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从高血压指南看新型固定复方制剂的治疗地位 人民医院高血压科心内科 我国不同地区高血压患病率 1991 15 10 14 9 10 高血压有三低 知晓率低治疗率低控制率低 血压升高是心血管发病的危险因素 中国和日本人群中 血压升高对脑卒中发病作用强度为西方人群的1 5倍收缩压120 139mmHg时 冠心病相对危险比 120mmHg者增高40 140 149mmHg者增加1 3倍有高血压病史者的心力衰竭危险比无高血压病史者高6倍舒张压每降低5mmHg 可使发生终末期肾病的危险减少1 460岁以上老年人基线脉压与总死亡 心血管性死亡 脑卒中和冠心病发病均呈显著正相关 中国高血压防治指南修订委员会 中国高血压防治指南 2005年修订版 2005年在中国 每年因为与高血压直接相关的心血管疾病而导致的死亡人数 2330000人 这意味着 每天死亡人数 6384人每小时死亡人数 266人每分钟死亡人数 4人每14秒钟都有一个人因为心血管疾病而死亡 高血压的治疗存在不足 NHANES NHANES 国家健康与营养检测调查研究 1999 2000 1999 2004 18岁的高血压患者 n 1565 0 20 40 60 80 知晓 治疗 控制 患者 60岁的高血压患者 n 3156 0 20 40 60 80 知晓 治疗 控制 患者 68 9 58 4 31 74 67 43 HajjarI KotchenTA JAMA 2003 290 2 199 206 OstchegaY etal JAmGeriatrSoc 2007 55 7 1056 1065 中国高血压现状 2亿患者与6 1 的控制率 中国心血管病报告2007 全国总人口13 2亿 治疗控制6 1 治疗未控制18 6 知晓未治疗5 5 未知晓69 8 高血压患者2亿 治疗高血压本身 以现有的知识几乎毫无希望 高血压可能是一种重要的补偿机制 我们不应该干预它 1937年 PaulUudleyWhite 1937 曾经 高血压被认为无需控制 不断涌现的循证证据不断更新我们对高血压的认识 HRBlack 2003 高血压是一个综合症 血压水平升高 控制高血压病人心血管风险 降低血压是关键 推广顺应性高的治疗方案 提高血压控制率 预防心血管事件 降低卒中与死亡率 高血压治疗策略 血压不达标的原因 发病机制的多元性肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 盐敏感 体液容量系统交感神经活性等多个方面一种药物往往只能针对其中一种机制进行调整 因而单药治疗效果不佳单药治疗反应率仅为40 60 MesserliFH AmJHypertens1999 12 8Pt2 86S 90S 2005中国高血压防治指南 降压益处来自降压本身 平均降低卒中发生率35 40 心肌梗死20 25 心力衰竭50 JNC7 SBP降低10 12或DBP降低5 6mmHg 亚洲 血压和脑卒中 2003年亚太群组协作研究进行了一项广泛的东方脑卒中项目 分析基于37项在澳大利亚 中国 香港 日本 新西兰 新加坡 韩国 台湾的研究 亚洲人群血压和脑卒中之间的联系比澳大利亚人群更强8收缩压每降低10mmHg 亚洲人群中风减少41 40 42 澳洲人群则减少30 22 37 日常舒张压每降低5mmHg 亚洲人群中风减少44 而9项西方人群的相似研究 西方人群中风危险则减少34 AsiaPacificCohortStudiesCollaboration BloodpressureandcardiovasculardiseaseintheAsiaPacificregion JournalofHypertension2003 21 707 16 2007年ESC ESH指南首次明确量了降压外的保护作用的大小 与降压带来的保护益处相比较 降压外的治疗益处相当的小 仅占5 10 GiuseppeMancia Co Chairperson GuyDeBacker etal EuropeanHeartJournal 2007 28 1462 1536 2009年更新的高血压相关指南 日本高血压诊治指南2009 JSH2009 欧洲高血压指南更新版 ESC2009 加拿大 高血压教育计划 更新2009美国高血压协会高血压分类和定义更新 稳中求细 强调治疗前的评估 血压的评估靶器官损害的评估 左心室肥厚 心电图超声心动图肾损害 微量蛋白尿微量白蛋白尿 肌酐比eGFR颈动脉超声ABI 高血压患者的心血管风险分层 MS 代谢综合征 OD 亚临床器官损害 影响预后的危险因素 收缩压和舒张压水平脉压 老年人 年龄 男 55岁 女 65岁吸烟血脂异常 TC 5 0mmol L 190mg dL LDL C 3 0mmol L 115mg dL HDL C1 7mmol L 150mg dL 空腹血糖 5 6 6 9mmol L 102 125mg dL 糖耐量异常腹型肥胖 腰围男 102cm 女 88cm早发心血管病家族史 男 55岁 女 65岁 启动高血压药物治疗 2007年ESC指南 I级高血压 中低危组适当的生活方式改善不能使血压保持在 140 90mmHg不要等到血压进展到II级高血压不要等到出现靶器官损害 启动高血压药物治疗 2009年ESC指南更新 正常高值血压 糖尿病 正常高值血压 心血管事件史 慎重推荐一旦进入高危阶段 强化药物治疗也只能使危险程度稍有降低 仍有相当的残留危险 治疗方面 早期关注联合用药 血脂血糖 适度控制血压ThelowerthebetterXTheearlythebetter 降压药物种类 无有效药物 利尿剂 噻嗪类 受体阻滞剂 倍他乐克 钙拮抗剂CCB 心痛定 血管紧张素转换酶抑制剂ACEI 洛汀新 开博通 血管紧张素II受体I拮抗剂ARB 科素亚海捷亚 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 单纯降压 降压 器官保护 ESC ESH2007年高血压指南 首选降压药 左室肥厚 ARB ACEI CCB 糖尿病 代谢综合症 ARB ACEI肾功能不全 轻中度 蛋白尿 ARB ACEI心梗史 ARB BB ACEI房颤 ARB ACEI脑卒中史 任何降压药心绞痛 BB CCB无症状动脉粥化 CCB ACEI 不同种类降压药物间的联合 受体阻滞剂 尤其与噻嗪类利尿剂联合不适于治疗MS或有糖尿病发病危险的患者 ACEI CCB ARB 利尿剂 b 阻滞剂 a 阻滞剂 利尿剂 ARB CCB ACEI b 阻滞剂 a 阻滞剂 ESC ESH2003 ESC ESH2007 ManciaGetal JournalofHypertension2007 25 1105 1187 ARB 利尿剂 CCB ACEI 欧洲高血压治疗指南修改 ESC ESH 2009 09年欧洲指南更强调更多病人的联合疗 强调首选某种药物进行降压的观念已经过时 因为大多数患者都需要2种或更多的药物来使血压降到目标水平 联合用药的原则 CAMBRIDGEAB CD法则 ACEIAIIA抑制RAS活性B BCCCB激发RAS活性D利尿剂两药联合 A 或B C 或D 三药联合 A C D Lancet1999 353 2008 13 A 处方联合治疗优缺点 优点 灵活性较好调整剂量比较灵活可找到更适合个体化治疗方案缺点 影响依从性伴有其他伴随疾病时服药种类较多服用方法和要求多样化 Qd BiD 受饮食影响等 患者主观改用 少用 弃用花费更多 固定复方制剂优缺点 优点 配伍合理依从性好提高达标率新型固定复方制剂 如ARB HCTZ 选择配伍符合大部分患者需要机制互补 降压疗效显著 更好保护靶器官服用简便 一天一次 受饮食影响小缺点 稍欠灵活性部分患者需要调整剂量时不够灵活一部分特殊病人 如对某一类成分过敏 不适用 国际指南对于单片固定复方制剂的认可 2007年ESC ESH指南1 第一和第二种药物联合治疗可以采用比单药治疗更低的剂量 因此不良反应更少避免无法寻找到有效的单药治疗依从性更佳比单药治疗更早达到目标血压JNC7报道1 大多数患者需要2种或2种以上抗高血压药物治疗 达到目标血压当血压超过目标值的20 10mmHg时 考虑起始采用2种药物治疗 其中1种应为噻嗪类利尿剂复方制剂可以降低处方费用中国2005单片复方制剂虽不能调整个别药物剂量 但使用方便 有利于提高依从性 海捷亚 氯沙坦钾50MG 氢氯噻嗪12 5MG值得信赖的复方制剂 国内外高血压指南对固定复方制剂的认可 海捷亚单片治疗良好的安全性和依从性 强效降压轻松达标 海捷亚均衡互补的作用机制 第一个ARB 小剂量利尿剂单片复合制剂 海捷亚 HEAALTHAsianHypertensionEvaluationofAngiotensin AntagonistLosartan HCTZ KimKS etal HypertensionRasearch2009 24Aprilonlinepublication HEAALTH 7个区域32个研究中心 摘自MSD内部资料 N 4212009年 HEAALTH 1周 0周 4周 8周 12周 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg 氯沙坦100mg HCTZ12 5mg 氯沙坦100mg HCTZ25mg 内部资料 MSD ARB或ACE I未能控制的患者换用海捷亚 HEAALTH 结果 全组分析人群 血压达标的患者比例 HypertensionResearch2009 结论 采用ACE I或ARB单药治疗控制不佳的亚洲患者经氯沙坦 HCTZ复方制剂治疗后血压控制良好经过8周治疗 73 5 患者达到目标血压自基线平均血压降低 16 68 12 14mmHg依从率高 98 7 耐受性良好 氯沙坦 HCTZ N 426 氨氯地平 HCTZ N 419 基线 治疗周 VolpeetalVol 25 No 5 2003 Page s 1469 1489 P 0 001vs 基线 坐位收缩压 mmHg 强效降压 海捷亚与两片常规剂量氨氯地平降低收缩压相似 两组的耐受性差异显著 VolpeetalVol 25 No 5 2003 Page s 1469 1489 AE AdverseExperience DeterminedbytheInvestigatortobepossibly probablyordefinitelydrugrelated P 0 0001 P 0 0001 P 0 0001 P 0 0001 患者 NS 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1种AE 药物相关的AE 严重的AE 因AE停药 因药物相关的AE停药 氨氯地平 HCTZ 氯沙坦 HCTZ ARB 利尿剂是一种合理的联合用药方案 ARB 血管紧张素II受体拮抗剂 RAS 肾素血管紧张素系统 血压升高 噻嗪类利尿剂 ARB 尿钠排泄容量减少 血管扩张钠 容量减少 激活RAS 血压下降 肾素释放血管紧张素II血管收缩钠潴留 NashDT SouthMedJ 2007 100 4 386 392 R8 P389 Fig2 在ARB与利尿剂的配伍 KjeldsenSE etal VascularHealthandRiskManagement2007 3 3 299 305 降低血钾 影响糖代谢 升高尿酸 防止低血钾 降低尿酸 改善糖代谢 氢氯噻嗪 科素亚 ARB 利尿剂是一种合理的联合用药方案 HCTZ的低血钾 3 5MMOL L 发生率呈剂量依赖性 50 100mg d20 25mg d10 12 5mg d5 6 25mg d0 4 FranseLVJHypertens 2000 18 1149 抗高血压和用于利尿治疗的剂量不同 12 5mg 天HCTZ使50 高血压者血压下降 Sofferetal Hypertension1995 26 1 112 117 氯沙坦平衡低剂量利尿剂对代谢影响 药物相关不良反应 GoldbergetalAMJCardiol 75 793 795 1995 海捷亚 具有良好耐受性 15 5 14 8 15 3 23 3 24 7 26 5 18 1 0 5 10 15 20 25 30 海捷亚良好耐受性 Gradmanetal ClinThre2002 24 1049 1061 药物相关不良反应 n 184 n 173 即使使用2片海捷亚 其不良反应未见明显的剂量依赖 患者 女 65岁头晕加重2周来诊 病史 高血压3余年 未坚持服降压药 近来服用缓释心痛定治疗 既往史 否认其他疾病史 查体 BP165 100心率86次 分律齐无杂音腹部 腰围107cm 双下肢水肿 辅助检查 生化 白蛋白35g LBUN5 99mmol LCr87umol LFBG5 9mmol LTG4 7mmol L尿常规 蛋白 尿微量白蛋白 300mg 24hrECG UCG正常 病例 诊断高血压2级高危亚临床脏器受损 微量蛋白尿肥胖高甘油三酯血症 慢性肾病 高血压治疗时 ARB或ACEI应作为基础的降压药物钙拮抗剂 利尿剂和 受体阻滞剂均可与ACEI ARB联合应逐渐增加用药品种和剂量 避免血压急剧下降 同时注意观察在血压下降时器官功能变化 肾功能的变化 充分考虑危险程度 靶器官损害 海捷亚更显著降低蛋白尿 VogtL etal JAmSocNephrol 2008May 19 5 999 1007 0 20 40 60 80 氯沙坦 降低蛋白尿比例 56 30 氯沙坦 HCTZ 荷兰格罗宁根大学医学中心