第十二章药物制剂稳定性教案.doc

赣 南 医 学 院 教 案 专 业：07 药学本科 课 程：药剂学 任课老师：廖梅香 教 务 处 编 制课 程 名 称 药剂学（崔福德主编）授 课 时 间 2010 年 10 月 26 日（1，2 节）授 课 对 象 07 药学本科授 课 章 节 课 题 第十二章 药物制剂的稳定性 第十二章药物制剂的稳定性一、教学目的与要求：1.熟悉药物降解的途径2.掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法二、教学内容：1.概述2.制剂中药物化学降解的途径3.影响药物制剂降解的因素和稳定化方法一 教学难点:1.化学动力学及有关数据处理2.处方因素及解决方法三、教学方法设计：1 通过复习上节课学习的内容，从总到分再小结的方法，引出药物制剂的的介绍，再分段 学习；2 利用多媒体进行授课；3 注意语言艺术与科学知识讲授的统一，突出重点，讲清概念及要点。四、教具或教学手段：多媒体投影五、时间安排：1.复习旧课，引入新课：2.讲授新课：3、小结及布置思考题：六、教学过程与板书设计：（一）组织教学： 吸引学生注意，准备上课。教师登上讲台，学生起立，坐下后，环视全体同学，用无声的语言督促学生准备听课，如发生异常情况，在课前予以及时解决。（二）复习旧课，引入新课： 复习上节课学习的内容，从总到分再小结的方法，引出药物制剂的稳定性的介绍，在分段介绍。（三）讲授新课：参考书目： 、 药物动力学物理药学 第十二章药物制剂的稳定性教学要求：1、 掌握影响药物制剂降解的各种因素与解决药物制剂稳定化的各种方法2、 掌握药物制剂稳定性的实验方法特别是加速实验法与有效期制定的依据3、 熟悉制剂中药物化学降解途径与某些稳定性的实验方法 通过本章学习，要求重点掌握以下内容： 一、药物制剂稳定性在药剂学与制剂工业生产中的意义。 药物及药物制剂是一种特殊的商品，对其最基本的要求是安全、有效、稳定，而稳定性也是用药安全的有效保证。药物在生产、运输、储存过程中若发生化学或生物因素所导致的降解，不仅使其药理活性降低，而且会产生毒副作用。产品不稳定将会给企业造成巨大经济损失。因此，药物制剂的稳定性是制剂研究、开发与生产中的重要课题。 液体药剂的稳定性尤为重要，其中注射剂的稳定性更具重要，它直接进入人的体内甚至血液，若注射剂的稳定性无法保证，将会危及人生命，所以药品的生产，从原料到制剂的稳定性是研究的最基本内容。因此，稳定性研究对于保证药物制剂的安全性与有效性、提高产品的经济效益是有非常重要的意义。 二药物制剂稳定性研究的理论与方法。 药物制剂稳定性一般包括化学、物理与生物学三个方面。 1、化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解途径使用药有效含量（或）降低及产生色泽变化。 2、物理稳定性方面，如混悬剂中药物分散度的下降、结晶的长大与转型、乳剂的分层、胶体制剂的老化、片剂崩解、溶出性的改变都是物理稳定性问题。 3、生物学稳定性是指制剂由微生物作用所造成的药变质。 研究药物制剂稳定性，实际上是了解制剂中药物含量在不同条件下（温度、光、PH 值等）随时间变化而改变的规律。可用化学动力学中不同反应级数的动力学方程来处理，其中最常用的是零级反应与一级反应。药物的有效期、半衰期。 三制剂中药物化学降解途径与结构的关系。 药物化学降解的途径取决于药化学结构。水解与氧化是药物降解的两个主要途径，异构化、聚合、脱羧等反应在一些药物中也有发生，而一种药物同时发生两种或两种以上的降解反应也是存在的。掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 1影响药物制剂的处方因素以及稳定化措施。 处方因素包括：pH；广义酸碱的催化；溶剂；离子强度；表面活性剂；处方中基质或赋形剂等。 2影响药物制剂的外界因素以及稳定化措施。 外界因素包括：温度；光线；空气（氧）；金属离子；湿度和水分；包装材料 3、药物稳定化的其他方法 改进药物剂型或生产工艺 制成固体制剂 制成微囊或包合物 采用直接压片或包衣工艺 制成难溶性的盐 4、药物稳定试验方法 影响因素试验 加速试验法 长期试验法 经典恒温法 四从几个方面对药物制剂的稳定性进行疾椋涓髯缘哪康氖鞘裁础?从化学、物理与生物学三个方面对药物制剂的稳定性进行考查，通过化学稳定性的考查了解药物由于水解、氧化等化学降解途径使用药有效含量（或效价）降低及产生色泽变化的情况，通过物理稳定性的考查，了解药物物理性状发生改变的一般规律性。通过生物稳定性的考查，了解由于微生物的污染，而导致药品变质。从而采取有效措施防止药物产生化学、物理变化和变质。提高制剂稳定性，保证制剂质量，保证病人用药安全与有效。药物制剂的稳定性问题可以归纳为以下三方面。 （一）化学方面药物与药物之间或药物与溶剂之间。附加剂，塑形剂、容器、外界物质（空气、光线、水分等）杂质（夹杂在药物或附加剂等之中的金属离子、中间体、副产物等）产生化学反应反而导致药剂的分解。 （二）物理学方面例如乳剂的乳析、分裂、混悬剂中颗粒的结块或粗化，某些散剂的共熔，芳香水剂中挥发性油挥发逸散、片剂在贮藏中崩解性能的改变，浸出制剂等使药剂的原有质量变差甚至不合，医药使用要求。一般而言，物理方面的不稳定性部问题仅是药物的物理性质改变，但药物的化学结构不变。 （三）生物学方面由于微生物的滋长，引起药剂发霉、或分解。由于上述原因，往往引起下列一种或几种后果：产生有毒物质。一旦发现这种情况，药剂就应停止使用；使药剂疗效减低或副作用增加。这种情况比较多见；病人使用不变，如混悬剂中的药物沉淀成硬饼状，使用时不仅不便而且可能造成每次剂量不准确；有时虽然药物分解的理极少，药剂的药疗效，含量、毒性等可能改变不显著，但因为产生较深的颜色或少量的微细沉淀（例如注射液） ，因而不能供药用。本章主要讨论药物水溶液的由于化学变化不稳定性及其克服的方法。 ，对化学动力在药物制剂稳定性试验中的应用，也作了初步介绍。有些无机药物水溶液的稳定性也很差（如漂白粉、碘化、过氧化氢等），但反应比较简单，常用的制剂也不多，所以本章中不予叙述。 二、化学动力学概述 药物一定的速度进行分解是药物化学本性的反映， 分解反应的速度决定于反应物的浓度，湿度、PH、催化剂等条件。用化学动力学的方法可以测定药物分解的速度，预测药物的有效期和了解影响反应的因素，从而可采取有效措施，防止或减缓药物的分解，制备安全有效，稳定性好的制剂。现将与药物稳定性有关的化学动力学基本概念，简要地加以介绍。 （1）反应速度反应速度用单位时间内反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示。假设开始反应物的浓度a （克分子升）经历了t时间以后反应了x（克分子升），则反应速度可用下式表示：da-x/dt或dx/dt。（2）反应级数反应级数阐明反应速度与反应物的联系，它是由实验求出的数值。要完全了解化学反应的机理，也可以求出反应级数。对于大多数药物，即使它们的反应过程或机理十分复杂， 但可以用零级、一级、伪一级、二级反应等来处理。 （3）半衰期化学反应的速度也可以用半衰期来表示。半衰期（t1/2）是药物分解一半所需进间，通常定于反应物开始浓度和反应速度常数（表 1） 。表 1 反应速度方程式和半衰期方程级数 反应速度方程式（积分式） 半衰期方程式零 Xkt t1/2a/2k1 Loga/a-xkt/2.303 t1/20.695/k2 X/aa-xkt t1/21/ak （当反应物A和B的初浓度相等时） 上表中，a药物的初浓度t反应的时间x时间内药物耗支的浓度k反应速度常数 三、影响化学反应速度的其它因素 除前节所讲的浓度以外， 还有其它因素可以影响化学反应的速度，例如温度、催化剂，水份、光线等。 （一）温度根据平常粗糙的说法，对于多数反应，温度每升高 10，反应速度增加 23 倍。 虽然这对某些药物来说可能是相当准确的，但不能普遍适用，因为有些反应在 10范围的变化却很迅速，以致用一般分析方法无测定。绝大多数反应速度随温度的升高而增加，这个基本概念很是重要，例如注射液在加热灭菌或在热带地区制备或贮藏制剂，或用加热方法促使固体药物溶解等过程中，都必须充分考虑到湿度对药物稳定性的影响。对热很敏感的药物某些生物制剂（例如胰岛素、增压素；催产素等注射剂及血清、疫苗等）和抗菌素等，更应避免加热，通常应贮藏于冰箱中。也有个别药物，湿度降低，分解速度增加。例如15以下甲醛的聚合反应速度比室温时增加。 （二）水份水常是化学反应式的必要媒介，在多数反应，没有水，反应的就不会进行。有些化学稳定性差的固体药物例如如阿匹林、青霉素G钾（钠）盐、氯化乙酰胆碱、硫酸亚铁等，颗粒表面吸附了水份以后，虽然仍是疏散的粉末，但在固体表面形成了肉眼不易觉察的液膜，分解反应就在这液膜中进行。 （三）特殊酸-碱催化与一般酸-碱催化很多药物的分解反应可被H功OH催休的反应称为特殊酸碱催化.除了H功OH以外某些药物的分解也可广义的酸碱即属于Bronsted-Lowry酸碱理论的一切酸或碱所催化，此称为一般酸碱催化。常用的缓冲盐如醋酸盐。枸橡橼酸盐、硼酸盐均属Bronsted-Lowry理论的酸或碱，可催化某些药物分解，例如磷酸、磷酸盐对青霉素G盐、醋酸、枸橼酸盐、HPO对氯霉催化分解， 要肯定一个药物是否被所用的缓冲所催化，首先应保持离子强度不变而改变缓冲盐的浓度（但缓冲盐的比例应不变，以免引起PH值改变）不同浓度的缓冲盐如对药物分解有， 则可以为此分解反应可被一般酸碱催化，为了减少这种催化作用的影响，缓冲盐应保持在尽可能低的浓度。 （四）光线光和热一样，可以提供产生化学反应所必须的活化能。要使分子活化，必须有适当频率和足够能量原辐射线被吸收。辐射能量单位称光子，光子的能量相当于一个量子。光子的能量与吸收到的辐射能的频率成正比波长成反比，所以光线的波长愈短，则每克分子药物吸收到的能量就愈大。药物制剂的光化分解通常是由于吸收了太阳光中的紫光和紫外光引起。某些药物的氧化一还原，环重排或环改变，联合、水解等反应，在特殊波长的沈线作用下都可能发生或加速，例如亚硝酸戊酯的水解。吗啡，可待因、奎宁氧化、挥发油的聚合。光化反应与湿度无关， 但当一个分子吸收了一个量子的辐射能以后，就和其它分子碰撞，系统中的湿度因而升高。这样原先是一个光化反应接续着的是热反应 表2 。表 2 各种小长光线的能量波长 颜色区域 能量（千焦克分子）700 红 171.6600 黄一橙 200.9500 蓝一绿 238.6400 紫 297.2300 紫外 357.7 药物对光线是否敏感，主要与药物的化学结构有关，酚类药物（例如苯酚、肾上腺素、吗嘻等）和分子中有双键的药物（例如维生素A、D、维生素B12、中酸、利血平等）对光线都很敏感。含卤的药物如碘化、碘仿、氯仿、三氯乙烯等，在光线的影响下，也易分为质。光反应比分解应要复杂得多，国为光的强度、波长、容器的种类及其形状，大小和厚薄、样吕和光线的距离等条件，都可以显著影响光化反庆的速度。光化反应往往伴随反应。一旦热反应进行时，即使光照停止，反应仍可继续下去。光化反应可能是零级、一级或二级反应。由于光化反应的复杂性，药物称定性在这方面的研究一般只是定性的。维生素B在P3.5-6.5 的溶液中，在光的下可生成羟基B12 及氰化物，这是可逆反庆。羟基B12 的活性低于B12 并易于进一步分解为无生理活性的物质： B12 的中性溶液，在散射阳光照射下（强度约为 100 流明平方米或 3000流明平方米）分解反太不显著。直接曝晒于 8000 流明平方米的阳光下，B12每半小时损失效价约 10。光线的波长为 600700nm时，维生素B12 不产生分解反应。为了减少光线对药物稳定性的影响，应采用棕色玻璃瓶包装，瓶壁应有一定厚度。壁薄的棕色瓶效果较差。对光敏感的注，在到时候生产和贮藏过程中都应避光。（五）离子强度离子强度对药物分解，可用下式说明：（六）辐射电离辐射是药物制剂特别是对热敏感的药物制剂灭菌的一种方法，但辐射可以药物的分解将抗菌素药物如硫酸多粘菌素、硫链霉素生物碱药物如硫酸阿托品、甾族药物如黄体、磺胺类药物，生化制剂如黄体酮、碘胺类药物，生化 （灭菌制剂如胰岛素，肝素、均 60Co作射线的辐射源，在 2.5 兆拉德（Mrad）制剂）以及 25 兆拉德照射下，结果和药物分解的量互不相同。四、制剂中药物的化学分解与稳定方法 药物在制剂中的化学分解有氧化，水解异构化、脱羧、裂环或环重排，聚合等分解途径，其中以氧化和水解最为常见。 （一）水解反应引起的药物稳定性水解反应可分为离子型水解和分子型水解两大类，离了型水解是强酸一弱碱型盐或强碱一弱酸盐等具有离子键的药物与水的瞬时反应速度一般比较缓慢，在H或OH催化下，反庆加速并趋于完全。分子型水引起分子结构的断裂，可使药物失效或减效。例如（用通式表示） 1酯类药物的分解；很多含有酯的药物，在溶液中容易被水解生成有机羧酸和醇的混俣物。 这种水解主要是碳原子和氧原子之间即酰一氧键之间的共价键的。虽然个别酯类（主要是低分子量的伯醇酯类药物）在单纯的水中也能产生明显的水解，但大多数酯类药物需要H、OH或方义的酯一碱或某种酶（例如水解酶）的催化下才能加速其反庆，使反太进行完全。酯的酸或碱催化水解的动力学方程式通式： d酯/dt-k酯H d酯/dt-k酯OH 故为二级反应。但如H或OH酯，或用缓冲盐保持H或OH于几乎不变，则：d酯/dt-k酯酯故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反庆但有时是二级反应。琥珀酰氯化胆碱较氯化乙酰胆碱稳定，注射液（PH35）可以 981000，30 分钟灭菌粉剂安瓿为宜。琥珀酰氯化胆碱溶液在PH3.7 左右时最为稳定，在P0.9-8.5 不解反应是一级反应，反应速度常数可用嗵式K1.3610”exp（17230RT）计算。本品水解酸一碱催化，例如醋酸盐缓冲液（600，离子强度0.2，PH4.693.98）分解为二级反应，反应速度数为 510（升克分子小时） 。故该注射液不应含有缓冲剂； 。羧酸酯（R-C-OR） 的水解程度与R的结构关系很大，R基愈大或碳上的烷基或其他基团占据的间愈大，则阻碍H或OH对酯寒攻的作用愈大，故该酯尖药物愈不易被水解所以溴本辛、普鲁本辛就比较稳定，但要制成可以以久使用的水溶液还是困难的，制成片剂时水分也应注意，普鲁本辛片剂的水份如果超过 3，贮藏一年以后咕吨酸的含量将超过药典规定（2） 。 2酰胺类药物的水解本类药物比相应的酯类药物可稳定，例如盐普鲁卡因胺比盐酸普鲁卡因要稳定。但有些酰胺药物，由于结构上的特殊原因。也比较容易被水解。现举常见的几种药物为例子以说明：青霉素类药物：青霉素类药物分屯结构中的B内酰胺环是四节环，内部存在张力，在H、OH影响下易于裂环而失效。例如青霉素G钾，水溶液室温贮藏 7 天，效从下降 80左右，因此只能制成灭粉针安瓿。 根据实验青霉素G钾在PH6.5 时最稳定。 用枸椽酸盐缓冲液 （PH6.5）制成的溶液至多也只能用三天。 PH2，24时的半衰期仅 18.5 分钟，故不可口服。巴比妥类钠：巴比妥类是六节不的酰胺类药物，不易水.在溶解度小，通常用钠盐作注射液可被空气中的CO2 作巴比妥类分子结构中的亚酰基酸的性比碳酸还弱，故其钠墁溶液可空气中的CO2 作用生成巴比肝的沉淀，故灭菌粉针宜用无CO2 的注射用水溶解。钠盐水溶液（灌注于安瓿中，无CO2）在加温（灭菌时的湿度）或室温贮藏一个朋，约有 22分解。用 60的丙的二醇为溶剂电的注射泫则甚为稳定，至少可用一年。氯霉素：氯霉素的化学性质比较，干燥粉末闭密保存二年，其抗菌效力几乎不变。溶液（水中溶解度：1：400）煮沸五小时，效价几首无显著变化。在显著碱性（PH8）时或酸性时水解较。氯霉在PH6时最稳定.盐，枸橼酸及其缓冲液可促使氯霉素水解（一般酸一碱催化） 。本品滴眼液通常用硼酸一硼酸钠缓冲液（PH约 7） ，室温使用期为三个朋，贮藏于 28中为 17 个月。氯霉素在PH17 的上缓冲液的分解服从一级反应。国内药厂生产氯霉素滴眼液采用增加设料量的方法，但使用仍不到一年。硼砂可增加氯霉素的溶解度（可能是硼与氯霉素分子中两个羟基形成了络合盐） ，过去常认为硼砂可增加氯霉素的稳定性，其实不然。 3延缓药物水解速度的方法调节PH：以上许多实例说明药物的水解速度与溶液的PH直接有关。在较低的PH值范围内，以H催化为主，在较高PH范围时以OH论为主，在中间的PH范围，水解反庆能与PH无关或由H或OH共同催化。为了肯定P具体药物水解的可以测定几个P药物的水解情况，用反应速度常数K的对数对PH作图，从贡线的最低点（转折点）可求出该药物最稳定时的PH值。实验可在料高的湿度（恒温）下进行，以但在较短的时间内取得结果。这样得到转折点以温时得到的有些不同但通常不大， 可以用酸或碱缓冲溶液被所用的缓冲盐所催化（一般酸一碱催化），则级盐应保值最低的浓度。选用适当的溶剂：用介电常数较低的溶剂如乙醇、甘油，丙二醇、聚乙烯二醇、N，N一甲基乙酰等部分或全瓿代替水作为溶剂，可使药物的水解速度降低。但是对于个别药物却是例外，如环乙酸（C-yclamicacid）在水溶液中水解慢，在乙醇液中却显著变快。氯霉素在 50二醇溶液的水解速度也稍有增加。因此对具体药物应通过实验才能得出符合的结论。制成维溶性盐或酯：一般而言，溶液中溶解的那部分药物才水解反应。将容易水解的药物制成难溶性的酯类衍生物，其稳定性将显著增加。水溶性愈低往往愈稳定。例如青素G钾盐、在水中溶解的而破坏已如前述只是普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为 1：250）就 7 较稳定，其混悬液中鐾光并低于 20处 贮 藏 ， 可 以 保 持 效 价 至 少 18 个 月 。 三 乙 酰 竹 桃 霉 素 。（Friacetyloleandomycinum） 红霉素硬脂酸酯等维溶性药物，不仅化学稳定性优于母体药物，而且无味、耐胃酸；口服后比母体药物更好。形成络合物：加入一种化合物，使它与药物形成水中可溶并且对药物有保护作用的络合物，这络合物所以对药物有保护作用可能有空间障碍和极性效庆二种原因。 加入表面活性剂：在脂或酰类药物溶液中加入适当表面活性剂，有时可以增加某些药物的稳定性，例如苯佐卡因含 5月桂酥醇硫酸钠（阴离子型表面活性剂）的溶液，可使苯佐卡因的半衰期半增中 18 倍，这可能是月桂醇酸钠与苯佐卡因形成胶团，苯佐卡因藏在胶团内部，减少了OH-对苯佐卡因分子中酯键的攻击。改变药物的分子结构在脂类药物（RCOOR）和酰类药物（RCOOR）的a一碳原了上引入其它基团或侧链或增加R或R碳逻的长度以增加空间效应可极性效应， 可以有效地降低这些药物水解速度。制成固体制剂：将药物制成固体制剂稳定性可以大大提高。控制温度：湿度升高，水解反应速度随之增加。 （二）由于氧化所引