（农药学专业论文）124三唑15a嘧啶2磺酰胺类除草剂的合成研究.pdf

堑垩三些盔兰堡主兰堡垒兰 一 摘要 本文主要对1 2 4 三唑 1 5 a 嘧啶 2 磺酰胺类除草剂的合成进行了讨论 和研究 并利用后环合路线分别合成出了两个n 取代芳基一5 7 二甲基 1 2 4 三唑r i 5 a 嘧啶 2 磺酰胺类化合物和两个n 取代芳基 5 7 二甲氧基 1 2 4 三唑 l 5 a 嘧啶 2 磺酰胺类化合物作为例子 同时 文中对主要反应的反应 条件都进行了优化处理 使其尽可能地有较高的产率 并总结出用后环合路线合 成l 2 4 三唑 1 5 a 嘧啶 2 磺酰胺类化合物的一般方法 文中也对用先环合路线合成该类化合物进行了初步的研究和探索 合成出了 两个可能的先环合路线的重要中间体 5 7 二甲基 2 苄硫基 1 2 4 三唑 1 5 a 嘧啶 b d m z p 和2 苄硫基一5 甲基 7 羟基一1 2 4 三唑f l 5 a 嘧啶 b h m z p 其中对b d m z p 的合成进行了充分的阐述和优化处理 获得了较高 的产率 文中对l 2 4 三唑 l 5 a l 嘧啶 2 磺酰胺类化合物合成的起始原料5 氨基 3 巯基 l 2 4 一三唑 a m z 也进行了细致的讨论和合成研究 使其产率超过 了国外文献报道的最高产率 文中所有的最终产物都经红外光谱 核磁共振氢谱 元素分析确认 关键词 1 2 4 三畦 l 孓a l 嘧啶之磺瀛 除氟后环窑 先郦合 5 氨基 3 巯基 1 2 4 三唑 o m 塑坚型型型型鲨l 一 a b s t r a c t f l a i sd i s s e r t a t i o ni sm a i n l ya b o u tt h e d i s c u s s i o na n ds t u d yo ft h e h e r b i c i d e so f1 2 4 t r i a z o l o 1 5 一a p y r i m i d i n e 一2 s u l f o n y l a m i d e w i t ht h e p o s t c y c l i n g r o u t e t w on s u b s t i t u t e da r y l 5 7 d i m e t h y l 1 2 4 t r i a z o l o 1 5 a p y r i m i d i n e 2 s u l f o n y l a m i d e a n dt w on s u b s t i t u t e d a r y l 5 7 d i m e t h o x y l 1 2 4 t r i a z o l e 1 5 一a p y r i m i d i n e 一2 一s u l f o n y l a m i d e c o m p o u n d s w e r es y n t h e s i z e da se x a m p l e s a tt h es a l n et i m e t h ep r i n c i p a lr e a c t i o n c o n d i t i o n sw e r eo p t i m i z e dt oo b t a i nt h eb e r e ty i e l d t h eg e n e r a lw a yo f s y n t h e s i s o ft h e c o m p o u n d s o f 1 2 4 t r i a z o l e 1 5 一a p y r i m i d i n e 一2 一 s u l f o n y l a m i d e w i m p o s t c y c l i n g r o u t ew a sc o n c l u d e d i nt h i sd i s s e r t a t i o n t h ep r e c y c l i n gr o u t eo ft h i sk i n do f c o m p o u n d s w a sa l s os t u d i e dp r i m a r i l y a n dt w oi m p o r t a n tp o s s i b l ei n t e r m e d i a t e s w e r ep r e p a r e d s u c ha s 2 b e n z y l t h i o 一5 7 一d i m e t h y 一1 2 4 1 r i a z o l e 1 5 一a p y r i m i d i n e d b m z p a n d 2 b e n z y l t h i o 一7 h y d r o x y 5 m e t h y l 1 2 4 t r i a z o l e 1 5 a p y r i m i d i n e b h m z p i n a n a d d i t i o n t h es y n t h e s i s o f b d m z pw a s f u l l ye l a b o r a t e da n do p t i m i z e d a n do b t a i n e dh i g h e ry i e l d t h e s y n t h e s i so f5 a m i n o 3 m e r e a p t o 1 2 4 q r i a z o l e a m z w h i c hi s t h e s t a r t i n g m a t e r i a lo ft h e 1 2 4 t r i a z o l e 1 5 一a p y r i m i d i n e 2 s u l f o n y l a m i d e sw i j k qa l s os t u d i e d t h ey i e l di sh i g h e rt h a nt h eh i g h e s ty i e l d e v e r r e p o r t e d t 浙里三些奎兰堡主堂垡垒苎 一 一 一 t l l es 协l 咖r eo fm ef i n a l p r o d u c t s w o r ea l l p r o v e db y i n e a n so f i r 1 h n m r a n d e l e m e n ta n a l y s i s k e y w o r d s 1 2 4 t r i a z o l o 1 a p y r i m i d i n e 2 s u i f o n y l a m i d e h e r b i c i d e p o s t c y c l i n g p r e c y c l i n g 5 a m i n o 3 m e r c a p t o 1 2 4 t r i a z o l e 塑坚三些查兰堕主型查 一 1 1 引言 第一章前言 农田杂草从人类开始在大地上耕种的那天起就一直是困扰农业生产发 展 阻碍农作物产量提高的一个重要因素 据估计 全球1 5 亿公顷耕地每 年杂草危害就造成7 6 3 亿美元的损失 1 1 世界上杂草约有五万种 在经济 上造成损失的杂草有1 8 0 0 余种 在主要粮食作物田发生的杂草有2 0 0 余种 它们每年使农作物减产1 5 左右 随着工业化的发展及社会的进步 化学 防治已成为杂草防除的最主要手段 2 1 9 4 2 年美国的p w z i m m e r m a n 和 a e h i t c h c o c k 发现了2 4 滴的除草活性 从此拉开了化学除草的序幕 除草剂工业飞速发展 从1 9 4 2 至1 9 6 0 年 般平均每年开发一个除草剂 品种 涉及化合物类型很少 其间主要开发了苯酚类 苯甲酸类 苯氧羧 酸类 氨基甲酸酯类 二硝基苯胺类 脲类 均三嗪类 酰胺类等除草剂 用量为2 5 k g m h m 2 主要在芽前使用 6 0 年代后 品种增多 每年约有 数个新品种问世 涉及化合物类型也增多 使用迅速扩展 敌稗 除草醚 等水田除草剂就在那时段被开发 8 0 年代开始 除草剂迅速发展 每年开 发的品种多达7 1 8 个 使用更为普遍 乙酰乳酸合成酶抑制剂及原卟啉原 氧化酶抑制剂的开发成为主流 磺酰脲类 眯唑啉酮类 磺酰胺类 1 2 4 5 四取代苯类等高效 安全的新除草剂纷纷问世 用量降至l o g a i h m 2 左右 除草剂工业发生了革命性的变化 也标志着除草剂工业进入了超高效时代 一些用量高 毒性大的除草剂逐渐退出了市场 2 l f 3 1 目前 全世界约有3 0 0 余种除草剂用于防除各种杂草 大致可分为以下几个类别f 2 1 一 芳氧烷属羧酸类 从4 0 年代到7 0 年代 2 4 滴是这类除草嗣中应用最广泛的品种 用药 量一般在2 域a i 油m 2 以上 7 0 年代中期 将2 少滴结构中的苯环改为取代 芳香杂环基团 除草活性可提高一倍以上 用二苯醚结构取代2 4 滴结构 塑坚三些查堂堡主兰垡笙兰 中的苯环以及氟原子的引用亦使除草活性得到很大的提高 如喹禾灵 q u i z a l o f o p p e t h y l 在2 5 2 5 0 9 a i r r a 2 即可防除豆 甜菜 棉花 亚麻 花生 油菜 马铃薯 大豆等阔叶作物田中的 年生和多年生禾本科杂草 二 氨基甲酸酯类 1 9 4 5 年 w g t e m p l e m a n 等人报道了苯胺灵 p r o p h a m 具有植物生长 调节活性 捷利康 z e n e c a 公司将其开发成除草剂 6 0 年代初期 孟山 都 m o n s a n t o 公司开发出燕麦敌 d i a l l a t e 等硫代氨基甲酸酯类除草剂 这两类除草剂都应用于旱田除草 用量一般为3 k g a i h m 2 左右 1 9 6 9 年日 本组合化学公司开发出杀草丹 t h i o b e n e a r b 等一系列含芳基取代的硫代氨 基甲酸酯类除草剂 可用于水稻田 用量一般在2 k g a i h m 2 以上 三 取代脲类 杜邦 d up o n t 公司于1 9 5 1 年开发出非草隆 f e n u r o n 等脲类除草剂 这些除草剂抑制光合作用中的希尔反应 主要用于旱田 可防除一年生禾 本科和双子叶杂草 用量一般为2 5 k g a i h m 2 此类除草剂的重要品种如 绿磺隆 c h l o r t o l u r o n 利谷隆0 i n u r o n 冬播隆 m e t h a b e n z t h i a z u r i n 等 尽管 近年来仍有新品种出现 但总的来说 此类除草剂的使用量在逐年下降 四 取代均三嗪类 诺华公司 n o v a r t i s 于5 0 年代中期开发出旱田除草剂可乐津 c h l o r a z i n e 用量在l k g a i h m 2 左右 自此 均三嗪类除草卉对获得了迅 速发展 如西玛津 s i m a z i n e 莠去津 a t r a z i n e 等 至今仍为重要的旱 田除草剂 某些含甲硫基的均三嗪类 如西草净等可用在稻田中除草 但 由于此类除草剂残效期较长 某些品种对下茬作物有影响 目前销售额逐 年下降 五 酰胺类 孟山都 m o n s a n t o 公司在1 9 5 6 年开发出旱田除草剂二丙烯草胺 a l l i d o c h l o r 用量一般为2 5 k g a i h m 2 罗门哈斯 r o h m h a a s 公司 开发的除草剂敌稗 p r o p a n i l 在3k g a i h m 2 下可防除稻田中的稗草 开 辟了稻田除草剂的新领域 后期开发的氯乙酰胺类除草剂活性较高 用量 一般为l k g a i h m 2 笋中旱田除草剂乙草胺 水稻田除草剂丁草胺等得到 塑坚三些查兰堡圭兰壁笙壅 一 了广泛的应用 在我国的生产量也较大 近几年开发的此类除草剂有 e t o b 删d u w 5 2 p r o p o n i t p r o p i s o c h l o r m g 8 7 f r o n t i e r d i m e t h e n a m i d s a n 5 8 2 i a 和a l h e r l t h e n y l c h l o r n s k 8 5 0 f l u t h i a m i d e b a y f o e 5 0 5 3 六 二苯醚类 6 0 年代中期 罗门哈斯公司首先开发出稻田除草剂除草醚 n i t r o f e n a 现在约有2 0 个品种 是原卟啉原氧化酶抑制剂 用量一般为1k g a i h m 2 以下 重要品种如虎威 咖e s a f e n 果尔 o x y f l u o r f e n 杂草焚 i n u o r m 等 近期罗门哈斯公司开发的乙羧氨草醚 f l u o r o g l y c o f e n 在6 0 9 a i h m 2 芽前或芽后施用 可防除小麦 大麦 花生 大豆和稻田中的阔叶杂草很 禾本科杂草 由于毒性问题 我国已于2 0 0 0 年底停止生产除草醚 七 环己烯酮类 日本纯碱公司在7 0 年代末期开发出禾草灭 a u o x y d i m 为乙酰辅酶a 羧化酶 a c c a 抑制剂 重要品种如拿捕净 s e t h o x y d i m 等 主要用 于旱田防治禾本科杂草 用量一般为5 0 0g a i h m 2 对作物高度安全 近期 商品化的品种为捷利康公司的f a l c o n b u l r o x y d i m i c i a 0 5 0 0 近年来捷利 康公司公开了 系列为三酮的化合物 其中磺草酮 g a l l e o n s u l c o t r i o n e i c i a 0 0 5 1 已于1 9 9 3 年商品化 这类除草剂在我国尚未生产 八 磺酰脲类 杜邦公司的g l e v i t t 在1 9 7 8 年报道了磺酰脲类化合物具有超高效的除 草活性 并于1 9 8 2 年开发出麦田除草剂氯磺隆 c h l o r s u l f u r o n 使杂草防 除进入了超高效时代 这类除草剂亦为乙酰乳酸合成酶 a l s 抑制剂 主要抑制侧链氨基酸的合成 目前已经有近3 0 个品种 如甲磺隆 m e t h s u l f u r o n m e t h y l 苄嘧磺隆 b e n s u l f u r o n 毗嘧磺隆 p y r a z o s u l f u r o n e t h y l 等 可用于旱田或水田 芽前或芽后除草 近几年 开发的此类除草剂有 t a k e o f f s i b a t i t o i m i z o s u l f u r o n t h 9 1 3 p e a k e x c e e d p r o d u l f u r o n c g a1 5 2 0 0 5 p e r m i t b a t t a l i o n h a l o s u l f u r o n m e t h y l n c 3 1 9 m o n 1 2 0 0 0 i n v e s t s a v i o u r c y c l o s u l f a m u r o n a c 3 2 2 1 4 0 s a t a r i u p b e e t t r i f l u f u r o n m e t h y i d p x 一6 6 0 3 7 s h i b a g e n f l s z a s u l f u t o n s l 一1 6 0 n i s s h i n n i e o s u l f u r o n s l 9 5 0 e x p e r t d y n a m o x a s u l f u e o n c g a 2 7 7 4 7 6 塑坚三些奎兰堡主兰垡堡茎 一 九 咪唑啉酮类 这类除草剂由美国氰胺 a m e r i c a nc y a n a m i d 公司开发 作用机制与 磺酰脲类除草剂相似 是乙酰乳酸合成酶抑制剂 用量在3 0 0g a i n 1 m 2 左 右 在大豆等旱田作物中除草 目前虽然只有睬草烟 i m a z e t h a p y r 等几个品 种 但销售额与磺酰脲类除草剂相近 近几年开发的下列此类除草剂有 r a p t o r s w e e p e r i m a z a m o x a c 2 9 9 2 6 3 c a d r e i m a z a m e t h i p y r a c 2 6 3 2 2 2 十 1 2 4 5 四取代苯类 p r o t o x 型除草剂 7 0 年代初期罗纳 普朗克公司开发的嚼唑酮 o x a d i a z o n 氯炔嗯唑酮 r p 2 0 8 1 0 可被认为是此类除草剂的先导化合物 1 9 8 7 年住友公司报道 2 3 1 2 1 的超高效除草活性以来 具有优异除草活性的这类化合物的报道日 益增加 这类除草剂抑制原卟啉原氧化酶的活性 在光和氧存在下发挥作 用 所以又称为p r o t o x 型除草剂 目前已经有6 个商品化的品种 2 3 1 2 1 于1 9 9 2 年停止开发 a u t h o r i t y b o r a l c a p a z s u l f e n t r a z o n e f 6 2 8 5 w e c h s e r p e n t o x a z o n e i p p 3 1 4 a c t i o n f l u t h i a e e t m e t h y l k i h 9 2 0 1 r a f t t o p s t a r o x a d i a r g y l r p 0 2 0 6 2 0 r e s o u r c 七 f l u m i c l o r a c p e n t y l s 2 3 0 3 1 v 2 3 3 1 a i m a f f i n i t y c a r f e n t r a z o n e e t h y l f 8 4 2 6 十一 磺酰胺类 这是继磺酰脲类除草剂之后又一类超高效除草剂 亦为乙酰乳酸合成酶 抑制剂 主要由陶氏益农公司开发 现在已经有四个商品化品种 e e l i p s e u p t a k e p r o n t o m e t o s u l a m d e 5 11 b r o a d s t r i k e f l u m e t s u l a m d e 4 9 8 d i c l o e u l a r d i c l o s u l a m x d e 5 6 4 f i r s tr a t e c l o r a n s u l a r n m e t h y l x d e 5 6 5 前两个属 2 4 三唑fj 5 a l 嘧啶 2 磺酰胺类 而后两个属1 2 4 三 唑 1 5 一c 嘧啶 2 磺酰胺类 另外 三唑并吡啶磺酰胺类 嘧啶基三唑磺 酰胺类等除草剂的开发研究亦有大量报导 十二 嘧啶醚类 1 9 8 7 年 组合化学公司的y n e z u 等人报道嘧啶醚类化合物抑制乙酰乳 酸合成酶的活性 具有高除草活性 目前有下列商品化品种 s t a p l e p y r i t h i o h a e s o d i u m k i h 2 0 3 1 p r o s p e r p y r i m i n o b a c m e t h y l k i f 6 1 2 7 n o m i n e b i s p y r i b a c s o d i u m k i h 2 0 2 3 浙江工业大学硕士学位论文 十三 近期开发出或正在开发的其他结构类型的除草剂晔 n 越飞飞c h 3邸 如 b a l a n c e m e r l i n i s o x a f l u t o l e r p 一2 01 7 7 2b a c a r a f l u r t a m o n e r p 4 0 6 8 5 0 2 c h 3 f 2 h 旷 n c 0 2 h n 少0n f e n t m z a m i d e b a yy r c 2 3 8 8 d i f l u f o n z o p y r s a n8 3 5 h e p o p r o d a n m k 2 4 3 h 2 c f 2 c f 3 o x a z i c i o m e f o n e m y 1 0 0 q u a t m i m i u p o x a m k n w 7 3 9 进入9 0 年代以来 世界农药市场的增长速度明显减慢 但除草剂在世 界农药市场销售额中所占比重呈上升趋势 表l 世界农药市场变化趋势 亿美元 除草剂2 0 3 54 1 4 44 4 4 54 6 4 74 7 所占份 额 一 塑望三些查兰堡主兰堡堡苎 杀菌剂4 0 2 21 92 1 2 01 9 2 0 其他 3 65 666 6 4 经过几十年的不断发展 除草剂基本形成了品种齐全的格局 但一些传 统的除草剂品种大多用量较大 且在土壤中残效期过长 在一些地区对后 茬敏感作物已造成了严重的药害 给农业生产带来了较大的经济损失 另 外 杂草的抗药性也是全球关注的严重问题 5 0 年代首先在欧洲发现了抗 2 4 滴的铺散鸭跖草和野胡萝h 后 7 0 年代中期以来 抗药性杂草种类一 直呈直线上升趋势 目前全球已有1 8 5 种杂草对化学除草荆产生了抗药性 1 9 9 6 年更是在澳大利亚发现了对草甘膦具有抗性的瑞士黑麦草 1 9 9 0 年以 来 我国也报道了稗草对杀草丹 看麦娘对绿麦隆的抗药性川 因此 积 极开发和推出高效 低毒 低残留的除草剂新品种 是摆在全世界农药工 作者面前的长远课题 1 9 9 3 年我国的农药总产量已经跃居世界第二 然我国的农药工业中 杀虫剂一直占总产量的绝大部分 尽管近几年来我国的除草剂所占比例在 增大 但除草剂的生产量远远低于世界农药市场的比例 一般来说 工业 化程度越高的国家 除草剂用量也越大 随着农业机械化的发展及免耕技 术的推广 我国化学除草面积肯定会大幅增加 这对于我国除草剂工业的 发展既是一个机遇也是一个挑战 尤其是对于致力于除草剂研究的科研人 员 面对发达国家除草剂工业的冲击 努力提高除草剂研制水平和开发除 草剂新品种的任务显得更为艰巨 表2 中国农药市场变化趋势 年代 1 9 8 01 9 8 51 9 9 01 9 9 1 1 9 9 21 9 9 31 9 9 41 9 9 5 1 9 9 6 总产量5 3 2 12 32 5 2 62 32 63 5 3 5 万吨 销售额5 87 87 8 1 4 01 6 2 亿元 浙坚三些奎兰堡圭兰垡堡塞 一 一 除草剂4 1 7 9 0 4 9 2 9 8 2 9 9 0 3 1 2 4 0 1 3 4 5 1 5 4 2 1 3 4 2 品种 数 杀虫剂9 3 4 0 7 9 4 3 7 9 7 0 7 7 7 5 7 7 8 1 7 6 7 8 7 6 8 0 7 0 7 9 7 3 8 4 杀菌剂3 2 8 l o 2 3 4 1 4 0 9 1 3 4 1 l o 3 8 1 0 4 1 1 l 4 3 1 0 4 4 其他 2 1l 11 14 4 我国的除草剂工业基本上是仿制国外的品种 1 9 5 8 年沈阳化工厂生产 2 4 滴 开始了我国除草刺工业的历史 1 9 8 0 年以前重点开发了苯酚类 苯氧羧酸类 氨基甲酸酯类 脲类 均三嗪类 酰胺类 二苯醚类除草剂 约2 0 个品种 1 9 8 0 年后又相继开发了2 6 二硝基苯胺 有机磷 磺酰脲 眯唑啉酮类除草剂共计近6 0 个品种 1 9 9 3 年1 月我国实行新的专利法 对 化合物结构进行保护 并对1 9 8 6 年以后开发 在我国未生产与销售的品种 实旅行政保护 许多性能优秀的除草剂已不能再单纯仿制生产 我国必须 走创制与仿制相结合的道路 以a l s 为靶标是开发超高效除革剂的重要领域 它代表了除草剂品种 发展的新潮流f 4 j 其中 由美国陶氏益农公司开发的三唑并嘧啶磺酰胺类 除草剂引入注目 与同是以a l s 为靶标的超高效磺酰脲类除草剂相比 它 的极低的毒性 易降解 低残留等特性无不显示了它广阔的发展前景 它 主要用于旱地作物阀叶及禾本科杂草的防治 在我国整体除草剂工业非常 落后的情况下 研究该类除草剂的合成 不但可以填补我国除草剂研制领 域的空白 同时也可在不涉及知识产权的情况下 对该类化合物的结构进 行修饰 改进 以期能找到具有良好除草性能的新化合物 因此 对磺酰 胺类除草剂的一个典型类别 1 2 4 唑 1 5 a 1 嘧啶 2 磺酰胺类除草 剂的合成研究是一件很有现实意义的工作 1 2 新除草剂的创制与开发过程h 1 1 一个新农药品种的开发一般经过下列五个阶段 除草剂也一样 1 筛选阶段 设计合成新化合物 发现具有特殊性能的先导化合物 进行先导优化 找到性能最好的化合物 一般需几年甚至几十年的时间 2 实用性评价 毒性及对环境影响预测 专利申请 药效 药害的田间试验 制剂初步 研究 生产路线探索 市场调查 一般需2 3 年 3 开发与获取注册登记申请数据 慢性毒性试验 环境试验 药效 药害 作物残留量 施用方法的大规 模田间试验 制剂配方研究 工业制法研究 一般需3 5 年 4 注册登记 审查 工厂建设 一般需1 2 年 5 制造销售 制造 上市 化合物的结构及性能一般在第三阶段才逐渐公开 从此阶段到商品化尚 需要4 8 年时间 由于毒性及市场变化等原因 某些化合物被迫中止开发 目前 正在开发中的除草剂大都具有如下特点 1 安全 高效 2 含氮 含氟的化合物增加 约占5 0 9 上 3 化学结构趋于复杂 平均分子量在3 0 0 以上 生产步骤在6 步以 上 1 9 7 0 年前在3 步以下 1 31 2 4 三唑 l 5 a 嘧啶 2 撒酰胺类除草剂的研究状况 该类除草剂是磺酰脲类通过脲桥的结构改造 修饰而得 在二十世纪九 十年代由美国陶氏益农公司开发成功 它保持了磺酰脲类除草剂的超高效 塑垩三些查兰堡主堂垡堡兰 一 同时基本上克服了磺酰脲类除草剂在土壤中残效期较长 易伤害后茬作物 的缺点 具有广阔的应用前景 目前 该类除草剂已经有2 个品种商品化 可能在全世界范围内销售a 它们分别是 3 9 4 0 甲氧磺草胺 d e 5 1 1 唑嘧磺草胺 d e 4 9 8 x 其中唑嘧磺草胺8 0 的水分散剂已在我国销售 并申请专利保护 商品名 为阔草清 它在用量1 6 3 0 甙a i 灿m 2 时 即能防治麦类 大豆 玉米 棉 花等地的阔叶杂草 近年来 美 德 日等国均对此类除草剂进行了大量的研究 发表了大量 专利文献 合成了近百个新化合物 主要是变换苯胺环上的基团和嘧啶环 上的基团 我国对此类除草剂亦非常重视 进行了多方面的推荐 介绍 但未见有关研究报导 1 4 本论文的研究思路 1 2 4 三唑 1 5 a 嘧啶 2 磺酰胺类除草剂是一类具有良好发展前途的新 型超高效除草剂 在国内尚无人对其的合成做过系统的研究 因此 本论 文的研究工作就是要对该类化合物的合成路线进行研究 用切实可行的方 法合成出该类化合物 同时变换芳香胺类化合物 合成磺酰胺的原料 及b 一二羰基化合物 环合生成三唑并嘧啶的原料 合成出不同的该类化合 物样品 从而总结出合成该类化合物的一般方法 具体研究内容如下 目标化合物 i 结构通式 9 叭p 扒 j n n 嘴 甏 汕诹 一 x 惑 融y 冷仪 咿 浙江三些查兰堡主兰垡笙奎一 一 一 a t 为各种取代芳基 r l r 2 为取代烷 基或烷氧基团 x 为卤素或取代烷基 1 合成基本原料5 氨基一3 一巯基一1 2 4 三唑 a m z 2 啶环合成的先后次序 分为先环合和后环合两条合成路线 讨论比 较两种路线的优劣 选取较优路线 r 卜 3 选择合成一个较为简单的最终产物 驴一 r 1 2 r 2 2 c h 3 ia 然后利用不同的芳香胺及不同的b 二羰基化合物进行合成 以达到改变 及r l r 2 和x 等基团的目的 4 总结出该类化合物合成的一般方法 浙垩三些查兰堡主兰堡堡奎 一 一 第二章1 2 4 三唑 1 5 a 嘧啶 2 磺酰胺 类化合物合成方案设计 目标化合物 i 的合成 要先完成5 氨基一3 一巯基一1 2 4 三唑 a m z 的合成研究 然后在此基础上 以a l o f t 为起始原料进行合成 根据 化合物中嘧啶环的合成先后次序 可分为后环合和先环合两条路线 一 后环合路线 从起始原料a m z 开始 先将a m z 巯基氧氯化 然后用芳胺胺解制得 n 取代芳基 5 氨基 1 2 4 三唑 3 磺酰胺 i i 最后与争二羰基化合物 环合得到终产物 i 姒祭丽 c 0 2 义n 卜n h 生一 义n 卜n hm 一 q 娘r 1 二 二 先环合路线 i i r 1 r 2 为取代烷基或烷氧 基 x 为卤素或取代烷基 先将起始原料a m z 的巯基烷基化 一般是苄基化 三唑与b 二羰基化 合物环合形成三唑并嘧啶得到2 烷硫基 1 2 4 三唑f 1 5 a 嘧啶类化合物 1 l i 接着将烷硫基氧氯化成磺酰氯 胺解得到终产物 i h 义n a n hm 一飓 挺c 忱 玲r i 浙江三些盔堂堡主兰垡堡苎 一 一 a r n h 2 a r n h s o x r 2 1 2 塑翌三些查兰堡圭堂堡笙苎 一 第三章5 一氨基一3 一巯基一1 2 4 一 三唑的合成 3 1 引言 5 一氨基一3 一巯基一1 2 4 一三唑 简称a m z 结构式为 铲掣 h s 7 弋p n f l 2 为白色不透明棱柱状晶体 熔点 2 9 8 3 0 1 分解 1 5 1 a m z 是重要的有机合成中间体 在农药 医药和成像材料等领域有广泛的 用途 在农药工业上 a m z 是制备三唑并嘧啶磺酰胺类超高效除草剂 如 d e 4 9 8 d e 一5 1 1 t p 等 的通用原料 伽j a m z 的巯基烃基化后再与b 一 二羰基化合物环化缩合制得的三唑并嘧啶类药物 可用于心血管疾病的治 疗f 9 1 在成像材料上 a m z 可用作彩色摄影的稳定剂 防灰雾剂等 a m z 的巯基甲基化 再与乙酰乙酸乙酯环化缩合的产物2 甲硫基 5 一甲基一7 一羟基 1 2 4 三唑 l 5 a 嘧啶是新型的照相乳胶稳定剂f 1 0 3 2 a m z 的制备方法 a m z 的制备主要有如下七种方法 1 以氨基胍碳酸氢盐与硫氰酸铵为原料1 5 川m 1 氨基胍碳酸氢盐与硫氰酸铵反应 先生成氨基胍硫氰酸盐 然后在盐酸 作用下 生成胍基硫脲盐酸盐 g t u 最后 g t u 在碱的作用下环化缩 合 生成a m z 其产率以氨基胍盐计为8 0 3 反应式如下 n i l n h n h 2 一巴一n h n h 2 h 2 c 0 3 n h 4 s c n 垒 n h 2 一g n h n h 2h s c n n h 3 t h 2 0 c 0 2 塑垩三些查兰婴主兰焦丝茎 一 m 一戳州 呲一3 n 删h h s c n州怍l 州 h c in h 一3 一n h n h 2 卜n h 2 3 一n h n h 一3 n h g t u 生唰硪 naci gtu condensafio 吵m 3 n s h 火n 叭n h 2 h 2 u a m z 2 以氨基胍 盐 与二硫化碳为原料 1 扯1 5 1 氨基胍 盐 首先与二硫化碳进行亲核加成 生成胍基二硫代甲酸 然 后在碱作用下环化缩合生成a m z 其产率以氨基胍 盐 计约为6 5 反 应式如下 一 瞰 一n uhnh2c n h 2c s 2 n h 2c 洲 n h i c s h一一n h h x 一一n h 杀 h 娥 偈 a m z 3 以氨基胍与硫脲为原料1 1 6 1 氨基胍 盐 与硫脲在高温下缩合生成n 胍基硫脲 然后n 胍基硫脲 在苛性碱的作用下环化生成a m z 其产率以氨基胍 盐 计约为5 0 反 应式如下 n h 一n 一h n h 岂s 瓮 i 一n l l h n h s c n h 2 h 2 nn h 2n h 2c n h c n h n h 2 一一n h c 专未i i 一一n h 一 n h 2 纛h 硪h a m z 4 以肼与硫氰酸铵为原料1 1 7 1 8 i 肼与硫氰酸铵先生成双硫脲 后者在碱溶液中回流 环化生成a m z 浙坚三些查兰堡主兰笪堡塞 一 一一 其产率以肼计约为4 9 反应式如下 s n h 2 n h 2 2 n h 4 s c n n h 2 一c n h 十n h c n h 2 i s h 火社n h 2 a m z 5 以氨基硫脲与溴化氰为原料 氨基硫脲与溴化氰发生缩合环化生成2 5 二氨基一i 3 4 一噻二唑 盐 后者在碱催化下加热重排得a m z 产率以氨基硫脲计约为7 4 反应式如 下 一 一nh一十 一一snh2 c n h 2 b r c n n h 2c 一n h n h c n h b 一一n h 一十 卜 一一n h 一 j 州艰 珊 罴生s h 火n 於n h n a m z 6 以苄叉氨基胍与异硫氰酸苯酯为原料1 2 0 l 氨基胍的腙衍生物如苄叉氨基胍 b a g 与异硫氰酸苯酯反应生成1 一 苯基 3 苄叉氨基脒基 硫脲 然后在酸作用下水解 环化生成a m z 产 率以b a g 计约为5 3 反应式如下 一贮一 c 一s n n 卜3 n 圳h n h 2n hn c h p hp h n s p h n hcn c h p h c 一 一 c 2 一一n h c n h 岘 舯 阻 v 圳h 删j 罟s h 硪叱 塑坚三些盔兰堡主堂垡堡茎 一 7 以氨基腈和二硫化碳为原料 2 1 j 氨基腈和二硫化碳在甲醇的氢氧化钠溶液中反应生成n 氰基氨基二硫 代羧酸盐 然后与水合肼缩合 酸化即得a m z 反应式如下 n 鼠一 c s 昔n 截一n 卜l 制 n h 2 n i 1 2 h 2 0 嶙娥h 业s h 硪h a m z 上述一些方法中 方法 6 合成步骤多 且原料异硫氰酸苯酯需要用苯胺 与硫代光气或者三氯甲基亚磺酰氯 c 1 3 c s o c l 制得f 捌 不适合工业化生 产 路线 5 需用极毒 易爆且价格昂贵的溴化氰作原料 同样也不适合 工业化生产 路线 7 中所需的氨基腈也存在剧毒 不易得到的缺点 而 1 2 3 4 四种方法都具有原料易得 价格便宜 方法简单等 优点 但相比较而言 3 4 两路线中硫脲 双硫脲都具有致癌毒性 而且产率偏低 所以文中选择路线 1 2 进行了实验室制备试验 3 3 实验部分 3 3 1 原料 试剂与仪器 氨基胍碳酸氢盐 工业品 含量9 7 硫氰酸铵 分析纯 氢氧化钠 分析纯 浓盐酸 化学纯 二硫化碳化学纯 乙酸化学纯 三乙胺 化学纯 f t i r2 0 5 型红外光谱仪 塑垩三些查兰堡主兰垡丝苎 一 3 3 2 实验步骤 3 3 2 1 以氨基胍碳酸氢盐与碱氰酸铵为原料 在一只2 5 0 m l 的三口烧瓶上装上电动搅拌器 温度计和尾气收集装置 加入2 2 4 4 9 9 7 o 1 6 m 0 1 氨基胍碳酸氢盐 1 4 5 9 2 9 o 1 9 2 m 0 1 硫氰酸铵 8 m l 蒸馏水 搅拌成糊状 并用油浴缓慢加热 有大量气体产生 待无气 泡产生 减压蒸馏 抽干水蒸气 温度升至1 0 8 c 溶液透明 降温至9 8 装上回流冷凝管 缓慢滴加1 8 4 m l3 6 浓盐酸 溶液先变浑浊 随着 浓盐酸的滴加又逐渐变清 呈橙黄色透明溶液 滴加时阿基本控制在2 小 时左右 滴加完毕后 再继续恒温在9 8 2 反应l 小时 升温至1 1 0 2 滴 加4 0 氢氧化钠溶液 8 8 9 0 2 2 m 0 1 固体氢氧化钠 1 3 2m l 水 溶液 变成棕黄色浑浊悬浮液 加完后恒温在1 1 0 c 回流反应1 5 小时 反应物 成灰白悬浮液 反应完毕后 冷却至室温 滴加3 6 浓盐酸直至p h i 一一2 然后过滤 得浅灰白色固体 用水一次重结晶后得到1 5 6 0 9 白色 略带浅 黄 晶体 收率 8 3 9 以氨基胍碳酸氢盐为基准 m p 2 9 5 3 0 1 分 解 文献值1 1 3 1 3 0 0 3 0 2 佩 k b r 图谱见附录l 测定值 2 t c m 1 3 3 9 5 3 3 1 0 3 2 7 5 3 2 3 0 3 1 8 0 3 1 1 5 3 0 3 5 2 9 2 0 2 8 6 5 2 7 8 0 2 7 2 0 2 6 3 5 1 6 5 2 1 5 9 0 1 5 5 0 1 4 9 0 1 2 4 5 l1 4 5 1 0 7 0 1 0 3 5 8 7 0 7 5 5 7 1 0 6 4 5 文献值 2 3 1 l c m q 3 3 9 0 3 3 0 0 3 2 6 0 3 2 2 0 3 1 6 5 3 1 0 0 3 0 2 0 2 9 0 0 2 8 5 0 2 7 6 0 2 7 0 0 2 6 1 0 1 6 5 0 1 5 8 3 1 5 3 5 1 4 8 0 1 2 3 0 1 1 2 5 1 0 6 5 1 0 3 0 8 5 0 7 4 5 6 8 5 6 2 5 注释 刚开始油浴加热时 升温不能过快 否则生成的气体容易引起大量泡沫 冲出 塑竖三些查兰堡主堂垡墼 3 3 2 2 以氨基胍 盐 与二硫化碳为原料 在装有搅拌 滴液漏斗 温度计和带有尾气吸收装置的回流冷凝管的 2 5 0 m l 四口烧瓶中 加入1 3 6g 0i t 0 0 1 氨基胍碳酸氢盐 1 7 6m l 乙醇和 6 6m l 乙酸 搅拌 缓慢加热 使氨基胍盐溶解 有很多气体产生 温度 最高达到8 2 c 待无气体产生 冷却至3 0 c 滴加1 2 1g o 1 2m 0 1 三乙胺 搅拌 反应放热 滴加完毕后 再加入9 9g o 1 3 m 0 1 二硫化碳 加热至回 流 直至无硫化氢放出 冷却 加入l o o m l 水 用盐酸酸化 过滤 水洗 红外干燥得白色固体6 4 6g n 1 p 2 9 3 2 9 5 产率6 4 6 3 4 结果与讨论 3 4 1 实验结果 3 4 1 1 以氨基胍碳酸氢盐与硫氟酸铵为原料 表1 以氨基胍碳酸氢盐与硫氰酸铵为原料制a m z 实验结果 2 3 l 1 2 l 1 2 1 l1 59 8 1 1 1 89 8 1 1 0 1 1 0 6 9 1 02 9 5 3 0 1 7 6 4 02 9 6 3 0 1 41 1 2 1 1 39 81 1 0 8 3 9 02 9 5 3 0 0 l l l 一 3 4 1 2 以氨基聪 盐 与二硫化碳为原料 以氨基胍碳酸氢盐 a g 和二硫化碳 c s 2 三乙胺的物质的量之比 滴加c s 2 的温度和回流反应时间为四因素进行t 4 3 4 正交表试验 其条件及 结果如下 表2 以氨基胍 盐 与二硫化碳为原料合成a m z 的l 9 3 4 正交表试验 堑坚三些查兰堕主堂焦堡塞 一 序号 c s 2 a g 三乙胺 a gc s 2 滴加温度回流时间 a m z 产率 m o l m o lm o 临o l 小时 21 2 1 2 1 2 4 0 2 7 5 0 4 31 3 1 3 1 3 3 5 3 8 5 2 8 4 2 1 2 1 1 12 35 9 1 52 23 15 3 8 62 312 5 5 4 7 3 1 3 1 i326 47 8321 36 5 4 9332 16 0 5 i 1 4 1 51 6 2 11 5 9 11 5 2 6 1 i 1 6 8 31 6 9 61 7 0 01 7 0 5 h i 1 9 0 61 6 8 71 7 1 31 7 7 3 极差r 4 9 17 51 2 22 4 7 较优水平a 3b 2c 3 d 3 从表2 可知 试验因素的主次顺序为a d c b 因素a 的极差最 大 说明c s 2 与a g 的物质的量之比对产率影响最大 最佳组合条件为 a 3 8 2 c 3 d 3 选择a 3 8 2 c 3 d 3 条件进一步作重复试验 其结果如表3 所示 表3 以氨基胍 盐 与二硫化碳为原料 合成a m z 最佳条件重复试验 1 00 1 00 1 30 1 23 5 8 1 10 2 00 2 60 2 43 5 8 7 56 4 82 9 3 2 9 5 1 4 86 3 82 9 4 2 9 5 1 20 3 005 2 0 4 83 58 3 0 46 5 52 9 3 2 9 5 1 9 塑坚三些查竺堡主兰焦丝苎 一 表3 显示 以氨基胍 盐 与二硫化碳为原料合成a m z 最高产率只能 达到6 5 左右 而以氨基胍碳酸氢盐与硫氰酸铵为原料合成a m z 可达到 8 3 n t 所以合成a m z 的最理想的路线就是路线 1 以氨基胍碳酸氢 盐与硫氰酸铵为原料 3 4 2以氨基胍碳酸氢盐与硫氰酸铵为原料合成a m z 的影响因 素 一 水对反应的影响 在实验前面的步骤中 氨基胍碳酸氢盐和硫氰酸铵反应有氨气 二氧化 碳和水生成 氨气和二氧化碳在加热情况下容易排出 并在一部分水气的 共同作用下形成白色碳酸氢铵晶体 然而大部分的水并不能自然排出 其 中包括最初加入的水 实验中发现 若在滴加浓盐酸前没把反应物中的水 气抽干 将严重影响到后面a m z 的产率 这主要是因为反应物里面的水对 反应的平衡产生影响的缘故 因此 实验过程中要尽量将反应物里面残留 的水气抽干 二 氨基胍盐同硫氰酸铵的比例 从上表中可看出 适当增加硫氰酸铵的量可使a m z 的收率有所提高 所以在实际实验操作中 应该使硫氰酸铵的量稍微过量 一般是氨基胍盐 的量的1 1 1 2 倍 三 氢氧化钠同氨基胍盐的比例 实验中发现 氢氧化钠的用量对最后a m z 的收率影响很大 表中数据 显示 当氢氧化钠与氨基胍盐的物质的量之比从11 5 增加到1 1 8 时 a m z 的收率急剧增加 而氢氧化钠与氨基胍盐的物质的量之比继续增加到13 1 时 对a m z 收率的影响明显趋于平缓 因而 适当控制硫氰酸铵和氢氧化 钠与氨基胍盐的物质的量之比 可最大限度地提高产物的产率 塑垩三些奎兰堕主兰竺笙苎 一 第四章后环合路线研究 4 1 关键中间体n 取代芳基 5 氨基 1 2 4 一 唑 3 一磺酰胺 i i 的合成 4 1 1 引言 1 9 9 0 年以后 对1 2 4 三唑 1 5