（有机化学专业论文）线性聚苯乙烯支载噁唑烷2苯亚胺的合成及其应用研究.pdf

c a n d i d a t e ：x i ad e x i n l i n k e d l i d e n e ) s u p e r v i s o r ：p r o f y a n gg u i c h u n f a c u l t yo fc h e m i s t r y & c h e m i c a le n g e e r i n g h u b e iu n i v e r s i t y m a y , 2 0 1 0 湖北大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的研究成果。 除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的 成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完 全意识到本声明的法律后果由本人承担。 论文作者签名：日期：l o l o 年6 月孑e l 学位论文使用授权说明 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即： 按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本； 学校有权保存并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，并提供 目录检索与阅览服务； 学校可以允许采用影印、缩印、数字化或其它复制手段保存学位论文； 在不以赢利为目的的前提下，学校可以公开学位论文的部分或全部内容。( 保 密论文在解密后遵守此规定) 论文作者签名： 签名口期：2 0 f o 年6 月男日= t 3 叠签名期：c b ，年z 摘要 近几年来，手性助剂在不对称合成方法学的研究领域中发挥了重要的作用。其中， 由e v a n s 报道的嗯唑烷酮由于其高效的手性诱导能力，成为了最具代表性的手性助剂之 一。但是经典的嗯唑烷酮同时也存在着易开环裂解的缺点，为了解决这一问题，研究人 员在此基础上开发出来了一种新型于性助剂嗯唑烷- 2 - 苯亚胺，它不仅在反应中结 构保持稳定，而且诱导生成的手性产物也表现出更高的立体选择性，因此在不对称合成 中得到了越来越多的应用。 另一方面，为了能够更为高效地提纯解脱产物并回收手性助剂，线性聚苯乙烯作为 可溶性载体也被越来越多的应用在不对称合成反应中。与固相载体相比，线性聚苯乙烯 支载合成保留了固相合成易分离纯化的优点，同时又具有均相反应、反应进程可用常规 分析方法检测等优点。 综上，本论文选择以线性聚苯乙烯作为可溶性载体，设计合成了一种新的手性助剂 线性聚苯乙烯支载的嗯唑烷一2 一苯胺，并对其在不对称合成中的应用作了初步地 探讨，具体研究内容如下： 首先，归纳总结了嗯唑烷酮、嗯唑硫酮、噻唑硫酮以及嚯唑烷- 2 - 苯亚胺四种手性 助剂的合成方法和实际应用，并对线性聚苯乙烯( n c p s ) 在支载催化剂和手性助剂方 面的发展前景做了初步的介绍和说明。 其次，设计了两条实验路线来制备线性聚苯乙烯支载的噫唑烷一2 一苯亚胺。在实验 路线一中，以一酪氨酸乙酯为原料，与对氯甲基化苯乙烯结合后，经还原、脱b o c 、与 p h n c s 反应并关环，制得了( s ) - 4 一【4 7 - ( 对乙烯基苄氧基) 苯基】嗯唑烷2 一苯亚胺单体，最后 在a i b n 的引发下与苯乙烯聚合得到了目标产物。 在合成路线二中，同样以工酪氨酸乙酯为原料，与溴苄结合后，经还原、脱b o c 、 与p h n c s 反应并关环，得n - j ( s ) - 4 - 4 ( 苄氧基) 苯基】噫唑烷2 苯亚胺，但是脱苄基反 应还有待进一步探索。 再次，利用线性聚苯乙烯支载的嗯唑烷- 2 - 苯亚胺手性诱导试剂诱导了不对称烷基 化反应和a l d o l 缩合反应。在不对称烷基化反应过程中，线性聚苯乙烯支载的嚼哗烷- 2 - 苯亚胺，经丙酰化后，与溴苄发生烷基化反应，最后在苄胺条件下发生解脱反应，成功 得到了烷基化产物( r ) 2 甲基n 苄基苯丙酰胺，e e 值为9 2 。而在不对称a l d o l 缩合 反应过程中，线性聚苯乙烯支载的嗯唑烷- 2 - 苯亚胺，经酰化、羟醛缩合后没能得到预 计的a l d o l 缩合产物。为了分析羟醛缩合失败的原因，我们以( s ) 4 一苄基嗯唑烷一2 一苯亚 胺为手性助剂，在相同的条件下诱导不对称a l d o l 缩合反应，但仍然没有得到预计的羟 醛缩合产物。对所得的副产物分离纯化后，通过1 h n m r 和1 3 c n m r 分析，我们最终确 认了分子结构并推测了其生成的反应机理。 最后，对整个论文工作进行了总结。 关键字：线性聚苯乙烯，支载，嗯唑烷2 苯亚胺，不对称烷基化反应，不对称a l d o l 缩合反应。 l l a bs t r a c t i ti s b e y o n da l ld o u b tt h a tc h i r a la u x i l i a r i e sh a v eb e e ng r e a t l yr e s p o n s i b l ef o rt h e a m a z i n gd e v e l o p m e n to fh i g h l ys t e r e o s e l e c t i v em e t h o d o l o g i e so c c u r r e dt h r o u g h o u tt h el a s t d e c a d e s o x a z o l i d i n 一2 7 0 n e ，t h em o s tr e p r e s e n t a t i v em e m b e ro fc h i r a la u x i l i a r i e s ，w h i c hw a s o r i g i n a l l yi n t r o d u c e db ye v a n si sh i g h l ye f f e c t i v ei nc o n t r o l l i n gs t e r e o s e l e c t i v i t yf o rt h e p r e p a r a t i o no fc h i r a lc o m p o u n d s h o w e v e r ，ad r a w b a c ki st h ee n d o c y c l i cc l e a v a g ei nr e m o v a l o ft h ea u x i l i a r yw i t ha l k a l i n eh y d r o l y s i s t os o l v et h ep r o b l e m ，an e w k i n do fc h i r a la u x i l i a r y , t h e2 - p h e n y l i m m o - 2 一o x a z o l i d i n eh a sb e e n d e v e l o p e d t h i si m p r o v e da u x i l i a r yp r o v i d e s s u p e r i o rp e r f o r m a n c et om a n yo t h e rc h i r a la u x i l i a r i e sc u r r e n t l yi nc o m m o nu s a g e t os i m p l i f yt h ep r o c e s so fp r o d u c t ss e p a r a t i o na n dr e c y c l ec h i r a la u x i l i a r i e s ，n o n c r o s s l i n k e dp o l y s t r e n e ( n c p s ) h a sb e e nt h es u b j e c to fo u ra t t e n t i o n t h i sk i n do fs o l u b l ep o l y m e r n o to n l yr e t a i n st h ea d v a n t a g eo fs o l i d - p h a s es y n t h e s i s ，b u ta l s oc a nm a k e s y n t h e t i cp a t h w a y c a r r i e do u tu n d e rm o r ec o n v e n i e n t h o m o g e n e o u s s o l u t i o n c o n d i t i o n s ，w i t he a s i e r c h a r a c t e r i z a t i o no ft h ec o v a l e n t l yb o u n ds u b s t r a t e s i nt h i sp a p e r , t h es y n t h e s i so fn c p ss u p o r t e d2 - p h e n y l i m i n o - 2 一o x a z o l i d i n ew a s r e p o r t e d ， a n dt h eu s a g eo ft h i sn e w a u x i l i a r yi nc h i r a l0 【- a l k y l a t i o nr e a c t i o na n da l d o lc o n d e n s a t i o nw a s a l s or e s e a r c h e d t h em a i nw o r kc o n t a i n e dt h e f o l l o w i n ga s p e c t s ： f i r s t l y , i td i s c u s s e da b o u tt h es y n t h e s i sm e t h o d sa n da p p l i c a t i o n so fo x a z o l i d i n 2 o n e ， o x a z o l i d i n e - 2 t h i o n e ，t h i a z o l i d i n e 2 - t h i o n ea n d2 - p h e n y l i m i n o 2 o x a z o l i d i n e t h er e s e a r c h p r o g r e s so fn o n - c r o s sl i n k e dp o l y s t r e n ei ns u p p o r t e ds y n t h e s i sw a sa l s os u m m a r i z e d i nt h e e n do ft h i sp a r t ，t h ed e s i g ni d e ao ft h i sp a p e rw a s m a d eo u t s e c o n d l y , t w od i f f e r e n tr e a c t i o nr o u t e sh a db e e nd e s i g n e d a c c o r d i n gt ot h ef i r s tr e a c t i o n r o u t e ，n c p ss u p o r t e d2 - p h e n y l i m i n o - 2 一o x a z o l i d i n ew a ss u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e db yu s i n g n - b o c - l - t y r o s i n e e s t e r sa sr a wm a t e r i a l st h r o u g hs e v e r a ls t e p s ，w h i c hc o n t a i n e de s t e r i f i c a t i o n ， r e d u c t i o n ，d e p r o t e c t i o n ，c y c l i z a t i o na n dp o l y m e r i z a t i o n i nt h es e c o n dr e a c t i o nr o u t e ，w es y n t h e s i z e dt h ei n t e r m e d i a t en - ( ( s ) - 4 - ( 4 - ( b e n z y l o x y ) b e n z y l ) o x a z o l i d i n - 2 。y “d e n e ) b e n z e n a m i n e ，b u tt h ef o l l o w i n gd e p r o t e c t i o no fb e n z y lg r o u p f a i l e d w ed i d n ta t t a i nt h et a r g e tp r o d u c tv i at h i sr e a c t i o nr o u t e t h er e s e a r c hw o r ko ft h i s p a r ti ss t i l lb e i n gc a r r i e d o u t i i l t h i r d l y , t h ea p p l i c a t i o n so fn c p ss u p o r t e d2 - p h e n y l i m i n o 一2 一o x a z o l i d i n e i nt h ec h i r a l a a l k y r l a t i o nr e a c t i o n ，t h ec h i r a la a l k y l a t e dp r o d u c t sw e r eo b t a i n e ds m o o t h l y h o w e v e r , w e f a i l e di na l d o lc o n d e n s a t i o nr e a c t i o nb yu s i n gn c p ss u p o r t e d2 - p h e n y l i m i n o - 2 - o x a z o l i d i n e t oa s c e r t a i nt h ef a i l u r er e a s o n ，w e p l a n n e d t ou s em o n o m e r ( s ) - 4 - b e n z y l 一2 - p h e n y l i m i n o 2 o x a z o l i d i n et oi n d u c ea l d o lc o n d e n s a t i o nr e a c t i o n f i n a l l y , w es e p a r a t e dt h e v i c e - p r o d u c ta n df i g u r e do u ti t ss t r u c t u r e a tt h el a s t ，t h ew h o l ew o r ko ft h ep a p e rw a ss u m m a r i z e d k e yw o r d s ：n o n c r o s sl i n k e dp o l y s t y r e n e ( n c p s ) ，s u p p o r t e d ，2 - p h e n y l i m i n o 2 。 - o x a z o l i d i n e ，c h i r a la a l k y l a t i o nr e a c t i o n ，c h i r a la l d o lc o n d e n s a t i o nr e a c t i o n i v 目录 第一章文献综述1 1 1 引言1 1 1 1 嗯唑烷酮类手性助剂的制备1 1 1 2 嗯唑烷酮类手性助剂的应用3 1 1 3 嗯唑硫酮类手性助剂的制备3 1 1 4 噫唑硫酮类手性助剂的应用4 1 1 5 噻唑硫酮类手性助剂的制备5 1 1 6 噻唑硫酮类手性助剂的应用6 1 1 7 嗯唑烷2 苯亚胺类手性助剂的制备7 1 1 8 嗯唑烷2 苯亚胺类手性助剂的应用9 1 2 线性聚苯乙烯作为可溶性载体在有机合成中的应用1 0 1 2 1 线性聚苯乙烯功能化1l 1 2 2 线性聚苯乙烯支载催化剂1 2 1 3 3 线性聚苯乙烯支载手性助剂1 4 1 3 总结? 1 6 1 4 参考文献1 7 第二章线性聚苯乙烯支载( s ) _ 4 噫唑烷2 苯亚胺的合成研究2 2 2 1 引言2 2 2 2 合成路线2 2 2 3 实验部分2 6 2 3 1 实验仪器2 6 2 3 2 实验试剂及处理2 6 2 3 3 实验步骤2 7 2 4 结果与讨论3 4 2 4 1 关于( s ) - 3 - 【47 一( 对乙烯基苄氧基) 苯基 2 ( n 叔丁氧羰基) 氨基丙酸乙酯l 的 合成3 4 2 4 2 关于( s ) - 3 - 4 - ( 对乙烯基苄氧基) 苯基1 2 一( n 叔丁氧羰基) 氨基丙醇2 的合成 二；6 v 2 4 3 关于( s ) 3 - 4 ( 对乙烯基苄氧基) 苯基】2 氨基丙醇3 的合成3 9 2 4 4 关于1 ( s ) 3 i - 4 - ( 对乙烯基苄氧基) 苯基】一l 一羟丙基 - 3 苯基硫脲4 的合成 z i l 2 4 5 关于( s ) - 4 - 4 ( 对乙烯基苄氧基) 苯基】噫唑烷- 2 苯亚胺5 的合成4 4 2 4 6 关于线性聚苯乙烯支载( s ) 4 - 噫唑烷一2 - 苯亚胺6 的合成4 6 2 4 7 关q ：( s ) - 4 - 【4 ( 苄氧基) 苯基】嗯唑烷- 2 - 苯亚胺2 0 的苄基解脱反应4 8 2 5 结论5 1 2 6 参考文献5 2 第三章线性聚苯乙烯支载( s ) - 4 噫唑烷2 一苯亚胺在不对称反应中的应用5 4 3 1 引言5 4 3 2 合成路线5 5 3 3 实验部分5 7 3 3 1 实验仪器5 7 3 3 2 实验试剂及处理5 7 3 3 3 实验步骤5 8 3 4 结果与讨论6 3 3 4 1 烷基化反应的讨论6 3 3 4 2 羟醛缩合反应的讨论6 6 3 5 结论6 8 3 6 参考文献6 9 第四章结论7 l 附录7 3 致谢7 5 v i 第一章文献综述 1 1 引言 第一章文献综述 不对称合成方法学及其应用研究是现代合成化学的基石之一，也是当代有机化学及 其相关学科研究的热点和前沿。在不对称合成越来越重要的今天，手性试剂，包括手性 助剂、手性配体和手性催化剂已是现代有机合成最为重要和必不可少的反应试剂。尤其 是近2 0 年以来，光学纯试剂和化学产品的需求量急剧增加，刺激着世界范围内的化学 工作者们为此而努力。 在众多手性试剂中，嗯唑烷酮类手性助剂由于其高效的立体选择性，自问世以来一 直被广泛的应用于各类不对称合成反应中，其中包括不对称烷基化反应【l 】，d i e l s - a l d e r 反应【2 】，m i c h a e l 加成反厨3 1 ，r e f o m a t s k y 【4 】反应以及s t a u d i n g e r 反应【5 1 等，在天然产物 的全合成及药物合成发面发挥了极大的作用【6 】。 进入2 1 世纪以后，研究人员在嗯唑烷酮的基础上又逐渐开发出几种新型的手性助 剂，例如：噫唑硫酮7 。8 】、噻唑硫酮1 9 1 以及嗯唑烷一2 一苯亚胺 1 0 - 1 2 等。这几种新型手性助 剂的出现，弥补了嗯唑烷酮类手性助剂在某些不对称合成反应中的不足，使得研究人员 在挑选手性助剂时有了更大的选择余地。 1 1 1 嚼唑烷酮类手性助剂的制备 嗯唑烷酮自e v a n s 首次开发出来后，关于它的合成报道有很多，其中最为常见也最 为成熟的合成方法是利用对应的氨基酸衍生物为原料，经还原后，在碱性条件下加热关 环制备。2 0 0 9 年，j e n n i f c rk e r h e r v e 1 3 1 等利用l 苯基丙氨酸为原料，n a b - 1 4 还原后，与 b o c 2 0 反应，最后在t - b u o k 作用下关环得到( s ) 一4 一苄基嗯唑烷酮，三步的总产率超过 4 5 杈s c h e m el 、。 则斟只令 s c h e m e1 1 1 2 嗯唑烷酮类手性助剂的应用 。一 j 孙 既 蚕i 。学 嘶1 孙 刚 湖北大学硕士毕业论文 手性p - 羰基酯是天然产物合成中非常重要的中间体，研究人员通常利用c l a i s e n 缩 合或以丙二酸酯为原料经酰化、水解、脱羧，等方法来进行制备。但以上两种方法在实 际运用中都存在着各自的缺陷。针对这种情况，j a v i e r m a g a n o 1 4 1 等报道了一种通过嗯唑 烷酮诱导不对称m i c h a e l 加成反应来制备手性p 一羰基酯的方法( s c h e m e2 ) 。 o 少醐 u p 一 。r 1 ) n - b u l i ，t h f 2 ) q c i a - oo o a n 八天 u p h 。r oo 少n 几入坐竺 l c u b r ，t m e d a ，t h f p h 。r 6 + 伽。一0 0= p h 一 蚤 oo0 ： ，- b u o 人八oh n 人入 、_ j s c h e m e2 在该合成路线中，嗯唑烷酮类手性助剂能够轻易地与n 酰化片段连接并在后续反 应中表现出较高的空间立体选择性，但是当与其相连的酰基片段有较大的空间位阻或者 在0 l c 上有支链取代时，嗯唑烷酮将在解脱反应中发生环内水解并得到开环的酰胺副产 物。 为了解决这一问题，j a v i e rm a g a n o 等在解脱过程中，利用l e w i s 酸、e t 3 n 和o 一乙 基丙二酸钾抑制嗯唑烷酮的环内水解，取得了一定的效果( s c h e m e3 ) 。 oo o a n 八天入 u p h r 口o o 呲z从et少nhnci：2 , e t ：3 n u 2 ) h c lp 乞r +仁buolr、犷p+c020 o ： 近年来，具有硅原子中心和末端反应位点结构的复合型手性试剂引起了不对称合成 工作者的j “泛兴趣。p i n t uk k u n d u 1 5 1 等利用p 硅氧烷取代的n 丙烯酰化的嗯唑烷酮试 剂，首次合成- fj , 顶式( - ) 二氧杂二环 3 ，3 ，0 】辛烷一3 ，7 - 二酮，并h 为合成顺式( + ) - 二氧杂二二 环【3 ，3 ，0 】辛烷- 3 ，7 - - - 酮提供了新的思路( s c h e m e4 ) 。 墨一 u 一b 一国釜 第一章文献综述 多一 一l i n 一j q o 】竿s ；梦弋弋 1 1 h f 弋 s k r 3m e 书 署1 ) c f a s o a h 磺o 警礤 & 吖n 甲弋 黑q + m 卜吣删h j j 。h o 、r l c 0 2 k t h f ，t s o h s c h e m e 4 h 通过以上合成路线得到的目标产物顺式( 一) - 二氧杂二环【3 ，3 ，0 】辛烷- 3 ，7 - 二酮的e e 值高达9 9 ，但是在m g f i m s c i 的条件下发生分子内还原关环的反应步骤中，中间产物 的立体选择性表现得不是十分突出，生成了两个副产物( s c h e m e5 ) ，其中后者可以通过 相同的合成方法制得顺式( + ) 二氧杂二环【3 ，3 ，o 】辛烷- 3 ，7 二酮，e e 值为8 8 。 h扣号 m o t n m 叮n w 附 r 入m 科一、| 1 1 3 嘿唑硫酮类手性助剂的制备 将嗯唑烷酮结构式中的杂环氧原子用硫原子取代后，即可得到嗯唑硫酮类手性助 剂。与传统的嗯唑烷酮类手性助剂相比，经嗯唑硫酮诱导生成的不对称产物有着更高的 立体选择性。因此，在某些手性诱导反应中嗯唑烷酮有逐渐被嗯唑硫酮取代的趋势。 3 湖北大学硕士毕! 止论文 研究人员通常利用对应的氨基酸还原得到氨基醇，再由氨基醇与c s 2 在弱碱性条件 下关环制得嗯唑硫酮( s c h e m e6 ) ： 、l , _ ”x a 2 耽却h 面n a 蔬b h 4 , 1 2 , t h f 弛j n v o h 2h疏na2c03,cs2 o 0 5 h ，k o h ，7 2 s c h e m e6 1 1 4 噫唑硫酮类手性助剂的应用 不对称2 ，5 - - - 取代四氢呋喃类化合物是许多天然产物的活性成分之一，g e a lj a l c e t l 6 】 等曾经利用( s ) - 4 一苄基嗯唑硫酮试剂成功的合成了这一类化合物，产物d r ( 仃a n s c i s ) 约为 7 7 ：2 3 。2 0 0 9 年，他们又重新报到了利用4 ，4 _ 二取代噫唑硫酮来不对称合成2 ，5 二取代 四氢呋喃，产物的d r ( t r a n s c i s ) 达到了9 3 ：7 。这结果说明向手性助剂中引入有较大空 问位阻f f , - j 取代基，能有效地提高产物的不对称选择 生( s c h e m e7 ) 。 ，ol h 舛2 、p h c o c i , n a o hh 肆胁一p 玲。 - n a h ，d m f m e 0 o 1 ) h c la q ( 3 5 ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一i i 2 ) c s 2 ，e t 3 n c h 3 c o c i 少sn 八o e t 3 n d m 肿贸 2 1 ) m t i c 呲i 4 , i - p r 2 n e ，t t b d p s + m e o t b d p s t r a n se i s s c h e m e7 苹果潜叶蛾是在果同中常见的一种鳞翅目害虫。1 9 9 7 年，g r i e s 等人分离得到了雌 4 h 咀n ，o ，i p各。、孙 h 丫 n ， 凡w 罪 嗯 息 上乓夫飞 毫占喜一 同年，m i c h a e lt c r i m m i n s 的医药研究小组在合成癌细胞分裂抑制剂p s y m b e r i n v 。以h 黑办盖仁n 八o s 业些塑塑坚 b 尸n a 4 一a 加6b 尸2 胁刚a 一 跫o 二hj o t i p 一 研= 分o m eo m eo 纱 i o s e m s c h e m e 9 1 1 5 噻唑硫酮类手性助剂的制备 噻唑硫酮与嗯唑硫酮的合成方法十分相似，都是利用对应的氨基酸还原得到氨基 5 湖北大学硕士毕业论文 醇，再由氨基醇与c s 2 在碱性条件下关环制得。所不同的是，嗯唑硫酮是在e t 3 n 等弱 碱条件下关环，而噻唑硫酮是在k o h 等强碱条件下关环。以下是噻唑硫酮类手性助剂 的常用合成路线( s c h e m e1 0 ) 2 0 】： o h n h z r n a b h 4 ，1 2 m 一6 h月l s c h e m e1 0 1 1 6 噻唑硫酮类手性助剂的应用 在m i c h a e lt c r i m m i n s 【2 1 】等报道的由噻唑硫酮诱导的不对称羟醛缩合反应中，反应 条件的不同将导致产物构型完全相反( s c h e m e1 1 ) 。在1 倍当量的t i c h 和2 倍当量的 t m e d a 的条件下，反应主要生成e v a n ss y n 型的手性产物；而在1 倍当量的t i c h 和胺 的条件下，反应主要生成n o n e v a n ss y n 型的手性产物。造成这种结果的主要原因是噻 唑硫酮在以上两个条件下生成了刁i 同的过渡态：在2 倍当量的t m e d a 条件下，第2 当 量的t m e d a 将作为t i 的配位基团，阻止噻唑硫酮中的一c = s 基团与t i 络合，进而以非 螫合过渡态生成e v a n ss y n 型的手性产物；在1 倍当量的胺条件下，噻唑硫酮与t i c l 4 形成螯合过渡态，进而生成n o n e v a n ss y n 型的手性产物。 ：罗q t i c l 4 魄( s - , r s 一 2 e 罗 憾 一 l e q t i c l 4 l e q r n h 2 r c h o p 弋p r u ，矗e ，r 1 “ 鲁。卜始r s c h e m e1 1 j e s s i c ab a i g e t t 2 2 1 等指出，噻唑硫酮的t i 烯醇化物在与缩醛发生的交叉耦合反应中， 能够生成空间立体选择性较好的手性产物。与之相反的是，嗯唑烷酮类手性助剂在该类 反应中几乎没有表现山立体选择性( s c h e m e12 ) ： 6 氙 笫一章文献综述 1 ) t i c l 4 ，i - p r 2 n e t 2 ) b f 3o e t 2 ，p h c h ( o m c ) 2 s s 八n 叫 oo m e s c h e m e1 2 9 0：1 0 噻唑硫酮诱导的羟醛缩合反应在天然产物中间体的合成中，也占有非常重要的地 位。a n n a b e lc o s p t 2 3 1 等报道了一条噻唑硫酮参与的天然产物去溴海兔毒素中间体的 合成路线，该物质是治疗白血病的药物之- - ( s c h e m e1 3 ) 。 s o s 人n 八 u i - p r 1 ) t i c l 4 ，i - p r 2 n e t ，c h 2 c 1 2 0 b n ，b f 3 o e h 1 2 p h 3 p ，哈- c h 2 c 1 2 s c h e m e1 3 1 1 7 嘿唑烷- 2 - 苯亚胺类手性助剂的制备 o b n n a b h 4 t h f e p f e i l d 和k m i l z n e r 【2 4 1 以氮杂环丙烷的氟硼酸盐和异氰酸苯酯为原料，在1 3 0 。c 的 高温下反应2 2 小时后，首次得到了嗯唑烷- 2 - 苯亚胺。粗产品经甲醇钠甲醇处理后，用 异乙醚萃取并重结晶，产率最高可达到8 9 6 ( s c h e m e1 4 ) 。 瞥+ p h - n ：c ：o - d 斟硝+ 1 3 0 2 2 h s c h e m e1 4 p h n ：c ，o c h 、t h n c 如 针对嗯唑烷一2 一苯亚胺早期合成方法中，反应温度较高以及反应时间过长的缺点。 y o n gi ik i m 2 5 1 等在1 9 9 7 年报道了利用超氧化物k 0 2 在室温无水条件下制得嗯唑烷2 - 苯亚胺的方法，产率最高可达8 9 ( s c h e m ei s ) 。该合成方法耗时短、无需高温、且产率 较高，但是k 0 2 的应用同时也使得该方法在大规模合成时受到了限制。 7 湖北人学硕士毕q k 论文 r - h nhx+k02一：z葑-0-r(入oh x 嘲吼 r 、0 i s 训p h s h p h2 町严s ：n p h 町 ( o h 一【o h 专2 o o h 巳弋 e 娶谬l 一+ 啪 h 【m 】 受到嗯唑烷酮合成方法的启发，t a c kh y c o nk i m 2 6 】等开发出了一条以氨基醇为原 料，与p h n c s 反应生成硫脲后，在t s c l n a o h 条件下关环得到嗯唑炕2 一苯亚胺的合成 路线( s c h e m e1 7 ) 。该路线反应条件温和、反应周期短、产率高，自问世后一直是嚯唑 烷2 苯亚胺的首选合成方法。 n h 2 h o v 七最2 l r l p h n c s s s c h e m e1 7 2 0 0 6 年，t a k e s h im u n e g u m i l 2 7 1 等在n i l 2 的催化作用下，以氮杂环丙烷和异氰酸苯酯 为原料，合成出五种嗯唑烷2 苯亚胺类的系列产物。同时该研究小组还发现，当嗯唑烷 - 2 苯亚胺在n i l 2 的催化条件下，反应时间过长时，会生成另外种新的氢化咪唑酮类的 杂环化合物( s c h e m e1 8 ) 。 8 产 隽 第一章文献综述 r l l h + p k 一= 。志 s c h e m e1 8 其环化和异构化的反应机理如下( s c h e m e1 9 ) ： p h 、 n - - r 镌 ，p h n r 违 ，p h r l n i i ， 1 1 8 唔唑烷- 2 - 苯亚胺类手性助剂的应用 g u e j a el e e 2 引等发现利用嗯唑烷2 苯亚胺诱导不对称烷基化反应，能够得到立体 选择性非常高的手性产物( s c h e m e2 0 ) 。产物在实验室常用碱( n a o h 、r n h 2 等) 的条 件下即可与手性助剂解脱生成对应的衍生物，并且不会有嗯唑环开环的副反应发生 ( s c h e m e2 1 ) 。 n p h o o ：- n 、 i l 、r l h m d s t h f 一7 8 l i p n 、o n u 1 名 s c h e m e2 0 9 n p h 0 o ：- - n r - l 、r ， 崆 。八全 。连 湖北人学硕士毕业论文 o m e 凡 r o 0 y n a o m e m e o h p h c h 2 n h 2 o h 良 r s c h e m e2 1 m a p 激酶p 3 8 分泌过多是导致人体关节炎发作的主要原因之一，医学家们发现某 种手性苄胺衍生物能够有效地抑制m a p 激酶p 3 8 的分泌，但是如何合成该种苄胺衍生 物依然是一个挑战。近日，m i c h a e la c h m a t o w i c z l 2 9 1 的药物合成小组利用嗯唑烷2 苯亚 胺诱导的不对称炕基化反应成功的合成了该类苄胺衍生物的重要中间体( s c h e m e2 2 ) 。 少n p h n o b r 它) - c h 2 b r ul i h m d f 、p rt h f 7 8 c 西z 州髟q 酐 s c h e m e2 2 青咖c e q b ， o h o o c w b r 1 2 线性聚苯乙烯作为可溶性载体在有机合成中的应用 有机合成产物的分离和提纯是一直困扰化学工作者的难题之一。m e r r i f i l e d 在1 9 6 3 年首次将反应底物支载在固相载体交联聚苯乙烯上，成功地合成了了高纯度的多肽 产物。自此，固相支载合成逐渐受到了化学家们的关注，并被大量应用到小分子化合物 库和生物活性大分子( 多肽、寡糖等) 的合成中。与传统的液相合成相比，固相合成具 有以下几个优点：1 ) 在反应结束后，产物通过过滤和洗涤就能除掉小分了的杂质和试 剂，分离和纯化过程简单；2 ) 在某些产率较低的反应中，可加入过量的反应试剂来提 高产率：3 ) 某些不稳定的反应底物支载白：固相载体上，稳定性得到了提高。固相支载 合成虽然具有以上种种优点，但是由于是非均相反应，同时也存在着反府活性低，反应 i o ，一 y ：r o 儿 maur枷眦础劬 第一章文献综述 周期过长，难以用常规方法( t l c 、i r 、n m r 等) 检测反应进程、分析产物结构，多i 能破坏性地将产物从固相载体中解脱出来才能进行分析检测等缺点。 针对以上这种情况，研究人员开始探索和研究可溶性聚合物在支载合成方面的应 用。上世纪7 0 年代，b a y e r 等人提出液相支载合成的概念，即利用可溶性聚合物替代固 相聚合物进行有机支载合成。液相支载合成的反应条件与经典液相反应基本一致，产物 的分离和纯化又可以利用聚合物大分子的性能。这种合成方法同时保留了经典液相反应 和固相支载反应的优点，而避免了二者的缺点，因此在合成化学方面表现出越来越广阔 的发展前景。 目前，实验常用的可溶性聚合物载体有：聚乙二醇( p e g ) 、聚乙烯( p e ) 和线性 聚苯乙烯( n c p s ) 等。其中聚乙二醇( p e g ) 和聚乙烯( p e ) 都是属于末端功能化的 聚合物载体，通常情况下二者的功能单体支载量分别为为0 3 m m o l g 和0 1 m m o v g ，支 载量都不高，并且聚乙二醇( p e g ) 具有高度的水溶性，在分离纯化过程中会有较大地 损失。 与之相比，线性聚苯乙烯( n c p s ) 可以通过调整功能单体与苯乙烯之间的配比来 控制聚合物的支载量，同时作为可溶性聚合物之一，它在极性较小的a 类溶剂( c h 2 c 1 2 等) 中易溶，而在极性较大的b 类溶剂( c h 3 0 h 等) 中不溶。这种特性使得它在合成 反应中具有如下优点：1 ) 反应在a 类溶剂中进行，保留了液相合成反应速度快、产率 高、可实时检测的优点，反应结束后，产物在b 类溶剂中结晶纯化，简化了分离过程； 2 ) 线性聚苯乙烯( n c p s ) 不干扰功能单体与金属离子间的络合，即使在低温- 7 8 下， 在a 类溶剂中也有良好的溶解性，扩大了反应温度范围；3 ) 产物解脱后，功能化的线 性聚苯乙烯( n c p s ) 可回收重复使用，能够有效提高试剂利用率和整体反应效率。因 此，线性聚苯乙烯( n c p s ) 就成为了我们做支载合成时的首选载体。 1 2 1 线性聚苯乙烯功能化 单纯的线性聚苯乙烯往往无法满足实际的合成需要，研究人员必须使其功能化后才 能投入到实际的应用当中。线性聚苯乙烯功能化的方法有两种：一是利用苯乙烯单体与 带有苯乙烯基团的反应底物聚合得到；二是优先得到苯乙烯聚合物，而后再进行功能化。 2 0 0 4 年，m a t t h e wk w o kw a ic h o i 与p a t r i c kh t o y 3 0 1 共同报道了将功能基三苯基甲 醇引入到线性聚苯乙烯中的合成方法。该功能基的引入，使得线性聚苯乙烯能够较为容 易地支载咪唑、硫脲以及核苷酸等试剂，并且三苯基甲醇较大的空间位阻能够保证支载 l l 湖北大学硕士毕业论文 试剂在反应过程中不会被轻易地解脱下来( s c h e m e2 3 ) 。 m g ，t h f 。0 c o p 八孙 6g p h + p h 0 h s c h e m e2 3 2 0 0 6 年，m i c h a e lr w h i t t a k e r 3 1 1 等以b t b t p b 为初始原料，经苯乙烯聚合和己胺 还原后，得到了带有0 【，、i ，- 巯基官能团的线性聚苯乙烯载体。在该反应过程中，反应底物 的浓度对反应结果有较大的影响，当反应底物浓度较低时，线型a ，、i ，一巯基聚苯乙烯会发 生分子内脱水而牛成带有硫醚键官能团的环状聚苯乙烯( s c h e m e2 4 ) 。 i ia i b n ，甲苯 j 胺( 2 0 e q ) ， 底物浓度较浓 s h + s t y x p s t y x s c h e m e2 4 多一 底物浓度较稀 1 2 2 线性聚苯乙烯支载催化剂 催化剂通常是反应中最为昂贵的试剂，i i j l 矩f i