移植与多发性骨髓瘤

移植与多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤的治疗 19601970198019902000 马法兰MP首次报道大剂量Tt1983VAD1984ASCT CC1996沙利度胺1999双次ASCT 单次2003万珂2004 Lenalidomide2005 传统治疗 移植 新药 移植 中山大學附属第一医院 MyelomaTrialists CollaborativeGroup JClinOncol 1998 16 12 3832 Years MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA 1 2 3 4 5 27RandomizedTrials 6633patients 传统化疗疗效 CC的CR率 10 OS 33mons 中山大學附属第一医院 MM干细胞移植方法 单次自体骨髓 外周血造血干细胞移植双次自体骨髓 外周血造血干细胞移植单次外周血造血干细胞移植序贯非清髓异基因干细胞移植异基因干细胞移植 中山大學附属第一医院 比较双次和单次移植的5个随机对照试验结果 2010年后无新的研究报告 中山大學附属第一医院 StudySchemaofBMTCTN0102trial DavidG Maloney2011 Patientswereclassifiedashavingstandardriskdiseaseiftheirserum 2microglobulinwas 4 0mg L 中山大學附属第一医院 PFSandOSforstandardriskpatients 中山大學附属第一医院 PFSandOSforhighriskpatients 中山大學附属第一医院 异基因移植的发展概况 BrunoB etal MeditJHematInfectDis2010 2 2 中山大學附属第一医院 BrunoB etal MeditJHematInfectDis2010 2 2 中山大學附属第一医院 自体移植优于传统化疗 9个RCT共纳入2411例NDMM患者的Meta分析显示单次自体移植的PFS优于传统化疗 中山大學附属第一医院 MM一直以来是欧美进行自体移植最多的血液病 NHL Hodgkindisease MDS MPD AplasticAnemia OtherCancer 中山大學附属第一医院 自体骨髓 外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题 1 自体造血干细胞来源 骨髓vs 外周血 对长生存有影响吗 2 移植前疗效与移植后疗效的关系 移植后VGPR以上疗效PFS OS相似吗 新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用 3 移植后的巩固 维持治疗的必要性 4 早期vs晚期移植 5 肾功能不全在新药 移植年代是否仍然为独立的预后不良因素 中山大學附属第一医院 自体骨髓vs 外周血造血干细胞移植传统治疗时代两者长生存无差异 Harousseauetal Blood 1995 3077 3085 DataformIFM 1984 1991 中山大學附属第一医院 自体骨髓vs 外周血造血干细胞移植传统治疗时代两者长生存无差异 DataformUK 1989 1995 NRaje etal BJH 1997 1684 1689 中山大學附属第一医院 在新药时代 自体造血干细胞来源 骨髓vs 外周血 对长生存有影响吗 中山大學附属第一医院 骨髓移植vs 外周血移植 近期疗效 资料来源 中山大学附属第一医院 未发表 中山大學附属第一医院 骨髓移植vs 外周血移植 长期疗效 骨髓 NR外周血 NRP 0 485 骨髓 NR外周血 30 63mP 0 022 OS PFS 资料来源 中山大学附属第一医院 未发表 中山大學附属第一医院 NDMM R RMMeligibleforASCT Induction Bortezomibbasedregimensfor2 4cycles HD CTX G CSFmobilization PBSCT PBSCcollection BMT Mel200mg m2 HematologicRecovery Thal200mgQNMaintenance StemCellreinfusion Mel200mg m2 Schema 中山大學附属第一医院 小结1 传统治疗时代 自体骨髓移植与外周血造血干细胞移植的预后无差异我们中心的数据表明 新药诱导序贯自体骨髓移植PFS优于外周血造血干细胞移植可能的机制探讨 大剂量CTX是否有利于MM细胞归巢 G CSF动员骨髓瘤干细胞 免疫细胞对移植后MM进展的影响 骨髓间质细胞对MM长生存的影响 中山大學附属第一医院 自体骨髓 外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题 1 自体造血干细胞来源 骨髓vs 外周血 对长生存有影响吗 2 移植前疗效与移植后疗效的关系 移植后VGPR以上疗效PFS OS相似吗 新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用 3 移植后的巩固 维持治疗的必要性 4 早期vs晚期移植 5 肾功能不全在新药 移植年代是否仍然为独立的预后不良因素 中山大學附属第一医院 10 20 30 CR VAD 5 自体移植ASCT 30 40 VAD诱导治疗自体移植的CR率 中山大學附属第一医院 含新药的移植前诱导方案 中山大學附属第一医院 移植前疗效对移植后疗效的影响 RR 0 788 P 10 4 资料来源 中山大学附属第一医院 未发表 中山大學附属第一医院 移植后疗效对生存的影响 CR NRnCR NRPR 61 6m MR 29 9mP 0 005 CR NRnCR 42 3mPR 20 7m MR 8 6mP 0 012 OS PFS 资料来源 中山大学附属第一医院 未发表 中山大學附属第一医院 VD方案诱导后续移植VS 继续原方案对MM患者长期疗效观察 李娟中华内科杂志2012 51 4 期 中山大學附属第一医院 不同治疗策略的PFS 中山大學附属第一医院 不同治疗策略的总体生存 中山大學附属第一医院 目前无任何数据支持长期新药维持治疗优于移植 小结2 移植前疗效好的MM患者移植后可获得较高的CR移植后PR nCR CR不同缓解水平对病人PFS OS有影响新药年代自体造血干细胞移植仍然是年轻MM的主要治疗方法 中山大學附属第一医院 自体骨髓 外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题 1 自体造血干细胞来源 骨髓vs 外周血 对长生存有影响吗 2 移植前疗效与移植后疗效的关系 移植后VGPR以上疗效PFS OS相似吗 新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用 3 移植后的巩固 维持治疗的必要性 4 早期vs晚期移植 5 肾功能不全在新药 移植年代是否仍然为独立的预后不良因素 中山大學附属第一医院 时间 年 适合移植患者的治疗 诱导 ASCT 巩固 维持 PRVGPRCRsCRmR 中山大學附属第一医院 VRD诱导 ASCT VRD巩固 来那度胺维持IFM2008II期研究 CourtesyofMurielRoussel Rousseletal ASH2011 Abstract1872 posterpresentation 中山大學附属第一医院 VRD诱导 ASCT VRD巩固 来那度胺维持IFM2008II期研究 缓解率的改善 巩固治疗 患者缓解率改善 P 0 05 Rousseletal ASH2011 Abstract1872 posterpresentation 中山大學附属第一医院 巩固治疗 2例行移植后巩固治疗1例在1疗程PAD巩固治疗后由nCR CR1例在2疗程PAD巩固治疗后由PD CR 资料来源 中山大学附属第一医院 未发表 中山大學附属第一医院 维持治疗对生存的影响 有维持治疗 NR无维持治疗 28 9mP 10 7 有维持治疗 40 5m无维持治疗 20 7mP 0 01 OS PFS 资料来源 中山大学附属第一医院 未发表 中山大學附属第一医院 小结3 自体移植后的维持治疗可延长PFS和或OS巩固治疗的作用有待进一步临床研究 中山大學附属第一医院 自体骨髓 外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题 1 自体造血干细胞来源 骨髓vs 外周血 对长生存有影响吗 2 移植前疗效与移植后疗效的关系 移植后VGPR以上疗效PFS OS相似吗 新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用 3 移植后的巩固 维持治疗的必要性 4 早期vs晚期移植 5 肾功能不全在新药 移植年代是否仍然为独立的预后不良因素 中山大學附属第一医院 含新药方案诱导治疗疗效已明显提高ASCT的作用和时机 中山大學附属第一医院 在Imid based诱导治疗中早期vs晚期ASCT的作用比较 回顾性研究N 290诱导 TDorRD早期ASCT 诊断12月内 n 173 晚期ASCT 诊断时间大于12月 n 112 结果 4年OS两组均为78 但TTP在早期20月 晚期16月 Kumaretal Cancer 2011 中山大學附属第一医院 含硼替佐米的诱导化疗序贯ASCT治疗多发性骨髓瘤的时机选择 早期移植or晚期移植 ChinJCancerRes 2013 25 2 166 174中山大学附属第一医院血液科 中山大學附属第一医院 结果 疗效 NewlydiagnosedVS relapsed refractory P 0 05 中山大學附属第一医院 结果 干细胞采集 P 0 05vsnewlydiagnosedandR Rwithoutexposuretoalkylatingagent P 0 05vsnewlydiagnosedandR Rwithoutexposuretoalkylatingagent 中山大學附属第一医院 结果 造血重建 P 0 05vsnewlydiagnosedandR Rwithoutexposuretoalkylatingagent P 0 05vsnewlydiagnosedandR Rwithoutexposuretoalkylatingagent 中山大學附属第一医院 结果 OS P 0 522 中山大學附属第一医院 结果 PFS 46 P 0 005 中山大學附属第一医院 结果 PFS的影响因素 47 接受移植的时机 不同M蛋白类型 ISS分期均是影响PFS的独立因素 中山大學附属第一医院 我们的结论 接受早期移植患者的OS和晚期移植患者的OS无差别接受早期移植患者的PFS明显长于晚期移植患者多因素分析显示移植时机的选择是影响PFS的独立因素 中山大學附属第一医院 目前能否区分出哪些患者可晚期ASCT NOTYET IFM2009Study ISS FISH GEP CGH危险度分析方法msMART off study 中山大學附属第一医院 IFM DFCI2009StudyNewlyDiagnosedMMPts SCTcandidates Randomize RVD 3 CY 3g m2 MOBILIZATIONGoal 5 104cells kg Melphalan200mg m2 ASCT RVD 2 Revlimid PET CT MRI MRDevaluation PET CT MRI MRDevaluation StratificationISS FISHSystematicGEP CGH Risk adaptedstrategy RVD 3 CY 3g m2 MOBILIZATIONGoal 5 104cells kg RVD 5 Revlimid PET CT MRI MRDevaluation SCTatrelapseMEL200mg m2if 65yrs 65yrs140mg m2 中山大學附属第一医院 mSMART Off StudyTransplantEligible Dispenzierietal MayoClinproc2007 82 323 341 Kumareral MayoClinproc200984 1095 1110v9Revisedandupdated Jun2011 中山大學附属第一医院 小结4 晚期移植 增加复发和耐药的机会肾功能衰竭 PS 相关死亡率 早期 晚期移植符合条件90 75 早期移植 自体移植相关死亡率小于2 费用早期比晚期少OS 早期移植与晚期相当PFS 早期移植优于晚期预后差早期优于晚期 早期移植仍是大部分适合移植MM病人的首选 中山大學附属第一医院 自体骨髓 外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题 1 自体造血干细胞来源 骨髓vs 外周血 对长生存有影响吗 2 移植前疗效与移植后疗效的关系 移植后VGPR以上疗效PFS OS相似吗 新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用 3 移植后的巩固 维持治疗的必要性 4 早期vs晚期移植 5 肾功能不全在新药 移植年代是否仍然为独立的预后不良因素 中山大學附属第一医院 肾功能不全与预后的关系 西班牙423例MM患者 94例 22 3 伴有RI Blad J ArchInternMed 1998Sep28 158 17 1889 93 Survivalcurvesof94patientswithrenalfailurevs329patientswithnormalrenalfuction median 8 6vs34 5months P 0 01 中山大學附属第一医院 肾功能与疗效 资料来源 中山大学附属第一医院 未发表 中山大學附属第一医院 肾功能与生存 A NRB NRP 0 969 A 30 6mB 36 1mP 0 892 OS PFS 资料来源 中山大学附属第一医院 未发表 中山大學附属第一医院 小结5 新药 移植年代 肾功能不全不再是独立的预后不良 中山大學附属第一医院 总结