超细粉碎技术.doc

超细粉碎技术现代药剂学已经进入了药物传递系统(DrugDeliverySystem，DDS)时代，药物制剂在经历了常规制剂、长效和缓释制剂、控释制剂和靶向制剂阶段后，又进入了智能给药系统阶段。人们对药物制剂的理解和认识有了质的飞跃，药物制剂不再仅仅是一个具有一定剂型的药物配方(Formulation)，而是一个输送和传递药物的装置(Device)。但由于中药的特殊性，其制剂目前可以说还刚刚走出常规制剂阶段，无论在品种还是质量上都不能满足现代人对医疗制剂的要求。纳米技术为我们研究现代中药给药系统提供了新的思路和方法。但目前有关中药纳米制剂的研究报道不多，主要局限于中药纳米粉体的制备及纳米粒的表面处理等。本文就以下问题展开讨论。一、纳米技术对中药及其制剂性能的改善纳米科技是研究1-100纳米尺寸问物体的结构、形状和功能状态的科学。物质粒子纳米化后由于表面效应和尺寸效应等往往表现出与常态完全不同的物理、化学和生物学效应。我们可以利用这些效应来提升和改善中药制剂性能，主要表现在以下方面:1.纳米化后药物性质显著变化，主要是活性增强甚至产生新的药理作用如炉甘石经纳米化后其抑菌作用显著增强与未纳米化的炉甘石比较，对金黄色葡萄球菌、艾希氏大肠杆菌和铜绿假单孢杆菌三种细菌的抑制作用具有极显著差异;雄黄加工到纳米级后，药理活性大大增强;魔芋纳米粉比魔芋精粉和魔芋多糖的减肥作用显著增强。2.提高生物利用度对于某些难溶性成分，其粒径减小至纳米级后，溶出速度和生物利用度显著提高。如胰岛素PLGA纳米粒口服后生物利用度达到10.3%.3.达到缓释、控释借助高分子纳米粒作载体等技术手段可以实现药物的缓释、控释。以纳米粒包裹的阿霉素，粒径控制在45100nm，药物缓释可持续20天;雷公藤乙酸乙酯提取物固体纳米脂质粒有良好的缓、控释性能。4.改变药物的体内分布特征，达到靶向给药纳米粒能够穿透大粒子难以进入的器官组织及血脑屏障l7l。利用不同大小粒子在人体内分布的特异性可以达到被动靶向，对纳米粒进行表面修饰还可以达到主动靶向，使药物到达特定的器官、组织和细胞;通过降低纳米粒子被免疫系统识别的特性，可以使药物具有较长的体内循环时间从而延长药物在组织的驻留时间，提高治疗效率。喜树碱固体脂质纳米粒注射给小鼠后，发现喜树碱在老鼠的脑、肝、心及脾脏富集，其中脑部AUC/dose和MRT分别提高10.4和4倍，提示这种纳米微粒能通过血脑屏障，对治疗脑肿瘤有特别意义。尼莫地平微乳及其乙醇溶液和胶束溶液小鼠尾静脉注射后，脑组织中药物浓度微乳明显高于后二者，脑组织相对摄取率分别为2.54和2.5l，血浆和肝组织中的药物则没有显著性差异，说明尼莫地平微乳具有一定的脑靶向性。二、中药纳米化方法及纳米中药给药系统首先要指出的是:纳米粉体的粒径在100nm以下，而作为给药载体的纳米粒子，其粒径则在11000nm之间。从制备方法上讲，中药材纳米化只能采用从大到小的机械法，其难度大，成本高。因此，必须开辟中药纳米化的新途径，即将中药药效成分提出后，再采用一定的方法从分子状态制成纳米粒子，可以称之为由小到大的方法。1.超细粉碎技术一般的超细粉碎技术如高速机械冲击式粉碎、气流粉碎等均难以将中药材粉碎到纳米级。要制成纳米中药粉体，则需要用特殊的粉碎技术。如利用湍流原理进行粉碎的湍流粉碎机可将中药粉碎至100nm以下;哈工大超微化技术研究室采用机械剪切、撞击及高频振荡的复合式破碎方法，可制成纳米级粉体。温度可控真空或惰性气氛高能球磨法以及超音速气流粉碎法可以制备得到纳米雄黄和石决明。2.化学气相沉积法(ChemicalVaporDeposition，CVD)在气体状态下发生化学变化形成所需要的化合物并在保护气体环境下快速冷凝形成纳米粒子的方法。如用该法制备的硫磺纳米粒，平均粒径达30nm。3.超临界流体技术利用超临界快速膨胀法(RapidExp-ansionSupercriticleSolution，RESS)和气体反溶剂法(GasAntisolventSolution)可以制备纳米级粒。Cha-ttopadhyay等用超临界流体技术制备得到了粒径130nm的灰黄霉素纳米粒和125nm的四环素纳米粒。4.超音速微射流纳米化技术通过在高压条件下流体的超音速微射流瞬时对撞，产生粒子间强烈的撞击作用、高度湍流作用和超声波空化作用，从而使物质瞬间达到纳米分散状态，在撞击过程中可同时完成赋料对纳米粒子的包覆而达到稳定分散的目的。西安量维生物纳米科技股份有限公司将微波提取与超音速射流和微胶囊成型相结合，在常温下制备的甘草纳米囊平均粒径为191lnm，银杏纳米囊平均粒径在3515nm以下。5.微乳化技术(Micro-E-mu-lsific-ationTechno-logy,MET)将两种互不相溶液体在表面活性剂作用下形成热力学稳定的、各向同性、外观透明或半透明、粒径l100nto微乳液分散体系的技术。微乳液与普通乳状液不同之处不仅仅在于其粒径，而且是一种热力学稳定的体系。仅有表面活性剂只能形成乳液，还必须加入助表面活性剂，使油/水界面张力迅速降低直至界面张力为零或微小的正值，才能使体系形成微乳液。与口服液相比，环孢素A微乳的生物利用度达174-239%。由于微乳能提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，而且具有一定的靶向性，所以作为药物载体逐渐引起了人们的重视。利用微乳化技术还可以制备纳米粒，E1-ShabouriI91利用微乳化技术制备得到了粒径104148nm的环孢素A壳聚糖纳米粒和明胶纳米粒，与微乳相比，生物利用度分别提高了73%和18%。6.高压乳匀技术(HighPressureHomogenization，HPH)利用高压乳匀技术使纳米脂质体(Nano-Lip-osome，NL)、固体脂质纳米粒(SolidLipidNano-particles，SLN)等纳米给药载体和纳米乳剂(Nano-emulsion，NE)、纳米混悬剂(Nano一Suspension，NS)等的制备更加便利。可避免采用对人体有害的附加剂，而且操作简便、易于控制、可实现工业化大生产。7.聚合物纳米粒载体技术通过单体聚合方法能制备可降解高分子纳米粒;利用天然或合成的高分子聚合物后分散也能制备得到纳米粒;一些带有疏水和亲水段的接枝型聚合物和嵌段聚合物可在特定条件下形成胶束，利用此特性可制备空心纳米球。德国科学家从人体细胞膜的功能受到启发研制出一种具有类似结构的纳米空心小球，可以在人体内部捕捉镉和铅等对人体构成危害的特定元素并排出体外，从而给重金属中毒患者解毒。目前，国际上已有商业化的聚合物纳米球药物传递系统出售，可根据临床需要携带不同的药物用于治疗不同的疾病。8.固体脂质纳米粒(SolidLipidNanoparticles，SLN)由生理相容的、体内降解的各种类脂材料如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等形成的固体纳米粒因可避免聚合物纳米粒可能带来的潜在毒性而受到越来越多的关注。三、中药纳米制剂开发前瞻2002年11月SDA批准了纳米炭及其混悬注射液的临床研究，中药纳米制剂的上市是可以期待的。笔者认为，在中药纳米制剂的研究开发上，需要注意以下几个基本问题。1.重视纳米化对中药性能的影响既然纳米化后中药的性能有fr显著甚至质的变化，那么这种改变将不只是我们所期掣的正面效应(溶出增加、生物利用度提高、药效增强等)，也可能产生负面效应(疗效降低甚至失效、毒性增加等)。这将可能改变中药原来所具有的寒、热、温、凉和酸、苦、甘、辛、咸以及升、降、浮、沉等基本性质，从而改变我们对中药药性的认识。2.重视中药纳米制剂(中药纳米传递系统)制备技术的合理应用目前，纳米中药研发的主要方法:一是粉碎，这种方法操作比较简单，但很难解决纳米粒子团聚问题，而且成本较高;二是在此基础上再包裹一层天然或合成聚合物膜，这种方法一定程度上降低了纳米粒子的团聚，但包裹过程中须用有机溶剂。因此，应该注重开发中药纳米载体技术。优良的中药纳米载体应该具有以下特点:(1)具有较高的负载量，可容纳较大客体分子的能力，适合于中药尤其是复方中多种不同类型和性质的成分的装载。(2)药物的释放可以通过改变载体的结构或形成的条件进行调控。(3)载体材料无毒或毒性低、生物相容性好。(4)药物被装载过程中不涉及任何有机溶剂和高温。(5)稳定性好。目前正在研究中的、比较适合于中药纳米载体有固体脂质纳米粒和空心纳米球技术等。3.重视中药纳米制剂性能的完善如果仅仅是为了提高药效成分的溶出和生物利用度，则可以采取比纳米化更简便实用的方法。纳米中药制剂应该具有缓释控释、靶向等更高级的性能，其制备技术及释药和递药机制应该深入研究。同时其稳定性及可能的负面效应也是我们必须考虑的。四、结语纳米技术被认为是21世纪最具发展前景的领域之一。2000年美国国家科学技术委员会(NationalScienceandTechnologyCouncil，NSTC)提出的纳米科技