药残低已成为农药发展的总趋势。在此背景下， 含氟农药发展相当迅速，由于氟原子具有如下的特殊性质，因此他的引入会使化 合物的活性倍增：模拟效应，氟原子的体积很小，与氢原子接近，生物体对其 分辨不清而当作氢化合物摄人体内，即模拟效应；电子效应，摄人生物体内的 氟化合物，由于氟原子具有最大的电负性会给予分子上的生理活性部分以电的影 响而使活性增加，极易破坏有害物的正常生理电子传递，达到杀死之目的：阻 碍效应，由于氟碳键的键能( 11 6 k c a f m o i ) 大，与碳原子结合的部分稳定性提高， 使代谢受到了阻碍，结果使病菌、害虫、杂草等有害生物的成长受到阻碍，从而 导致死亡；渗透效应，含氟有机物有较高的脂溶性和疏水性，即含氟化合物对 细胞组织、细胞壁或细胞膜具有较高的渗透性能，因此可使活性成分易于吸收和 传递，从而达到预防疾病、杀菌、杀虫及除草的目的【3 】。 国内含氟农药的研究开发始于2 0 世纪8 0 年代。通过我国化工科研机构和生产 企业的不懈努力，近十年来，我国有机氟中间体取得了快速发展，品种达到近百 种，生产厂家也有上百家。不过，我国生产的含氟农药较少，在品种上占总品种 数的7 ，产量方面仅占1 。远远低于世界农药的发展水平，较为成熟的只有 中科院上海有机所仿制的氟乐灵除草剂( 已在浙江东阳农药厂生产) 。尽快开发简 第一章绪论 单易得且价格低廉的含氟农药，是十分迫切的问题。 醚类除草剂按照化学结构可以分为二苯醚和芳氧苯氧羧酸酯两类4 1 。 1 2 1 二苯醚类 1 9 6 0 年美国r o h m & h a s s 公司开发了二苯醚类除草剂，1 9 6 4 年推广应用， 开辟了除草剂的新领域【5 1 。此后不久，个别含氟二苯醚类除草剂相继问世，1 9 6 5 年三井东亚化学公司开发了氟草枯醚，1 9 6 8 年c i b aa g 推出了三氟硝草醚。七 十年代，美国罗门哈斯公司在原先开发的除草醚分子结构中引入氟原子，开发了 氟草醚，使其活性较前者提高4 6 倍旧。 c l 。-。n 啦 除草醚氟草醚 从此，二苯醚除草剂受到人们的重视，各国竞相研究，发展迅速。美国和瑞 士也开发了其他类型的二苯醚类除草剂，7 0 年代出现了生物活性比除草醚高十 几被的若干新品种，形成了除草剂中重要的一类，特别是进入8 0 年代后，先后 开发了以通式为： f 筘6 。岳n 啦 r - - - c o o h 三氟羧草醚 r = c o o c h 2 c o o e t ，乙羧氟草醚 r = c o o c n ( c h 3 ) c o o e t ，乳氟禾草灵 的一系列高效除草剂。目前，全球已经开发的二苯醚类除草剂有乙氧氟草醚 ( o x y f l u o f f e n ) 、三氟羧草醚( a e i f l u o r f e n ) 、乙羧氟草醚( f l u o r o g l c o f e n ) 、氟磺胺 革醚( f e m e s a f e n ) 、乳氟禾草灵( 1 a c t o f e n ) 等2 0 多个品种。近期开发的二苯醚 类化合物只有一个氯氟草醚，是由匈牙利b u d a p e s t 化学公司开发的具有单一旋 光活性体的高效旱田苗后除草剂，主要用于防除冬小麦、大麦田阔叶杂草如西风 古、猪殃殃、仓耳等。 4 第一章绪论 氯氟草醚 它们的除草活性均超过除草醚l o 倍以上，因而单位面积用药量大大下降。 同时，扩大应用到多种旱田作物及蔬菜。 二苯醚类除草剂主要通过植物胚芽鞘、中胚轴吸收进入体内。作用靶标是原 卟啉原氧化酶，抑制叶绿素的合成，破坏敏感植物的细胞膜。此类除草剂的选择 性与吸收传导、代谢速度及在植物体内的轭合程度有关。 研究发现，凡是邻位及对位取代的二苯醚都具有光活化作用，即只有在光下 才能产生除草作用，在暗中则无活性；而间位取代的品种不论在光下或暗中，均 可以产生除草活性。目前施用的品种都是邻位及对位取代的，均属光活化的除草 剂。此类除草剂属于触杀型、而且为难得的苗后使用的选择性除草剂，选择性表 现为生理生化选择和位置选择两方面。受害植物产生坏死褐斑，对幼龄分生组织 的毒害作用较大。特别可用于大豆、花生等田内苗后防除阔叶杂草，进入本世纪 初的几年间，由于大豆、花生等油料作物种植面积的进一步扩大，田间杂草草相 发生变化，以阔叶杂草为主的恶性杂草发生日趋严重，导致二苯醚类除草剂市场 的产销两旺【7 】。 1 2 2 芳氧苯氧羧酸酯类 芳氧苯氧羧酸酯类衍生物是一类防治禾本科杂草的新除草剂，也是发展比较 迅速，不断开发新品种的除草剂类型。它是德国h o e c h s t 公司在2 0 世纪6 0 年代 结合2 ，4 - d ( 2 ，4 - - 氯苯氧乙酸) 类苯氧羧酸类除草剂及二苯醚类除草剂的结构 特点而设计开发成功的新品种8 1 ，其结构通式为： 。仓睾r 在此模式结构基础上，将a 环改变为杂环及稠杂环如吡啶、苯并恶唑啉、 喹唑啉、苯并恶唑、喹喔啉、苯并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶并吡啶、喹啉等，相 继开发出一系列高活性品种。石原产业公司对禾草灵( d i d o f o p ) 进行结构改造，于 第一章绪论 1 9 8 0 年开发出毗氟禾草灵( f l u a z i f o p - b u t y l ) ，其活性提高了1 0 倍以上。道化学公 司、赫斯特公司、同产化学公司分别研制出吡氟氯禾草灵( h a l o x y f o p m e t h y l ) 、 恶唑禾草灵( f 萌o x 印m p c t h y l ) 和喹禾灵( q u i z a l o f o p e t h y l ) 等嗍。 f c 。g 邺。h ：，：c 1 。删吗h ， ，c 口。o p 油菜和蔬菜地的一年生或多年生禾本科杂草，如野燕麦、匍匐冰草、阿刺伯高梁 和狗芽根等，作用特点为选择性苗后茎叶处理剂，对作物安全。炔草酪是汽巴一 嘉基公司开发的谷物地芽后除草剂，主要用于防除野燕麦、看麦娘、黑麦草和狗 尾草等一年生禾本科杂草。该品种首次应用于瑞士、南非和智利，现已在5 0 多 个国家投入使用，并于2 0 0 2 年8 月1 日在我国获得行政保护( 商品名顶尖) 。氰 氟草酯是道农业科学公司开发的水稻田除草剂，不仅对各种稗草高效，还可防除 千金子、马唐、双穗雀稗、狗尾草、牛筋草等禾本科杂草。且对水稻高度安全， 各种栽培方式( 如旱育秧、水育秧、直播、抛秧、插秧等) 的水稻由苗期到拔节 c ，取no u 击， 喔革酯 o 6 第一章绪论 c i f c h ，o l 。“ o c h c o c h 2 一c 三c h 炔草酯 氰氟草酯 ” 芳氧苯氧羧酸酯类除草剂属内吸传导型抑制剂，其作用特点是药剂经喷施 后，迅速被杂草茎叶吸收，并传导到生长点以至整个植株，积累于植物体的分生 组织区，抑制乙酰辅酶a 羧化酶( a c c ) ，使脂肪酸合成停止，细胞的生长分裂 不能正常进行，膜系统等含脂结构破坏，最后导致植物死亡。该类除草剂具有高 效、低毒、杀草谱广、施用期长以及对后茬作物安全等特点。因此，它在世界 除草剂市场中占有重要地位，如精嚼唑禾草灵、吡氟禾草灵的销售额，分别为 2 0 、2 8 亿美元。该类除草剂主要有以下特点：均以茎叶处理为主，表现出 很强的茎叶吸收活性；多用于阔叶作物田，少数品种可用于水稻和高梁田； 用来防除一年生和多年生禾本科杂草；均具有输导性；具有同分异构体c r 体、s 体) ，r 体为活性体0 1 ；为脂肪酸合成抑制剂，其靶标酶为乙酰辅酶a 羧化酶；对哺乳类动物低毒；多数品种环境降解较快。 1 3 乳氟禾草灵的合成工艺综述 1 3 1 乳氟禾草灵简介 产品名称：乳氟禾草灵( 1 a c t o f e n ) ，商品名称：克阔乐( c o b m ) 化学名称：2 一硝基一5 一( 2 一氯一4 一三氟甲基苯氧基) 苯甲酸一卜( 乙氧羰基) 乙基 酯 英文名称：5 - 【2 一c h l o r o - 4 - ( a i f l u o r o m e t h y l ) p h c n o x y - 2 - n i h o 一 2 - e t h o x y - 1 一m e t h y l 2 - o x o e t h y le s t e r 结构式： 7 第一章绪论 f 分子量：4 6 1 7 8 c a s ：7 7 5 0 1 6 3 4 理化性质：原药为深灰色至褐色粘稠液体，蒸汽压9 3 1 0 3 m p a ( 2 0 c ) ，比 重1 2 2 2 ( 2 0 c ) 。纯品为白色固体，熔点4 3 9 4 5 5 c 【“】，几乎不溶于水，易溶 于异丙醇，氯仿、煤油、二甲苯。 毒性：据中国农药毒性分级标准，乳氟禾草灵属于低毒除草剂。 作用特点：乳氟禾草灵是选择性苗后茎叶处理除草剂，施药后通过植物茎叶 吸收，在体内进行有限的传导，通过破坏细胞膜的完整性而导致细胞内含物的流 失，最后使杂草干枯死亡。在充足光照条件下，施药后2 _ 3 天，敏感的阔叶杂草 叶片出现灼伤斑，并逐渐扩大，整个叶片变枯，最后全株死亡。本品旌入土壤易 被微生物降解。大豆对乳氟禾草灵有耐药性，但在不利于大豆生长发育的环境条 件下，如高温、低洼地排水不良、低温、高湿、病虫危害等，易造成药害，症状 为叶片皱缩，有灼伤斑点，一般1 周后大豆恢复正常生长，对产量影响不大。 乳氟禾草灵是由美国p p g 工业公司在1 9 6 5 年开发，主要用于禾谷类作物， 防除阔叶杂草，具有活性高、杀草谱广、毒性低的特点，而且施入土壤易被微生 物分解。法国安万特作物科学公司于1 9 8 9 年在我国正式登记克阔乐2 4 乳油。 1 3 2 乳氟禾草灵的合成文献综述 中间体5 一 2 一氯一4 ( 三氟甲基) 苯氧基 苯甲酸的合成 叩杏旬一 5 - 2 - 氯- 4 ( 三氟甲基) 苯氧基 苯甲酸 乳氟禾草灵的合成过程涉及到了一个重要中间体5 一 2 一氯一4 ( 三氟甲基) 苯 氧基 苯甲酸，而且它也是合成其他很多二苯醚类除草剂基础，它的纯度和收率 是合成的关键问题，其质量直接影响乳氟禾草灵的质量。主要的合成路线有： 合成路线一【1 2 4 1 ：以间甲酚为原料，首先与k o h 成盐，然后与3 , 4 - 一- - 氯三 第一章绪论 氟甲苯缩合、氧化得到。过程如下： h ，一揽o kh ，瓮c 1b c 杏电c h b 。杏。d h 该法在成盐过程中以d m a c 为溶剂，脱水时需要不断补加d m a c ，操作繁 琐。氧化一步采用常规化学氧化方法收率很低，文献报道的氧气催化氧化虽然收 率达到8 3 3 ，但用到c o ( o a c ) 2 - 4 h 2 0 ，c o b r 6 h 2 0 等，催化剂回收比较困难， 合成总收率为5 7 左右【”】。该法合成得到产物的纯度较高，为今后的研究提供 的方向【1 4 j 。 合成路线二【1 6 - 1 8 ：以问羟基苯甲酸为原料与氢氧化钾反应得到问羟基苯甲 酸钾盐，然后与3 ，4 一二氯三氟甲苯在d m s o 中缩合、酸化得到。过程如下： b c 咎。d h b c 杏。d 该方法缩合一步反应难以彻底完成，文献报道在反应了近9 5 h 后，只转化 了8 5 左右，而且再延长反应时间也无助于反应的彻底完成 ”】，主要的副反应 为3 位c l 原子的缩合产物，它的生成比例受空间效应和温度控制，副产物和目 标产物性质相似，很难分离。 f 3 - c 1 缩合副产物 但用间羟基苯甲酸做原料，无需氧化，收率较高，所以目前国内外基本上 9 第一章绪论 都采用这条路线来合成5 一 2 一氯一4 ( 三氟甲基) 苯氧基 苯甲酸。 另外，还有文献报道了其他的合成路线： 路线- - t 1 9 1 ： c lp ，c lf a 3 b c 旬旦b c 电 f 3 c 5 - ( 2 - 氯一4 ( 三氟甲基) 苯氧基卜2 一硝基苯甲酸( 三氟羧草醚) 的合成 6 。c o o h 三氟羧草醚 5 - 2 - 氯一重( 三氟甲基) 苯氧基 - 2 - 硝基苯甲酸是除草剂三氟羧草醚的化学名 称，由5 一 2 一氯一4 ( 三氟甲基) 苯氧基 苯甲酸通过硝化反应得到。 b c 夺c 1 。乜xb c 6 1 8 5 l o 咖6 叶 a 杏 第一章绪论 1 19 1 。 以二氯甲烷为溶剂，硝酸钾和硫酸的混酸为硝化剂来制备，收率9 5 【1 9 1 。 乳氟禾草灵和乙羧氟草醚的合成 乙羧氟草醚和乳氟禾草灵结构相同，其常用的合成方法是先将三氟羧草醚在 二氯亚砜中回流生成5 - 2 - 氯- 4 - ( 三氟甲基) 苯氧基 - 2 一硝基苯甲酰氯，然后在 缚酸剂存在下分别与乙醇酸乙酯和乳酸乙酯反应得到产品。但该法合成收率较 低，两步只有4 0 左右 2 0 - 2 3 1 。 b c 杏杏。q 旦r ， f 1 宁0 0 “f 。f o a ，筘撕 或 h o c h ，c 0 0 e t 或 h o c 啦c h 3 c o o e t 叩弋a 一厂弋a 墨o o c h ( c h 乙羧氟草醚 乳氟秉草灵 另外有报道采用羧酸盐与卤代羧酸酯反应的方法来制备乙羧氟草醚和乳氟禾 草灵的方法，简化了操作，反应所选择的溶剂、催化剂很重要，由于2 一氯丙酸 乙酯的活性较低，可采用2 一溴丙酸乙酯【2 4 2 5 l ，但2 一溴丙酸乙酯价格昂贵，不易 得到。 即 n q 百b r c h ( c h 3 ) c o o e t f lf 0 0 “c l c h 2 c 0 0 e t 或 b 。咎本r 乙羧氟草醚 或 叩d 芯_ 乳氟禾草灵 还有文献提到采用先酯化、再缩合，最后硝化的方法来合成乳氟禾草灵嘲： 第一章绪论 ( e s t e r i f i c a t i o n ) ( c o u p l i n g ) b c o r m a t i o n ) b d 乏盂掷0 0 n 乳氟禾草灵 1 3 3 乳氟禾草灵的合成路线选择 考虑到原料、工艺、成本、收率等因素，氟禾草灵的合成分别采用了以下两 条路线： 路线一： 吼一喁盛d 珂 b 旬c o o h 些墼b pf 1f o o h d 芯n 啦， c l c o o c m n ( 呸c h 3 ) c o o e t 以间甲基苯酚为原料，先成钾盐后与3 二氯三氟甲苯缩合，然后氧化得到3 一 2 一 氯一4 一( 三氟甲基) 苯氧基 苯甲酸、硝化、酰化，最后与乳酸乙酯醇解反应得到乳 氟禾草灵。 路线二： 1 2 a 鸯 盘 第一章绪论 严严p甲严“ b 。o d o 垒b c 杏。a 一 叩杏芯。啦b 。杏占萨一 以问羟基苯甲酸为原料，先与3 ，4 二氯三氟甲苯成醚，得到中间体3 一 2 一氯 一4 一( 三氟甲基) 苯氧基 苯甲酸，然后再硝化，最后与2 一氯丙酸乙酯反应得到乳 氟禾草灵。 1 。4 吡氟禾草灵的合成工艺综述 1 4 1 吡氟禾草灵简介 产品名称：吡氟禾草灵( f l u a z i f o p - b u t y l ) ，商品名称：稳杀得、氟草除 化学名称：2 一 4 - ( 5 一三氟甲基吡啶一2 一基) 氧基 苯氧基 丙酸丁酯 英文名称：( r ) - 2 - ( 4 ( ( 5 ( t r i f l u o r o m e t h y l ) 一2 一p y r i d i n y l ) o x y ) p h e n o x y ) p r o p a n o a t e 结构式： 叩q 。心七 分子量：3 8 3 3 7 c a s ：7 9 2 4 1 4 6 6 理化性质：吡氟禾草灵( f l u a z i f o p - b u t y l ) ，原药纯度为8 5 7 ，外观为褐 色液体，比重为1 2 1 ( 2 0 c ) ，熔点5 c ，水中溶解性为l m g l ( 2 5 c ) ，易溶于 丙酮、乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂。 毒性：对人畜低毒。大鼠急性经口l d s o 为3 3 2 8 毫克公斤，小鼠雄性为1 4 9 0 毫克公斤，雌性为1 7 7 0 毫克公斤，家兔急性经皮l d 5 0 2 4 2 0 毫克公斤，对 眼睛刺激轻微，对皮肤无刺激作用。无慢性毒性问题，对鸟、蜜蜂低毒，对蚯蚓、 土壤微生物无任何影响，对鱼有毒。 作用特点：可以通过植物的叶、茎、根吸收，但吸收药剂的主要部位时茎和 3 l函|。i，幽 第一章绪论 叶。在气温正常( 1 5 3 04 c ) 的情况下，杂草受药后4 8 小时即可出现中毒症状， 首先表现为停止生长，随即芽和节发黑坏死，心叶先发黄，以后其他叶片也随之 发黄，或变紫色，心叶极易被拔出，全株枯死。一般需1 5 天才能杀死一年生的 马唐，旱裨等杂草。 吡氟禾草灵，是由日本石原公司开发的一种高效、高选择性、低残留的芳氧 苯氧丙酸酯类除草剂，对1 年生及多年生禾本科杂革具有较强的杀伤力，对阔叶 作物安全，对双子叶杂草无效。2 0 0 1 年全球的销售额为2 8 亿美元左右，该农药 受到专利保护，国内没有生产。精稳杀得1 5 乳油于1 9 8 6 年已在我国获临时登 记，登记号为1 s 8 6 0 1 2 。t 9 8 9 年获得正式登记，登记号为p d 9 1 8 9 。该产品也已 在美国、英国、罗马尼亚等国家获得登记，用于棉花、甜菜、蔬菜等作物，登记 厂商为日本石原产业株式会社。 1 4 2 吡氟禾草灵的合成文献综述 1 4 2 1 吡氟禾草灵的合成方法有两种即先醚化后缩合法和先缩合后醚化法叨。 方法一：先醚化后缩合 叩 o n 凹3 + x 一皿卜c o o b u n 一 b c q 。墨 首先由2 氯5 三氟甲基吡啶和对苯二酚反应得到吡啶氧基苯酚，然后再和 固2 - 卤代丙酸丁酯反应。反应在极性溶剂、无机碱存在下进行，溶剂包括d m s o ， d m f , t h f 等，碱例如无水k 2 c 0 3 ，反应过程中基本上无消旋化产生【2 8 , 2 9 1 。 方法二：先缩合后醚化 b c 卜n o 二一7 f h m - - c 呱一 y = c i 或b rr h 3 或n - c 4 h 9 卜孽一 一孚。 卜卜孽二c 嗽 二取代副产物 为避免二取代副产物的生成，有专利报道跚采用先把对苯二酚的一个羟基醚 化保护，做成对甲氧基苯酚，这样在缩合的过程中可以防止二取代产物的生成， 但是由于脱保护时甲氧基的断裂比较困难，用h i 也会使另一端的醚键断裂，收 率较低。 h 。 螂一茹一一n ，c 。 o - - 霉严h - - c o o r h 。 旷r y - - e l 或b r r - - c h 3 或n - c 4 h 9 2 4 2 2 光学纯毗氟禾草灵合成的主要方法 外消旋体的光学拆分 利用外消旋的芳氧苯氧丙酸用光学活性的碱成盐，利用他们的非对映体混合 物的物理性质的差异，将光学纯化合物作为拆分剂与外消旋化合物反应得到两种 非对映体的盐，利用两种盐的溶解度的不同可以分级结晶。作为拆分剂的碱如 a 苯乙胺等。 第一牵绪论 b c q 卜艮o o n 昔b c 卜 卜鹭 成盐fr ( 一y s ( 一) 盐1 1s ( ) 盐 l j r 【) 定向合成法 这种方法是从易取得的光学活性化合物出发，经过化学反应合成出所需要的 对映体。该方法在手性农药的开发中显示了巨大的活力，很多商品化的手性农药 品种主要通过这一途径获得。一些容易得到的天然化合物均可作为这些手性合成 子，例如三一乳酸、d l 酒石酸、一氨基酸和碳水化合物等。r 型芳氧苯氧丙酸类 除草剂一般可以从( 一2 一氯丙酸或者一乳酸出发经化学反应合成。 文献报道的( s ) - 2 - 氯丙酸或其酯的合成主要有以下几种方法： 用外消旋的d ，l 一2 一氯丙酸酯为原料，对其进行拆分，l a d n e r 【1 等人开发的一 种水解酶可以将外消旋的2 一氯丙酸酯部分水解，即将( 曲一体水解生成( 劝一2 一氯 丙酸，而c r ) 一体不发生水解，分离就可以得到含量大于9 9 的( 劝一2 一氯丙酸。 反应如下： ( 士) l i p a s ef r o mp s e u d o m o n a s h 圆+ ： 或者用外消旋的d ，l - 2 一氯丙酸为原料，以( + ) ( 一) 一有机胺为拆分剂，经化 学拆分，拆分溶剂可采用水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等，拆分收率为2 4 3 4 蝌3 2 1 。 j o h n 3 6 1 在1 9 8 0 年发现可以从廉价的l - - 孚l 酸直接酯化后，通过s o c l 2 氯化可 以得到构型保持的( 研2 氯丙酸酯，如果有碱性催化剂的条件下( 如吡啶) 则会 发生构型翻转： ，h v 删r o h 吆c o o r 渤，b ，一，c h 3 机理如下( 无毗啶时) ： 1 6 c l 卜”c 三o o 国 a 户3 h 。c o o r c (nd q rc 一 hc i c ch 第一章绪论 r 念一r 啦吊立n k 器 互2 嘴一r 。一+ 跑 但如果有吡啶的存在的话，中间产物氯代亚硫酸酯以及反应中生成的氯化氢 子+ 0 一? 地a 一 删+ 0 0 a 一 上述二产物都含有“自由”的氯负离子，它可以从碳氧键的背面向碳原子进攻， 从而使该碳原子的构型发生转化。 而文辉在其硕士论文【3 ”中提出当直接用s o c h 来合成( 跏2 氯丙酯时，如果 加入催化量的缚酸剂( - - - 7 , 胺或吡啶) 来催化反应，则只会发生s n i 也就是分子 内的亲核取代，构型保持，可以得到高光学纯度的( 回2 氯丙酸酯；如果加入等 摩尔的缚酸剂时，就会发生s n l 和s n 2 两种反应，产物最值很低；若不加如催 化量的碱则不能反应，即使在高温下也不能进行。 1 4 3 吡氟禾草灵的合成路线选择 从易于实现工业化的考虑出发，选择了以对苯二酚和2 氯- 5 三氟甲基毗啶 先醚化，再缩合的方法。以三一乳酸为原料，先酯化，然后通过甲磺酰化生成( 跏 甲磺酰乳酸丁酯来替代( 回一2 一氯丙丁酯，与4 - 5 ( 三氟甲基) 吡啶2 苯氧基】苯酚缩 合得到吡氟禾草灵，合成路线如下： 1 7 第一章绪论 叩 a + “o 。” h o 三工。二竺c c o h - h “2 8 q 挚 c 。 。“ 即q o 专 高光学纯度的( 毋2 一氯丙酯制备比较困难，收率低，而且合成过程中易消旋。 因此，本论文以廉价易得的乳酸为原料，先成酯，然后与甲磺酰氯反应，得 到( 回甲磺酰乳酸丁酯，反应过程中构型保持不变【3 8 1 ，来替代( d 一2 氯丙酯，而且 甲磺酰基是较好的离去基团，有利于下一步反应的进行。 。显 眦。 宵、 h o 一- c c o o rh 1 c 一一o c h ，占 3 3h 0 1 5 研究目的 本论文主要通过对乳氟禾草灵和吡氟禾草灵及中间体的合成方法比较，找到 一条成本低、收率高，适合工业化的合成路线和可行工艺。 。_ o 、孑 霎1 。_ 孝 r 。i 弋 第_ 二章实验部分 2 1 乳氟禾草灵的合成 2 1 1 实验仪器 第二章实验部分 真空干燥箱：上海市试验总厂； 三用紫外分析仪：z f 7 c 型，上海康华生化仪器制造厂； 循环水真空泵：s h z i l l 型，巩义市英峪仪器厂； 旋转蒸发仪：r e 5 2 9 9 型，巩义市英峪仪器厂； 恒温磁力搅拌器：8 1 - 2 型，上海志威电器有限公司； 显微熔点测试仪：x r 4 a ，北京科仪电光仪器厂； 红外光谱仪：v e c t o r 2 2 质谱分析仪：b r u k e re s q u i r e - 3 0 0 0 ； 高效液相仪：w a t e r s 6 0 0 e ； 核磁共振仪：b r a k e rd p x - 4 0 0 ； 2 1 2 实验试剂 3 ，4 一二氯三氟甲苯，工业级( 重蒸) ，浙江富盛化工有限公司； 间羟基苯甲酸，工业级，9 8 ，上海邦成化工有限公司； 间甲基苯酚，工业级( 重蒸) ，上海罗铮化工有限公司； d m f ，分析纯，9 9 5 ，上海化工厂； 氢氧化钾，分析纯，8 2 o ，平湖化工试剂厂； 四丁基溴化铵，分析纯，9 9 ，北京兴福精细化学研究所； d m s o ，分析纯，9 9 5 ，上海化工厂； 氯乙酸乙酯，工业级，9 9 5 ，上海吴化化工有限公司； 浓硝酸，工业级，9 5 ，淮南市恩贝化工有限公司； 浓硫酸，工业级，9 8 ，上海叶盟实业有限公司； 1 9 第二章实验部分 高锰酸钾，化学纯，9 9 3 ，山东宏河矿业集团有限公司； 重铬酸钾，分析纯，9 9 7 ，廊坊亚太龙兴化工有限公司； 二氯亚砜，分析纯，9 9 ，山东新华淄川化工有限公司； 其他试剂均为a r 级试剂 2 1 3 中间体3 - 2 - 氯- 4 - ( 三氟甲基) 苯氧基 苯甲酸的合成 2 1 3 1 以间甲基苯酚为原料 2 1 3 1 1 3 - 2 氯4 ( - - 氟甲基) 苯氧基l 甲苯的合成f 3 9 】 叩杏。d 宁l c h 3 c l i罕o o h 叩 旬詈b c 旬 a d 叩 第一二章实验部分 ( o 0 5 m 0 1 ) 的k l d n 0 4 ( 每次加入1 一2 9 ) ，加毕使反应温度升至回流。5 h 后停 止反应。趁热过滤，热水冲洗m n 0 2 滤饼，n a h s 0 3 中和滤液中过量的k l a n 0 4 ， 过滤，然后水层减压浓缩至1 5m l ，浓h c i 酸化至p h = 3 4 ，出现白色沉淀， 甲苯萃取，干燥，得白色固体产品0 5g ，收率8 o ，m - p 1 2 3 1 2 5 c ( 文献 值1 1 s 】：1 2