高血压的治疗策略

从指南到实践看ARB的心血管保护地位 血压与卒中 ProspectiveStudiesCollaborationLancet2002 360 1903 13 ACE和ARB研究荟萃 BP下降与危险性下降的关系 BloodPressureLoweringTreatmentTrialists Collaboration JHypertens2007 25 951 958 根据强适应证选用药物利尿剂 ACEI ARB 受体阻滞剂 CCB 有强适应证 血压没有达标 140 90mmHg 糖尿病或慢性肾脏疾病的患者须 130 80mmHg 初始药物治疗 生活方式改变 2期高血压 SBP 160mmHg或DBP 100mmHg 大多数患者需两种药物合用 常用利尿剂 ACEI 或ARB 或 受体阻滞剂 或CCB 1期高血压 SBP140 159或DBP90 99mmHg 多数应用噻嗪类利尿剂 可考虑用ACEI ARB 受体阻滞剂 CCB 或联合应用 没有强适应证 治疗高血压的关键 为不同的患者选择最适宜的抗高血压药物和治疗方案 血管紧张素II 直接与间接的靶器官损伤 血管紧张素II 死亡 肾小球滤过率下降蛋白尿 白蛋白尿肾小球硬化 醛固酮增多 肾衰 左室肥大纤维化重塑凋亡 血管收缩血管肥大内皮功能障碍动脉硬化 卒中 高血压血栓 心律失常心衰心梗 AT1受体 血管的重塑 ARB对血管紧张素II和缓激肽的影响 ARB 转换酶 血管舒张 缓激肽 转换酶 血管紧张素原 血管紧张素II 灭活缓激肽 NO 无咳嗽无血管性水肿 血管收缩 血管舒张 AT1 AT2 血管紧张素I 肾素 无NO增高 心肌梗死 左心室重构 危险因素高脂血症高血压糖尿病吸烟肥胖胰岛素抵抗 动脉粥样硬化和左心室肥厚 内皮功能障碍微血管疾病 冠脉疾病 心力衰竭 死亡 终末期微血管疾病和心脏病 OPTIMAALVALIANT RENAALIDNTIRMA 2MARVALABCD 2V EliteIIVal HeFTCHARMHEAALI PRESERVE NAVIGATOR ARB在心血管事件链中的作用 LIFESCOPEVALUEONTARGETTRANSCEND ARB的共同特点长效平稳降压作用耐受性与安慰剂类似独立于降压外的靶器官保护作用 平稳降压 氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦美卡素 坎地沙坦 最长 最少 BurnierM BloodPressure2001 10 Suppl1 6Song White Formulary2001 36 487 499Circulation2001 103 904 912 Sul 1JournalofASCP2000Vol 15 最大 ARBs药代动力学参数 Burnier Brunner Lancet2000 355 637 645Brunner JHumHypertens2002 16 Suppl2 S13 S16 ARBs的血浆半衰期 活性代谢物EXP3174 主要ARB谷峰比值比较 JNCVI ArchInternMed1997 157 2413 2446Stergiouetal JHypertens2003 21 913 920Neutel BloodPress2001 10 suppl4 27 32 反映药物降压的平稳性 平滑指数越高 降压越平稳 高SI值药物可以减少血压的变异性使血压更趋于平稳 SI包含每一小时的时间段 故比T P更全面客观的反映平稳性可用以评价药物的靶器官保护作用 药物治疗后左室肥厚减轻的程度 颈动脉IMT的变化与SI相关 给药后时间 15 10 5 0 0 4 8 12 16 20 24 BP mmHg Paratetal JHypertension1998 SI H SD 平滑指数 SI 几种主要ARB平滑指数比较 荟萃分析 近1500例患者的平滑指数 ParatiG Kempthorne RawsonJ ZaniboniD etal Distributionofbloodpressurereductionbytreatmentoverthe24h comparativeassessmentoftheeffectofdifferentdrugsbythesmoothnessindex JHypertens2001 19 Suppl2 S174 常用降压药物 谷峰比值 ZannadF etal AmJ Hypertens1996 9 633 643 VaurLetalCardiovascPharmacol1995 26 127FogariRetalCurrTherRes 199960 165 AmJCardiol1999 84 7K 12K K U Kirchg sslerClinDrugInvest15 3 217 227 1998 H G PouleurAJH1997 10 318S 324S ARB氯沙坦50mg61 72 ARB缬沙坦80mg60 70 ARB厄贝沙坦150mg 70 ARB替米沙坦80mg100 类别降压药物剂量平均DBP谷峰比值 ARB长效指标T P比值 每天一次 有效控制24小时血压 Longerhalf life 11 15hours 12thancandesartan 9hours losartan 2hours activemetabolite6 9hours valsartan 6hours 13 每天一次 有效平稳控制24小时血压 强效降压 美卡素80mgvs雷米普利10mg 主要终点 给药末6小时的血压降低 Williamsetal Hypertension2004 44 576 p 0 0001 美卡素80mg相比雷米普利10mg 与雷米普利10mg相比的DBP降低 给药后时间 小时 Lacourci reetal Hypertension2004 44 576 对于24小时 清晨 日间和夜间平均血压 美卡素80mg相比雷米普利10mg p 0 0001 14 12 10 8 6 4 2 0 自基线的变化 mmHg 美卡素 80mg 雷米普利 10mg 美卡素80mg HCTZ12 5mgvs氨氯地平10mg HCTZ12 5mg 在显著收缩期高血压的老年患者中 美卡素联合HCTZ和氨氯地平联合HCTZ的研究 AcomparisonofTelmisartanplusHCTZwithamlodipineplusHCTZinOlderpatientswithpredominantlySystolichypertension 主要和次要终点 美卡素80mgvs缬沙坦160mg 美卡素与缬沙坦比较 最后6小时 Whiteetal AmJHypertens2004 17 347 353 P 0 02 与缬沙坦相比 P 0 01 与缬沙坦相比 MICADOII研究 良好的耐受性 高血压治疗中改变方案的原因 病人服药的顺应性 BloomBSClinTher1998 20 4 671 681 P 0 05 与安慰剂相比 Dataonfile BoehringerIngelheimGmbH 美卡素的耐受性与安慰剂相似 独立于降压以外的靶器官保护作用 LIFE研究 LIFE研究入组9000余名高血压和并左室肥厚患者 随访5年 结果显示 两治疗组降压疗效相似的情况下 氯沙坦组较阿替洛尔组显著减少心血管事件 主要终点 达13 减少卒中达25 但心肌梗死的发病率无显著区别 SCOPE研究 SCOPE临床研究证实 在老年高血压患者中 坎地沙坦组的降压效果较安慰剂 常规治疗组略强 且显著降低非致命性卒中 虽然非主要终点 的发生率 MOSES研究 在MOSES研究中 入组1500余名高血压合并脑血管病史患者 分别进行依普沙坦或尼群地平治疗 随访2 5年 两治疗组降压疗效相似 但依普沙坦组心血管事件的发生率较低 且卒中再发率显著低于尼群地平组 JIKEIHEARTTRIAL 在JIKEIHEART研究中 入组了3000余名高血压和并冠心病 心衰 糖尿病或其它高危因素的患者 随访3年 在常规治疗基础上加用缬沙坦使血压从139 81mmHg降低到132 78mmHg 且卒中的发生率较非ARB常规治疗组显著减低40 VALUE研究 VALUE研究入组15000余名高血压高危患者 随机接受缬沙坦或氨氯地平治疗 随访5年 氨氯地平组的降压效果比缬沙坦组略强 但两组的心血管事件和死亡率 主要终点 无显著差异 缬沙坦组心衰的发病率较低 对合并有临床情况的高血压患者的治疗选择2003年指南 ARB在2003年指南中的适用范围 5种临床情况 2型糖尿病肾病糖尿病性蛋白尿蛋白尿左室肥大ACEI导致的咳嗽 2007ESH ESC高血压指南 ARB的适用范围增加至8种 ARB适用范围增加至8种心衰心梗后糖尿病肾病蛋白尿 微量蛋白尿左室肥大房颤代谢综合征ACEI导致咳嗽 SalimYusufet NEnglJMed358 15 对于心血管疾病或高危糖尿病不伴有心衰的病人 AECI已经证实了可以减少发病率和死亡率 但ARBs对这部分病人的作用不知道 ONTARGET研究 ONTARGET试验计划 ONTARGET基于HOPE的阳性结果 HOPE研究第一次证实了了ACEI雷米普利对心血管高危患者的心血管保护作用 雷米普利也因此被认为是心血管保护的金标准 ONTARGET试验计划的设计希望回答以下两个基本问题 美卡素是否可以提供与雷米普利相当的预防心血管疾病发病率和死亡率的效果 两者联合治疗是否可以提供更多的临床获益 因ACEI类药物在15 到25 的患者中不耐受 ONTARGET入组的是ACEI耐受的患者 而对于ACEI不耐受的患者 平行TRANSCEND试验将比较在标准治疗时 美卡素和安慰剂对预防心血管发病率和死亡率的效果 UngerT AmJCardiol2003 91 suppl 28G 34GZimmermanM UngerT ExpertOpinPharmacother2004 5 1201 8 基本设计原理 40 ONTARGET研究背景HOPE研究 雷米普利的心血管保护作用 雷米普利 n 4645 安慰剂 n 4652 MI 卒中 心血管死亡 心血管死亡 MI 卒中 22 P 0 001 26 P 0 001 20 P 0 001 32 P 0 001 雷米普利治疗相比安慰剂危险性降低 YusufS etal NEnglJMed2000 342 145 153 ONTARGET试验计划 TheONTARGET TRANSCENDInvestigators AmHeartJ2004 148 52 61 Becauseofanextraordinaryeffortbyinvestigatorsin40countries itwaspossibletocompleterecruitmentfortheONTARGETstudyinMay2003 sevenmonthsaheadofthescheduledtimeline TheONTARGETtrialcurrentlyrecruited25 621patients 研究设计 计划例数 实际n 25 620 计划例数 实际n 5 926 筛查 随机化 n 23 400 随机化 n 6 000 第6周随访 第6周随访 每6月随访一次 共5 5年 每6月随访一次 共5 5年 雷米普利10mg 日 安慰剂 安慰剂 美卡素80mg 日 安慰剂 美卡素80mg 日 美卡素80mg 日 雷米普利10mg 日 研究对象入选标准 入选 符合下列条件之一的55岁及以上人群患有冠状动脉疾病患有外周动脉疾病患有脑血管疾病有终末器官损害证据的高危糖尿病患者 排除 对ACEI或ARB类药物无法耐受有症状的充血性心衰 显著原发性心脏瓣膜疾病或流出道梗阻 缩窄性心包炎 病因不明的晕厥 冠状动脉旁路移植术或PCI术后3个月以内 未控制的高血压显著肾动脉狭窄 肝功能损害其他医学或社会原因 ONTARGET试验计划 主要复合心血管终点 心血管死亡非致命性心肌梗死非致命性卒中因充血性心衰而住院 TheONTARGETTrialProgammeprotocol 主要终点 ONTARGET至主要结果的时间 YearsofFollow up CumulativeHazardRates 0 0 0 05 0 10 0 15 0 20 0 25 0 1 2 3 4 美卡素 雷米普利 atRisk Yr1 Yr2 Yr3 Yr4 Yr4 5 T 8542 8177 7778 7420 7051 4575 R 8576 8214 7832 7472 7093 4562 随访年数 累积风险率 永久性终止试验用药的原因 美卡素80mg耐受性更好 46 美卡素 全面心血管保护新适应症 基于ONTARGET研究结果 2009年11月 欧盟药品评审局 EMEA 正式批准美卡素 替米沙坦 新适应症美卡素可用于降低以下患者的心血管疾病发病率 动脉粥样硬化性心血管疾病 冠心病 卒中 外周动脉疾病史 2型糖尿病伴靶器官损害 全面心血管保护适应症 冠心病篇 冠心病患者是心血管事件高危人群 目前中国仅冠心病即有1300万人2007ESH ESC指南和2005中国高血压指南指出 冠心病若合并存在高血压则为极高危患者 10年中发生主要心血管事件的危险超过30 SmithSC etal Circulation2006 113 2363 72 JHypertens 2007 25 1105 87 中国高血压防治指南 2005版 ONTARGET研究 75 入组患者有冠心病史 研究入组了符合以下标准的冠状动脉疾病患者超过2万名 心肌梗死史 梗死后2天以上 无并发症 稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛史大于30天 确诊的冠状动脉多支病变多血管PTCA术后超过30天多血管CABG术大于4年 或术后复发心绞痛 TheONTARGET TRANSCENDInvestigators AmHeartJ2004 148 52 61 ONTARGET研究证实 美卡素80MG可降低包括冠心病患者在内的血管事件高危患者心血管事件的发病率与死亡率 HOPE研究证实 雷米普利与安慰剂治疗相比可降低22 的心血管风险 ONTARGET研究证实美卡素 替米沙坦 具有与雷米普利同样的心血管保护效果 且耐受性更佳 治疗依从性更好 YusufS etal NEnglJMed2000 342 145 53 ONTARGETInvestigators NEnglJMed2008 358 1547 59 全面心血管保护适应症 卒中篇 卒中的危害 我国每年约150万人死于脑血管疾病 高血压是脑卒中最重要的危险因素 卒中如合并高血压则为极高危患者 10年中发生主要心血管事件的危险超过30 无论是否高血压患者 血压均被认为是初发卒中或复发卒中最重要的危险因素 包括ARB在内的RAS阻断剂对卒中高危患者有独特的益处 能够通过降压之外的机制降低卒中风险 中国脑血管病防治指南中国高血压防治指南 2005版 DienerHans Christoph JHypertens 2009 27 suppl5 S31 S36 ONTARGET研究22 的入组患者有卒中 短暂性脑缺血发作史 研究入组了符合以下标准的卒中 TIA患者超过6千名 卒中病史TIA 短暂性脑缺血发作 大于7天小于1年 TheONTARGET TRANSCENDInvestigators AmHeartJ2004 148 52 61 ONTARGET研究证实 美卡素80MG可降低包括卒中 TIA病史患者在内的血管事件高危患者心血管事件的发病率与死亡率 YusufS etal NEnglJMed2000 342 145 53 ONTARGETInvestigators NEnglJMed2008 358 1547 59 HOPE研究证实 雷米普利与安慰剂治疗相比可降低22 的心血管风险 ONTARGET研究证实美卡素 替米沙坦 具有与雷米普利同样的心血管保护效果 且耐受性更佳 治疗依从性更好 全面心血管保护适应症 外周动脉疾病篇 外周动脉疾病患者心血管事件高危 下肢动脉疾病患者的心脑血管缺血事件较肢体缺血事件更常见 其中心梗的危险增加20 60 卒中的危险增加约40 HirschAT etal Circulation2006 113 e463 e465 ONTARGET研究14 的入组患者有外周动脉疾病病史 研究入组了符合以下标准的外周动脉疾病患者超过4千名 四肢血管旁路手术或血管成形术病史四肢或足部截肢术病史间歇性跛行伴至少一侧踝 腕血压比值50 TheONTARGET TRANSCENDInvestigators AmHeartJ2004 148 52 61 ONTARGET研究证实美卡素80MG可降低包括外周动脉疾病患者在内的血管事件高危患者心血管事件的发病率与死亡率 YusufS etal NEnglJMed2000 342 145 53 ONTARGETInvestigators NEnglJMed2008 358 1547 59 HOPE研究证实 雷米普利与安慰剂治疗相比可降低22 的心血管风险 ONTARGET研究证实美卡素 替米沙坦 具有与雷米普利同样的心血管保护效果 且耐受性更佳 治疗依从性更好 全面心血管保护适应症 2型糖尿病篇 糖尿病患者心血管事件风险增加 据估计 2003年我国20岁以上的成年人糖尿病患病总人数为2400万 60岁以上的人群约占1100万 预计到2025年 我国20岁以上的成年人口糖尿病的患病率为4 3 患者总计4600万 糖尿病使发生心血管疾病的危险性增加2 4倍 使大血管病变更严重 更广泛 预后更差 发病年龄更早 中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组报告2型糖尿病并发症患病率分别为 高血压34 2 脑血管病12 6 心血管病17 1 下肢血管病5 2 其中 糖尿病肾病是造成肾功能衰竭的最常见原因之一 在亚太地区的患病率较高 我国2型糖尿病并发肾病的患病率为34 7 中华医学会糖尿病学术分会 中华医学杂志2007 88 18 1227 45 ONTARGET研究37 的入组患者具有糖尿病史 研究入组了符合以下标准的伴终末器官损害的高危糖尿病患者超过1万名 视网膜病变左心室肥大大量或微量蛋白尿心血管疾病史 TheONTARGET TR