儿童肝功能衰竭.doc

儿童急性肝衰竭急性肝衰竭（ALF）是严重的肝病症候群。临床上虽属罕见或少见，但因为一旦发生病死率极高，因此必须予以足够重视。多年来，各国学者对肝衰竭的定义、分类、诊断和治疗等问题不断进行探索，2005年美国肝病学会发布了对急性肝衰竭处理的建议1。为适应临床工作的需要，规范我国肝衰竭的诊断和治疗，中华医学会感染病分会和中华医学会肝病学分会组织国内有关专家于2006年制定了我国第一部肝衰竭诊疗指南2。这些建议和指南针对成人肝衰竭而制定，儿童肝衰竭的病因及临床表现等与成人都有较大差别。2008年8月28-30日在上海召开的第九次全国儿科肝病学术会议由中华医学会感染病学分会主办，上海市肝病学会和上海市感染病学会协办，中华医学会感染病学分会小儿肝病及感染学组和复旦大学附属儿科医院承办。为提高对儿童急性肝功能衰竭的诊断水平和救治能力，会议特邀中华医学会感染病学分会主任委员李兰娟院士和英国国王学院医院儿童肝病科主任、欧洲儿童肝病专委会主席Anil Dhawan教授等就有关问题作了专题报告。特将其中的新进展进行总结。一、儿童肝衰竭的定义急性肝衰竭最初的定义为无慢性肝病的患者，在起病8周内出现大块的肝坏死伴肝性脑病。以后许多学者认为一些先前无症状的慢性肝病，包括肝豆状核变性、垂直获得性HBV 或自身免疫性肝炎患者可能已存在肝硬化,但呈急性起病者,仍应纳入ALF 范畴。还有学者不以最早出现症状的时间，而以出现黄疸到进展为肝性脑病的时间进行分类。2005年美国肝病学会(AASLD)定义为原来没有肝硬化的患者,在发病26周内出现凝血障碍( INR 1. 5)和不同程度神智障碍(肝性脑病)，包括急性起病表现的肝豆状核变性等。既往国内对于肝衰竭多称为重型肝炎，但命名、分类和定义等和国际上所称的肝衰竭并不一致。我国肝衰竭诊疗指南将肝衰竭定义为由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要临床表现的一种临床综合征。临床上可将其分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭四种。急性肝衰竭指起病2周以内出现肝衰竭表现，亚急性肝衰竭指起病15天至24周出现肝衰竭，分别相当于既往的急性或亚急性重症肝炎。慢加急性肝衰竭之在慢性肝病基础上出现急性或亚急性肝衰竭，是本次肝衰竭标准中新提出的。慢性肝衰竭指在慢性肝病基础上出现肝功能进行性减退或造成失代偿，是慢性肝硬化的结果，和国际上的定义相同。上述定义的共同特点是肝性脑病是诊断肝衰竭的必备条件。然而近年来认识到肝性脑病在儿童肝衰竭出现晚，部分婴儿和较小的儿童根本不出现肝性脑病,直接进入终末期。Kings的资料显示仅51%的儿童急性肝衰竭出现肝性脑病。其次儿童肝性脑病诊断困难，尤其是在年幼儿童，特别是小婴儿更加困难。因此现在儿童急性肝衰竭比较公认的定义为在无已知慢性肝病的病人，出现严重急性肝功能受损的多系统紊乱，伴或不伴与肝细胞坏死有关的脑病。根据这个定义，脑病不是儿童急性肝衰竭的必备条件，同时无已知的慢性肝病意味着急性起病的肝豆状核变性、自身免疫性肝炎或感染时间未知的乙型肝炎均可包括在内。二、儿童急性肝衰竭的病因和病因诊断的重要性成人ALF和儿童ALF在病因学上有很大区别。英国资料显示约53%成人患者由对乙酰氨基酚过量所致，乙型肝炎占9%，而非甲-戊型肝炎占17%；在儿童中，对乙酰氨基酚过量所致占比较小。在一项由欧洲和美洲多中心参加的研究中，331名儿童ALF病人，20%和对乙酰氨基酚过量相关，病因未明患儿多达50%，其他较普遍原因是代谢性疾病、自身免疫性疾病、感染性肝炎、婴儿原发性疱疹病毒感染等。病因未明的比例如此之高可能和该研究系多中心研究，而并非每个中心在ALF病因诊断上都经验丰富，且并非都尽力明确病因有关。Kings总结236例儿童ALF，原因不明病例占31%。尽力明确ALF的病因非常重要。因为如能明确病因，整个病程过程可能因此而改变。婴幼儿尤其是小婴儿临床表现不像成人那么典型，诊断有一定困难，应进行综合评价。病史询问包括发病症状如黄疸、精神改变、出血倾向、呕吐和发热；肝炎接触史、输血史、使用处方药和非处方药情况、静脉用药史，以及肝豆状核变性、-1抗胰蛋白酶缺乏症、感染性肝炎、婴儿死亡、自身免疫性疾病的家族史。如果有生长迟缓或癫痫发作的证据，应该及早进行代谢病评估。伴有瘙痒、腹水或生长迟滞考虑慢性肝病。实验室检查应包括全血常规、电解质、肾功能试验、血糖、血钙、血磷、氨基酸、凝血情况、总胆红素、直接胆红素以及血培养等。肝移植是ALF最重要的治疗手段，但某些病因是肝移植的禁忌症。比如Kings在诊断为特发性ALF前常规进行骨髓检查，因为骨髓检查对诊断噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、白血病、淋巴瘤、某些类型的贮积性疾病、线粒体病具有非常重要的意义。这些疾病都必须针对原发病进行治疗，而非肝移植。三、肠道微生态和肝衰竭浙江大学第一医院李兰娟院士课题组对肠道微生态失衡和肝衰竭发生间的关系进行了系列研究。微生态平衡是人体健康的重要标志，是提供人体营养、调控上皮发育和先天性免疫的不可缺少的“器官”。在儿科滥用抗生素是造成的肠道微生态失衡的最重要原因。通过从细胞、分子、代谢组学水平的动物实验和临床研究发现，肝功能衰竭时，肠道的有益菌明显减少，有害菌明显增加，肠粘膜的屏障作用破坏，从而使血中内毒素水平升高，通过一系列细胞因子途径加重肝损伤。通过调整微生态，可使有益菌明显增加，有害菌明显减少，肠粘膜的屏障作用加强，从而使血中内毒素水平下降，明显减轻肝损伤。代谢组学是近年来新发展的的技术，结合了基因组学、蛋白质组学、环境科学等研究方法，目前已用于肝衰竭时代谢谱变化研究，可作为生物标志物发现、临床诊断、预后判断和机制研究的重要手段。四、肝活检对ALF病因诊断的价值为尽量明确ALF的病因，许多中心在输注新鲜冻干血浆（FFP）或VII因子等制剂纠正凝血异常的基础上进行开腹直视下肝活检或经颈静脉肝穿刺活检，获取标本进行病理检查。然而，Kings 的经验认为肝脏活组织病理检查对明确ALF的病因并无帮助。这是因为，ALF时肝块状坏死，在大体标本上某些部位为结节，某些部位塌陷，肝活组织检查不能观其全貌，随活组织取材部位的不同，显微镜下会表现为不同的特征。然而仅仅机理上的推测很难有足够的说服力，需要更有说服力的证据。Kings为此对1989至2004年间211例儿童急性肝功能衰竭病例进行了回顾性研究。211例中有111例（男58例，年龄0-17.4岁，平均5.15岁）储存有肝组织标本，主要是接受肝移植治疗病例移植时切除的病变肝脏。在不提供临床资料的情况下，由病理医生盲法阅片，给出诊断建议。仅仅根据临床资料，约53%的病例作出了临床病因诊断，仅47%原因不明。临床病因诊断包括有自身免疫性肝炎9例、新生儿肝炎12例、病毒因素11例、肝豆状核变性5例、对乙酰氨基酚过量3例、其他药物有关5例、细胞色素氧化酶缺陷4例、OCT缺陷2例、酪氨酸血症2例、白血病1例、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症2例、缺氧2例、小静脉闭塞症1例等。病理医生仅对32%的病例给出提示病因诊断，68%的病例对病因未有任何提示。病理医生给出提示病因诊断的病例多为仅仅根据其他临床资料已提示病因的病例。肝移植时切除的病肝均较肝脏活组织病理能提供更多的信息。既然这样大块肝组织的病理检查也不能对ALF的病因诊断提供更多信息，对ALF病例的肝脏活组织病理检查对病例的诊断和处理提供帮助会更少。考虑到肝活组织检查增加出血的风险，因此作者认为不建议对ALF患儿进行肝活检。去年在一次大型儿科会议上报告该研究结果后，目前不建议对ALF患儿进行肝活检的观点已被许多儿科肝病医生接受。五、儿童急性肝衰竭的一般处理和病因治疗 对儿童急性肝衰竭的处理包括一般措施、病因有关的治疗、特殊并发症的处理以及考虑肝移植的指征。要根据病儿的具体情况制定治疗计划，需要考虑当地的医疗资源以及是否需要转诊到移植中心，尤其要考虑到病因，因为病因不同预后有很大差别。一般治疗方面，将患者收入重症监护室，保证环境安静，避免不必要刺激。严密监测输入量和输出量。避免低血糖和电解质紊乱。护理人员必须昼夜数次检查患儿，以评估精神状态的改变或者肝性脑病的证据，如呼吸、心率加快，血压改变，可能是感染、脑水肿加重或电解质紊乱的体征。对心肺功能和氧饱和度进行监测。如果So295%、G3-4昏迷、G1-2昏迷伴躁动或考虑长距离转运时需进行辅助通气。病人的营养也非常重要。传统的观点认为肝衰竭的病人要少给蛋白质，但数日的无蛋白饮食即可使病人出现负氮平衡，造成机体衰竭，因此目前的观点是至少保证每日1g/Kg体重的优质蛋白质供给。乳果糖的应用不是常规，要根据病人的情况，如果有便秘可使用，如本身大便已每日2-3次则不必使用。虽缺乏足够循证医学依据，一般常规使用硫糖铝（Sucralfate）和雷尼替丁以预防应激性溃疡和消化道出血。肝活检、镇静（除非机械通气）是可能带来相反作用的措施，应避免。其他一些药物治疗的评价见表1。部分明确病因的病例可进行病因治疗。如对乙酰氨基酚急性中毒使用N-乙酰半胱氨酸（NAC），明确或怀疑蘑菇中毒导致的ALF患者给予青霉素G和水飞蓟素，酪氨酸血症用2一(2一硝基一4一三氟一苯甲基)一1，3环乙烷酮（NTBC），半乳糖血症使用无乳糖饮食，疱疹病毒感染使用阿昔洛韦抗病毒，AIH导致的ALF使用糖皮质激素治疗等。表1. 急性肝衰竭时疗效未经证实的药物疗法类固醇激素无经证实的益处干扰素（3天）在一项较大研究中未显示益处胰岛素/胰高血糖素个案报道，尚未被对照研究证实前列腺素E1在对照研究中无生存益处肠道除菌非决定性结果氟马西尼（Flumazenil）暂时性/不可预测性N-乙酰半胱氨酸（非对乙酰氨基酚过量）使用，但在非对乙酰氨基酚过量引起的肝衰竭中尚未证实六、凝血障碍的处理ALF病人存在凝血机制障碍，促凝血蛋白和抗凝血蛋白均减少。然而，如果没有感染或肝门脉压升高等激发因素，促凝血和抗凝血蛋白均衡减少很少导致严重出血。研究发现PT/INR虽能反映一些肝源性凝血因子的减少，但与出血的风险无关。患者如存在活动性出血或者准备实施侵入性外科手术，应输入血浆或其它促凝制品如重组凝血因子，以纠正血浆PT/INR。不推荐预防性使用新鲜冷冻血浆（FFP）或重组凝血因子纠正凝血障碍。预防性使用FFP的好处是可能减少出血和感染，然而对照研究中并未显出对提高生存率有任何益处。由于PT/INR是反映肝脏合成功能的重要指标，预防性使用FFP干扰对肝脏功能的监测，同时使用FFP还可引起液体过量和高粘综合征。肝功能衰竭时，复合凝血酶原复合物的使用更应该被认为是禁忌证。因为复合凝血酶原复合物制剂中含有少部分活化的凝血酶，由于肝功能的障碍不能将其及时有效清除，因此可诱发弥漫性血管内凝血（DIC）的发生。七、颅内压升高的处理颅内压增高在ALF患者中常见，也是导致死亡的主要原因。80%死于ALF的患者存在脑水肿。要严密检测ALF病人颅内压增高的情况，因为临床体征和CT扫描对ALF病人来说并不敏感。由于患者存在严重的凝血功能障碍，放置颅内压检测仪有较大风险，可进行血浆置换纠正凝血功能障碍后再放置颅内压检测仪。所有ALF患儿都可请神经外科医生会诊。患儿出现颅内压增高时要降颅压并保持脑灌流。亚低温（Hypothermia）动物模型显示一定益处，目前已开始在儿童试用。八、人工肝支持治疗肝衰竭时大块肝坏死，药物治疗常难以奏效，人工肝技术可暂时替代肝脏功能，可使部分急性或亚急性肝衰竭时肝细胞有机会再生，同时也可为肝细胞不能再生者进行肝移植争取时间。人工肝主要有三种类型，非生物型、生物型和混合型。非生物型技术已成熟，包括血液灌注、血浆吸附、血浆置换等。选择性血浆置换可减少用血浆量、避免低蛋白血症。可根据病情不同选用不同技术联合应用，个性化治疗。非生物型人工肝可去除毒性物质，补充生物活性物质，在全国成人肝衰竭中已有普遍应用，仅浙江大学第一医院近年就治疗超过千例，但在小年龄儿童中应用需要更多的研究。生物型人工肝是目前国内外研究的热点，通过使用外源性肝细胞生物反应器可较全面代替肝脏的功能，包括代谢和分泌等功能，已在动物模型等应用，初步结果令人鼓舞。混合型人工肝是将非生物型和生物型相结合，目前也处于研究阶段。连续性血液滤过透析（CHDF)与分子吸咐再循环系统(MARS)是近年先后用于ALF治疗的新型血液净化技术。均能全面清除蛋白结合毒素及水溶性毒素、降低颅内压、改善肾功能，有助于脑水肿、肝肾综合征及多器官功能衰竭的防治。分子吸附再循环系统（MARS），利用有白蛋白相关结合位点的膜，将患者血与白蛋白透析液分离开来。白蛋白结合的物质，如胆红素，芳香族氨基酸，内源性苯二氮卓类产物，转移到膜结合位点，继而进入白蛋白透析液中被移除 4,12。有关儿童的资料非常有限，仍处于临床研究阶段。九、肝移植和肝细胞移植肝移植技术在ALF治疗中发挥重要作用。近年活体肝移植、劈离式肝移植、部分辅助肝移植等技术的发展有效缓解了肝源短缺问题，大大增加了需要肝移植的儿科病人的数量。使发生多器官功能障碍和不可逆性肝功能衰竭以前进行肝移植成为可能。目前肝移植是儿科病人实体器官移植后存活率最高者。在西方国家10%-15%的ALF患儿进行了肝移植。移植后存活率的高低取决于三个因素：一是受者的年龄，二是实施手术的年代，三是移植物的大小。1岁以内的患儿肝移植后的10年存活率为65%，较大儿童的十年存活率为79%。1993年以后进行肝移植者的存活率高于1993年以前进行移植者。劈离式肝移植的实施缓解了肝源短缺问题，大大增加了需要肝移植的儿科病人的数量。使发生多器官功能障碍和不可逆性肝功能衰竭以前进行肝移植成为可能。治疗ALF的另一关键是对损伤的肝脏进行功能支持直到明确损伤是否可逆。辅助性肝移植即保留患者原来的部分肝脏，另外再移植一个或部分肝脏暂时替代原肝脏的功能。最终患儿的肝脏是去除还是全部保留取决于病情。希望通过移植足够的肝脏使患者的肝脏有充分的时间恢复，是自体肝脏功能完全恢复的桥梁。肝细胞移植是20世纪70年代发展起来的一种细胞工程技术。通过HT增加存活的或有功能的肝细胞数量，也可作为肝移植前的过渡措施或肝脏自身恢复的过渡措施。此外，人们还将目光聚焦在干细胞移植方面。肝细胞移植和干细胞移植可成为未来治疗ALF的一种有前途的方法。 但需注意的是，某些病因是肝移植的禁忌症。比如Kings在诊断为特发性ALF前常规进行骨髓检查，因为骨髓检查对诊断噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、白血病、淋巴瘤、某些类型的贮积性疾病、线粒体病具有非常重要的意义。这些疾病都必须针对原发病进行治疗，而非肝移植。十、预后ALF患儿的近期预后因病因、年龄、脑病的程度不同而不同。未进行肝移植的患者中，APAP引起的ALF生存率最高，为94%,非APAP药物导致者为41%，代谢性疾病为44%，未明原因所致者为43%。随脑病程度的加重，死亡率升高。然而，PALF研究中未出现脑病患儿有20%死亡或最终接受肝移植.3总之，儿童急性肝衰竭的病因谱和临床特征与成人不同。一岁以内婴儿的主要病因是感染性和代谢性疾病，青少年时期ALF病因包括对乙酰氨基酚过量或肝豆状核变性，尚