小儿白血病ppt课件.ppt

白血病leukemia 概述 白血病是造血系统的恶性增生性疾病 特点为造血组织中某一血细胞系统过度增生 进入血流并浸润到各组织和器官 从而引起一系列临床表现 小儿白血病的流行病学 年发病率3 10万 4 10万小儿白血病占小儿肿瘤的1 3全国年发病数16 000 20 000例 如上海地区年发病数150例左右 全年可以发病春 秋有一个发病高峰 小儿白血病在恶性肿瘤中的比例 全国每年小儿AL发病数与治疗数 小儿白血病各型比率 ALL65 左右ANLL30 左右CML5 左右 病因 病毒因素物理和化学因素遗传素质 病毒因素 已证实RNA逆转录病毒 retrovirus 又称人类T细胞白血病病毒 可引起T ALL 物理和化学因素 电离辐射苯及其衍生物 氯霉素 保泰松 已双吗林和细胞毒药物可诱发 遗传素质 AL不属于遗传性疾病 但在家族中可有多发性恶性肿瘤的情况 少数患儿可能患有其他遗传性疾病 如21 三体综合征 先天性睾丸发育不全症 先天性再生障碍性贫血伴多发畸形 Fanconi贫血 先天性远端毛细血管扩张性红斑症 Bloom综合征 以及严重联合免疫缺陷病等 这些患儿AL的发病率比一般小儿明显增高 同卵双生儿一个患AL 另一个患AL的几率为20 比双卵双生高12倍 发病机制 原癌基因的转化抑癌基因畸变细胞调亡受抑 原癌基因的转化 人类和许多哺乳类动物的染色体基因组中存在原癌基因 又称细胞癌基因 在正常情况时 其主要功能是参与调控细胞的增殖 分化和衰老死亡 当机体受到致癌因素的作用 原癌基因可发生点突变 染色体重排或基因扩增 转化为肿瘤基因 从而导致白血病的发生 抑癌基因畸变 正常人体内存在抑癌基因 如RB P53 P16 WT1等当这些抑癌基因发生突变 缺失等变异时 失去其抑癌活性 造成癌细胞异常增殖而发病 细胞调亡受抑 细胞调亡是在基因调控下的一种细胞主动性自我消亡过程 是人体组织器官发育中细胞清除的正常途径 当细胞调亡通路受到抑制或阻断时 细胞没有正常调亡而继续增殖导致恶变 研究发现 AL时抑制调亡的基因 如Bcl 2 Bcl XL等 常高表达 而促进调亡的基因 如P53 Fas Bax等 表达降低或出现突变 此外 特异染色体易位产生的融合基因也可抑制细胞调亡 如M3中的PML RAR 融合基因 由此可见 细胞调亡受抑在AL发病中起重要作用 分类和分型 MIC 1 分类 两大类1 急性淋巴细胞白血病 急淋 acutelymphoblasticleukemia ALL 2 急性非淋巴细胞白血病 急非淋 acutenonlymphoblasticleukemiaANLL 分类和分型 MIC 2 形态学 morphology M 免疫学 immunology I 细胞遗传学 cytogenetics C 分子生物 molecularbiology M ALL分型 MIC 1 一 细胞形态学分型 F A B分型 L1型L2型L3型 ALL L3型1 原始淋巴细胞以大型为主 核较规则 核染质点状均匀 核仁明显 胞浆量多 染蓝色 有明显空泡 2 幼红细胞 ALL 1型以小型原始淋巴细胞为主 核多规则 核染质粗 结构较一致 核仁隐匿 胞浆嗜碱性 核浆比例极大 表1三型急性淋巴细胞白血病的细胞学特点 细胞学特征第一型 L1 第二型 L2 第三型 L3 细胞大小小细胞为主大细胞为主大小不一大细胞为主大小一致核染色质较粗每例结构较一致较疏松 结构不一致呈细点状 均匀核形规则 偶有凹陷折叠不规则常见凹陷折叠较规则核仁少而不清楚少或不见清楚一个或多个明显一个或多个呈小泡状胞浆量少不定常较多较多胞浆嗜碱性轻或中度不定有些细胞深染深蓝胞浆空泡不定不定常明显呈蜂窝状 二 ALL免疫学分型 T ALL见表2B ALL见表3 earlyPreB ALL C ALL Pre ALL B ALLMy ALL具有淋巴系的形态学特征 以淋巴系特异抗原为主但伴有个别 次要的髓系特异抗原标志 CD13CD33CD14等阳性 表2T ALL免疫分型 型别HLA DRCD7CD5CD2CD3CD4CD8CD1CyCD3幼稚 普通 成熟 表3B ALL免疫分型 型别HLA DRCD19CD10CyCD22SmIgCyIg早前B型 普通型 前B型 B细胞型 三 ALL细胞遗传学分型1 染色体数量的异常a 50的超二倍体b47 50的超二倍体c假二倍体d亚二倍体 45的低二倍体e二倍体 三 ALL细胞遗传学分型2 染色体结构异常a t 8 14 q24 q32 或t 2 8 p12 q14 或t 8 22 q24 q11 b t 4 11 q21 q23 c t 9 22 q34 q11 四 ALL分子生物学分型 基因分型 ALL发生及演化中的特异基因主要有 1 免疫球蛋白重链 IgH 重排 2 T淋巴细胞受体 TCR 基因片段重排 尤以 基因重排特异性高 3 融合基因 如EFV6 CBFA2 BCR ABL MLL AF4 TEL AML E2A PBX1等 五 ALL临床分型 高危性急性淋巴细胞白血病 highrisk HR ALL 7条高危因素中的一项或多项标危性急性淋巴细胞白血病 standardrisk SR ALL 无高危因素 与小儿ALL预后确切相关的危险因素 1 50 109 L 6 泼尼松诱导试验60mg m2 d 7天 第八天 外周血白血病细胞 1 109 L 1000 L 定为泼尼松不良效应者 7 标危ALL诱导化疗6周不能获完全缓解 CR 者 ANLLFAB分型1 粒细胞白血病未分化型 M1 粒细胞白血病部分分化型 M2 颗粒增多的早幼粒细胞白血病 M3 粒 单核细胞白血病 M4 单核细胞白血病 M5 红白血病 M6 巨核细胞白血病 M7 ANLLFAB分型2 粒细胞白血病未分化型 M1 骨髓中原粒细胞 90 早幼粒细胞很少 中幼粒以下各阶段细胞极少见 粒细胞白血病部分分化型 M2 骨髓中原粒和早幼粒细胞共占50 以上 可见多少不一的中幼粒 晚幼粒和成熟粒细胞 可见Auer小体 M2b型即以往命名的亚急性粒细胞白血病 骨髓中有较多的核 浆发育不平衡的中幼粒细胞 AML M1型1 大型原粒细胞2 小型原粒细胞Auer小体 ANLLFAB分型4 颗粒增多的早幼粒细胞白血病 M3 骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞占30 以上 胞浆多少不一 胞浆中的颗粒形态分为粗大密集和细小密集两类 据此又可分为两型 即粗颗粒型 M3a 和细颗粒型 M3b ANLLFAB分型5 粒 单核细胞白血病 M4 骨髓中幼稚的粒细胞和单核细胞同时增生 原始及幼稚粒细胞 20 原始 幼稚单核和单核细胞 20 或原始幼稚 和成熟单核细胞 30 原粒和早幼粒 10 除以上特点外 骨髓中异常嗜酸粒细胞增多 ANLLFAB分型6 单核细胞白血病 M5 骨髓中以原始 幼稚单核细胞为主 可分为两型 未分化型 原始单核细胞为主 80 部分分化型 骨髓中原始及幼稚单核细胞 30 原始单核细胞 80 急性单核细胞性白血病 ANLLFAB分型7 红白血病 M6 骨髓中有核红细胞 50 以原始及早幼红细胞为主 且常有巨幼样变 原粒及早幼粒细胞 30 外周血可见幼红及幼粒细胞 粒细胞中可见Auer小体 巨核细胞白血病 M7 骨髓中原始巨核细胞 30 外周血有原始巨核细胞 ANLL免疫学分型 ANLLM1 M5型可有CD33 CD13 CD14 CD15 MPO 抗髓过氧化物酶 等髓系标志中的1项或多项阳性 也可有CD34阳性 其中CD14多见于单核细胞系 M6可见血型糖蛋白A阳性 M7可见血小板膜抗原 b a GP b a 阳性 或 CD41 CD68阳性 ANLL细胞遗传学分型 染色体数目异常以亚二倍体为主 超二倍体较少 t 8 21 q22 q22 M2inv del 16 q22 M4t 15 17 q22 q12 M3t del 11 q23 M5 M4t 9 22 q34 q11 pH M1 分子生物学分型 基因分型 常见的融合基因如 BCR ABL M1 ANLL1 ETO M1 M2 PML RARa M3 PLZF RARa M3 CBF MYH11 M4 HRX MLL ALL 1 M4 M5 临床表现 1 发热2 贫血3 出血4 白血病细胞浸润引起的症状和体征肝脾淋巴结肿大骨和关节浸润中枢神经系统浸润睾丸浸润绿色瘤其他 实验室检查 血象骨髓象组织化学染色POX或MPOACPALPPASNSEPPO溶菌酶检查其他检查 诊断和鉴别诊断 诊断 临床表现 血象 骨髓象鉴别诊断再障传染性单核细胞增多症类白血病反应风湿性关节炎CNSL诊断标准TL诊断标准 诊断和鉴别诊断 ALL基本诊断标准1 临床症状 体征 有发苍白 乏力 出血 骨关节疼痛 肝 脾淋巴结肿大等浸润灶表现 2 血象改变 血色素及红细胞计数降低 血小板减少 白细胞计数增高 正常或减低 分类可发现不等数量的原 幼淋巴细胞或不见原 幼淋巴细胞 3 骨髓形态学改变是确诊的主要依据 骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生 仅少数呈增生低下 均以淋巴细胞增生为主 原始 幼稚淋巴细胞必须 30 才可确诊为ALL 除了对骨髓涂片作瑞士染色分类计数并观察细胞形态改变外应该做过氧化酶 POX 糖原 PAS 非特异性酯酶 NSE 和酯酶氟化钠抑制试验等细胞化学染色检查 以进一步确定异常细胞性质并与急性髓细胞白血病 AML 鉴别 治疗 1 治疗原则早期诊断 早期治疗按型选药 联合化疗药量要足 治疗过程要间歇长期治疗 交替使用多种药物早期防治CNSL TL支持疗法持续完全缓解2 5年 3 5年 治疗 2 支持疗法防治感染加强营养输血和成分输血集落刺激因子预防高尿酸血症 治疗 3 化学药物治疗目的杀灭白血病细胞解除症状缓解病情以至治愈程序诱导缓解巩固治疗髓外白血病治疗早期强化维持治疗和强化治疗 治疗 4 诱导治疗多种化疗药物联合应用 最大程度杀灭白血病细胞 使其尽快缓解 ALL重要药物为DNR和L ASPANLLAra C 治疗 5 巩固治疗缓解状态下最大限度的杀灭MRLC minimalresidualleukemiccell 放早期复发 ALLCTX Ara C 6 MPANLL原有效诱导方案1 2个疗程 治疗 6 预防髓外白血病ALLHDMTX CF 三联鞘注ANLL三联鞘注维持治疗和加强治疗 治疗 7 CNSL防治预防性治疗三联鞘注 IT MTX Ara C DexHDMTX CF常用于ALL10天一疗程颅脑放射治疗 3y高危ALLCNSL治疗TL治疗造血干细胞移植 白血病的缓解标准 1 完全缓解 CR a 临床无贫血 出血 感染及白血病细胞浸润表现 b 血象 血红蛋白 90g L白细胞正常或减低 分类无幼稚细胞 血小板 100X109 L c 骨髓象 原始细胞加早幼阶段细胞 或幼稚细胞 20 其中包括无效者 常用化疗方法举例 1HR ALL的化疗 诱导治疗 方案1VDLP方案4周方案2CVDLP4周方案3CODP4周巩固治疗 方案1CAM1周方案2VP16 Ara C1周髓外白血病预防性治疗ITd1 d8 d15 d22早期强化治疗末一次HDMTX CF疗法颅脑放疗 常用化疗方法举例 2HR ALL的化疗 早期强化治疗强化方案1VDLDex2周 EA1周强化方案2COADex1周 EA1周维持和加强治疗维持治疗6 MP MTX3周 VP1周加强治疗每年第3 9个月各用COADex1疗程 第6个月用VDLDex1疗程 第12个月用EA1疗程 HDMTX CF治疗和鞘注HDMTX CF8次 IT12周一次 疗程女3年 男3 5年 治疗 8 常用化疗方法举例 3 化疗方法 化疗方法 化疗方法 化疗方法 化疗方法 化疗方法 化疗方法 化疗方法 化疗方法 SR ALL化疗 1 诱导缓解方案同HR ALL但DNR减为2次 30mg m2 d8 d9 2 巩固治疗方案 CAM CTX剂量800mg m2 快速静滴 d1 Ara C100mg m2 d 分两次 q12h皮下注射或肌肉注射 d1 7 3 髓外白血病预防 三联鞘注及HDMTX CF疗法同HR ALL 对SR ALL原则上不用颅脑放疗 而采用定期重复HDMTX CF疗法 如不宜用HDMTX CF 也可酌情行颅脑放疗 总剂量和用法同HR ALL SR ALL化疗 4 早期强化治疗同HR ALL 5 维持治疗及加强治疗 1 维持治疗同HR ALL 2 强化治疗 维持治疗期间每年强化1次 第1 3年末选用VDLDex或CODDex 剂量和用法同HR ALL 首选VDLDex 第2年末选用VP16 Ara C 3 HDMTX CF疗法同HR ALL但比HR ALL少2次 共用6次 4 总疗程自维持治疗算起 女孩2年半 男孩3年 高白细胞血症的治疗 1 泼尼松试验组见HR ALL诱导方案 2 戊羟脲20 30mg kg d 口服至白细胞25 109 L要同时服用别嘌呤醇200 300mg m2 d 共5 7d 300 ANLL的治疗 M3除外 1 诱导治疗1 DA方案 2 EDA方案 2 缓解后治疗1 巩固治疗 采用原有效诱导方案1 2个疗程 2 维持治疗 3 中枢白血病防治 ANLL M3的治疗 1 诱导分化全反式维A酸 ATRA 三氧化二砷 AS2O3 2 维持治疗方案 1 化疗 DA HA VO16 Ara C2 化疗与ATRA或AS2O3交替应用 预后 ALL五年无病生存率70 80 ANLL完全解率达80 五年无病生存率约40 60 化疗的注意事项 1 1每一个疗程化疗完成后 一旦血象 WBC 3 109 ANC 1 5 109 肝肾功能无异常 须及时作下一个阶段化疗 尽量缩短2个疗程之间间隙时间 一般是2 3周