（化学工程专业论文）盐酸环丙沙星合成与结晶过程的研究.pdf

天泮人学博睁学位论文摘要 摘要 盐酸环丙沙星为第三代喹诺酬类抗菌药物，具有广潜、高效、价格便宜等优点，自 2 0 世纪8 0 年代起广泛用于尿路感染的治疗中。针埘目前国内该产品生产存在收率低， 成本高，产品外观品象差等问题，本论文对盐酸环丙沙星合成与结晶分离过程，以及晶 体结构和晶习进行了系统的模型化和实验研究。 环丙沙星的合成效果直接影响着产品收率和生产成本的高低。本论文依据双分子亲 核取代反应的特点和反应物的结构特点，对哌嗪缩合反应的溶剂进行了筛选，优化了反 应温度和时间，对中间产物处理工艺进行了研究，确定了较优的哌嗪化工艺。 本研究采用激光法测定了温度，乙醇含量，p h 和无机盐浓度与盐酸环丙沙星溶解 度的关系；确定了盐酸环丙沙星在水溶液中的离解常数和活度积；研究了盐酸环丙沙星 冷却和溶析结晶介稳性质；根据诱导期数据，采用多核理论方法估算了盐酸环丙沙星周 液表面张力随温度和溶剂的变化情况；应用实验表面张力数据计算了表面熵因子，结果 显示晶体表面的生长机制受温度和溶剂条件的影响：测定了盐酸环丙沙星的脱水、熔化 和分解性质；测定了杂质在水乙醇溶液中的介稳区。 本文研究了盐酸环丙沙星结晶动力学行为。扫描电镜显示盐酸环丙沙星结晶过程存 在聚集二次现象：依据粒数衡算方程，先后确定了晶体的生长方式和晶体的聚集模型： 根据质量衡算原理和粒数衡算方程，结合有效成核和有效生长概念，运用非线性回归技 术，建立了盐酸环丙沙星结晶动力学方程；建立了盐酸环丙沙星溶析、冷却的结晶过程 模型，并对模型模拟求解；应用浚模型研究了结品方式，搅拌速率，品种量以及初级成 核对粒度分布，粒度和结晶收率的影响，确定了优化操作时间表。 采用x 一射线粉末衍射技术收集了晶体的衍射图样和衍射数据，用c e r i u s 2 软件包中 的t r e o r 9 0 指标化程序进行了指标化，确定了品胞参数和空间群；应用量子化学a m l 方法研究了盐酸环丙沙星分子的空间结构，应用b f d h 模型分析了真空条件下盐酸环丙 沙星的品习；应用s e m ，d s c 和x r d 技术研究了温度，溶剂，p h ，过饱和度等因素对 盐酸环丙沙星晶习的影响。 本研究为盐酸环丙沙星工程放大提供了实验依据，热力学、动力学以及基础的物化 数据，同时为结晶动力学的测定提供了新的方法及溶析结晶过程模型化模拟的方法。目 前有关 ：述研究尚未见文献报道。 关键词：豁酸环丙沙星哌嗪缩合反应结晶热力学结晶动力学 结晶过程模型 晶胞参数空削群晶习 ，、，h 、盼l 。位论文 摘要 a b s t r a c t t i p r o f l o x a c i nh y d r o c h l o r i d em o n o h y d r a t e ( c p f x ) ，w h i c hh a st h ea d v a n t a g eo t 、b r o a d s p c c t l ( 1 l r l i st h et h i r dg e n e r a t i o nm e m b e ro fq u i n o l o n ea n t i b i o t i c si th a sb e e nw i d e l yu s e di n 1 1 1 。i lc a t m e n to fu r i n a r yt r a c ti n f e c t i o n ss i n c et h e19 8 0 sb e c a u s eo ft h eh i g ho p e r a t i n gc o s t s a n dt h ep o o rc r y s t a lq u a l i t ys u c ha sp o o rc r y s t a lh a b i to fc p f x d o m e s t i cp r o d u c t sa r e 。l a b l en t lc o m p e t i n gw i t ho v e r s e a sp r o d u c t si nc p f x sm a r k e t7 f h e r e f o r e i ti sn e c e s s a r y 、，、i ，】、c - t h a tp r o b l e ma s y s t e m a t i cr e s e a r c ho nt h es y n t h e s i sa n dc r y s t a l l i z a t i o np r o c e s so f l x1 1 a sb e e nd o n ei nd e t a i li nt h i st h e s i s h ey i e l do ft h es y n t h e s i so fc i p r o f l o x a c i nd i r e c t l ya f f e c t st h ec o s t sa n dt h ep u r i t yo f 0 i ixc r y s t a lp r o d u c t s a tf i r s t t h ee f f e c t so fm e d i u m , t e m p e r a t u r ea n dt i m e 。f o rt h e ll ， l m s a t i o nr e a c t i o no fp i p e r a z i n e ，a n da l s ot h ed o w n s t r e a mp r o c e s s e so ns y n t h e s i sp r o c e s s h a cb e e ns t u d i e ds y s t e m a t i c a l l yb a s e do nt h ep r o p e r t i e so fs n 2r e a c t i o na n dt h em o l e c u l e i i i c t k l l - eo fr e a c t a n t a no p t i m u mp r o c e s so ft h e s y n t h e s i so fc i p r o f l o x a c i nh a sb e e n 。l t c l o p e c i l h ec r y s t a l l i z a t i o nt h e r m o d y n a m i c so fc p f xw a ss t u d i e di nd e t a i l t h er e l a t i o n s h i p s b c t c e nt h es o l u b i l i t yo fc p f xa n dt h et e m p e r a t u r eo fs o l u t i o n ，t h ec o n t e n to fe t h a n o l ，p h t l m ! t h ec o n c e n t r a t i o no fi n o r g a n i cs a l th a v eb e e nd e t e r m i n e d b y l a s e rm e t h o d t h e d is _ o c i d t i o nc o n s t a n ta n dt h ea c t i v i t yp r o d u c tf o rc p f xi nw a t e rs o l u t i o na n dt h em e t a s t a b l e t 、h 。f o l + c o o l i n go rd i l u t i o nc r y s t a l l i z a t i o nw e r eg i v e n t h ei n t e r f a c i a lt e n s i o nh a sb e e n cs l i m a t e d b y i n d u c t i o np e r i o dd a t aw i t hp o l y n u c l e a t i o n a p p r o a c hu n d e rt h ec l a s s i c a l 、。a t i o n t h e o r y b a s e do nt h ev a l u e so fi n t e r f a c i a lt e n s i o n ，t h ee n t r o p yf a c t o rrw a s t i , ：f l a t e dt h ev a l u e so f fs h o wt h a tt h eg r o w t hm e c h a n i s mo nt h ec p f xc r y s t a ls u r t h c ei s 川1n c n c e d b yt e m p e r a t u r ea n dc o n t e n to fe t h a n 0 1 t h e d e l ! y d r a t et e m p e r a t u r e a n d i i ! 、itd e c o m p o s i t i o nt e m p e r a t u r eo fc p f xw e r em e a s u r e db yt h ei n s t r u m e n tn a m e dd s c 2 0 4 h c t ) j u b i l i t ya n dt h em e t a s t a b l ez o n eo f i m p u r i t yh a v ea l s ob e e ns t u d i e d lh es e mp h o t o ss h o w e dt h a ta g g l o m e r a t i o np h e n o m e n ah a p p e n e di nt h ec r y s t a l l i z a t i o n 川t l c c s so fc p f x t h em o d e lf o rt h eg r o w t ha n dt h ea g g l o m e r a t i o no fc p f xw a sd e r i v e d f r o mt h ep o p u l a t i o nb a l a n c ee q u a t i o n ( p b e ) a n ds i m u l a t e db yn u m e r i c a lm e t h o d a c c o r d i n g ( t h en e wc o n c e p to fe f f e c t i v en u c l e a t i o na n de f f e c t i v eg r o w t h ，a n da l o n gw i t hm a s sb a l a n c e “1 u ：t i o n ( m b e ) a n dp b e ，t h ec r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c se q u a t i o no l c p f xh a sb e e nd e t e r m i n e d b 1 1 0 1 1 l i n e a rr e g r e s s i o na n a l y s i s ，t h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s sm o d e lf o rc p f xh a sb e e n e s t a b l i s h e dt h ee f f e c t so ft h eo p e r a t i o np a r a m e t e r ss u c ha st h eo p e r a t i n gm o d e ，t h es t i r r i n g l _ a t e t h ea m o u n to fc r y s t a ls e e da n dt h ep r i m a r yn u c l e a t i o no nt h ec r y s t a ls i z ed i s t r i b u t i o n ( c s d ) a n dt h ey i e l do fc r y s t a l l i z a t i o np r o c e s sh a v e b e e ne x p l o r e d r h ee m p i r i c a lo p t i m u m 人汁人学博十学位论文摘要 o p e r a t i o ns c h e d u l ew a so b t a i n e d 7 f h ed i f f r a c t i o nd a t aa n dc h a r tf o rc p f xc r y s t a lw e r ec o l l e c t e db yx r a yd i f f r a c t i o n t e c h n i q u e f h ei n d e x e dr e s u l t sh a v eb e e ng i v e n u s i n gt h ei n d e x i n gp r o g r a mn a m e dt r e o r 9 0 i n c l u d e di nt h es o f t w a r eo fc e r i u s 2 t h eu n i tc e l lp a r a m e t e r sw e r eo b t a i n e da n dt h es p a c e g r o u pf o rc p f xw a s d e t e r m i n e db a s e du p o nt h ee x t i n c t i o nt h e o r y t h eo p t i m u m3 d m o l e c u l e s t r u c t u r eo fc p f xw a so b t a i n e db ya m lm e t h o d t h ee f f e c t so ft e m p e r a t u r e ，s o l v e n t ，p ha n d s u p e r s a t u r a t i o no nt h ec r y s t a lh a b i ta n dt h ep a r t i c l em o r p h o l o g yh a v eb e e ni n v e s t i g a t e db y s i i m d s ca n dx r dt e c h n i q u e s t h ec r y s t a lh a b i ta n dm o r p h o l o g yu n d e rv a c u u mc o n d i t i o n h a xcb e e na n a l y z e db yt h eb f d h p r i n e i p l e t h i st h e s i ss u p p l i e sas y s t e m a t i cr e s e a r c ha b o u tc p f xw i t hm a n yt h e r m o d y n a m i c sd a t a ， c r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c sa n dp h y s i c o c h e m i c a ld a t a i n a d d i t i o ni to f f e r san e wm e t h o df o r d e t e r m i n a t i o no fc r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c sa n dan e wa p p r o a c ho fm o d e l i n gt h ed i l u t i o no r c o o l i n gc r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s u p o nt on o w , t h e r ei sl i t t l ei n f o r m a t i o na n df e wr e p o r t so nt h e a b o v es t u d i e si nt h eo p e nl i t e r a t u r e k e y w o r d s ：c i p r o f l o x a c i nh y d r o c h l o r i d em o n o h y d r a t e c o n d e n s a t i o nr e a c t i o no f p i p e r a z i n e c r y s t a l l i z a t i o nt h e r m o d y n a m i c s c r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c s c r y s t a l l i z a t i o np r o c e s sm o d e l u n i tc e l lp a r a m e t e r s p a c e g r o u p c r y s t a lh a b i t 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是水人在导帅指导f 进行的研究tf 1 。f 嫩得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外论文中不包含，1 0 他，、l z 经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获甜墨鲞盘芏或! i 他教f j i | = j i 心俺或证 书而使用过的材料。与我同：f 作的州志对本研究所做的任何爽i j j ：j 九! 九- 沦文中 作了明确的晚明并表示了酣意。 学位论文作者签名： 吾l j 勇签字f = 1 期：撕，；年tj j p 同 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨洼盘茎有关保黼、使用学化沦。乏的胤定。 特授权蠢盗盘堂叼以将学位沦文的个部或部分内容编入有美毅唯进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查刚莉! f * 阉 意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印什和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 事位论文作者签名： 刊勇 导师签名 签字同期：k 口；年。月，7 闩 磷幕 签字。射：扣；年天 大洋人学博十学位论文第一章前言 第一章前言 l9 6 2 年l e s h e r 等分离出奈啶酸( n a l i d i x i ca c i d ) ，并在两年后成功应用于尿路感染 的治疗中，这标志着第一代唪游酮药物的产生。喹诺酮药物的出现是抗感染药物发展史 上新的丌端。1 9 7 3 年由g e r s t e r 在喹诺酮环的c 一6 位成功引入氟官能团，得到了更为谱 广的第二代喹诺酮药物。氟唆诺酮药物的出现是继磺胺类药物之后的全合成抗感染药物 的新篇章。前两代喹诺酮药物均存在抗菌谱不够广且对革兰氏阳性菌无效的缺陷。1 9 7 8 年日本含林公司在c 7 位引入杂环胺，得到了不仅对革兰氏阴性菌有效，而且对阳性菌 也有效的广谱高效的第三代喹诺酮药物一诺氟沙星川。随着化学药物合成理论的不断发 展，特别是通过药物定量结构疗效关系( q s a r ) 的深入研究，人们对喹诺酮药物在 不同位置的官能团进行了改造和修饰，得到了具有不同药动力学、吸收性能、光毒性、 抗菌谱广和作用强度的新产品“。 喹诺酮药物的出现引起各国药物工作者的极大兴趣和热情，出现了喹诺酮药物临床 应用与合成研究的高潮。在1 9 8 6 - - 1 9 9 1 年间全球范围内喹诺酮药物类抗菌药物的总销售 额年增长达2 3 3 ( 而头孢菌素和青霉素类分别为3 和4 1 ) ，到】9 9 1 年喹诺酮类药 物的年总销售额仅次于头孢菌素和青霉素类位居第三。 盐酸环丙沙星( c i p r o f l o x a c i n h y d r o c h l o r i d em o n o h y d r a t e ， 化学名： 3 - q u i n o l i n e c a r b o x y l i ca c i d ，1 c y c l o p r o p y l 一6 一f l u o r o 1 ，4 - d i h y d r o 4 o x o 7 一( 1 一p i p e r a z i n y l ) ， m o n o h y d r o c h l o r i d em o n o h y d r a t e ，c a 登记号【8 6 3 9 3 - 3 2 0 】，简称c p f x ) 分子式： c 1 7 h i 9 0 3 n 3 f h c i h 2 0 ，分子量：3 8 5 ，8 2 9 t o o l ，结构简式如图1 1 示，为白色或类白 色的结晶性粉末，味苦，为第j 代喹诺酮的典型代表之一，具有抗菌谱广，毒副作用小， 血药浓度高，半衰期长，制剂形式多样，药效价格比高等特点，对各种革兰氏阴性和阳 _ h d 0 b c o o h | j c i h 2 0 l 图1 - 1 盐酸环丙沙星分子结构示意 f i g 1 - is k e t c ho ft h em o l e c u l es t r u c t u r eo fc p f x 性菌均具有强大的抑菌作用，与青霉索，头孢菌素和氨基类药物均无交叉耐药性等特点 1 5 1 ，对于治疗炭疽热病症具有特效作用，还可以与其它药物嫁接生成新的高效广谱药物 6 1 。该药物最早由西德拜耳药厂的g r o k ek l a u s 等于1 9 8 1 年合成，并于1 9 8 6 年在菲律 天津人学博十学位论文 第一章前言 宾上市，并得到美国的f d a 认证。自其出现起，女；：酸讣j q 沙堪的合成，临床应用和含 量分析的研究就有大量的报道。图1 2 为c a 收录的有天珥丙沙星的文献情况。图1 - 3 为盐酸环丙沙星近几年来全球销售情况。我国赫酸叫：丙沙拱研究始十1 9 8 6 年，由中国 药物研究院生物技术研究所，天津药物研究院，天津t ：央制药i 等几家单位联合承担困 家“七五”攻关项目于1 9 9 1 年f 式投产上市。段i jr f l 已破我l 翻2 0 9 0 年版药典收录。 图1 - 2c a 中环丙沙星研究文献数量 f i g 1 - 2t h en u m b e ro fl i t e r a t u r ec i t e di n c aa b o u ts t u d y i n go ne i p r o f l o x a c i n 1 1 本文背景 i - t y d1 一： 盐酸环丙沙星全球年销售 f i g 1 3 f i l es a l eo fc p f xt h r o u g h o u t u l og l o b ee v e r yy e a r 盐酸环丙沙星在国际国内市场竞争相当激烈。我幽在4 ，浙扛，广东，台湾，福 建，山西，天津和东北等地有生产，年总产量约jl _ f - 吨。绎过不断努力革新工艺，国内 盐酸环丙沙星成本由投产之初的约2 l o o 元千克卜降到现 9 9 3 ) ： 2 ：以环丙羧酸计盐酸环丙沙星收率达7 5 以上。 1 2 本文研究工作 环丙沙星的生产合成工艺路线有大量的专利文献报道。目前国内盐酸环丙沙星常用 的合成工艺路线如图l 一4 所示。根据哌嗪化方法的不同又可分为两种工艺方法，一个是 图1 - 4 盐酸环丙沙星合成路线示意 f i g 1 4s k e t c ho ft h es y n t h e s i sr o u t ef o rc p f x 环丙羧酸鳌合后的哌嗪化工艺，一个是直接哌嗪化工艺。前一个工艺具有合成产物纯度 高的优点，但其缺点是操作难度较大，成本较高，对设备要求较高。对于小型企业该工 大泮人学博l ”学位论文 第章前等 艺同日难以适应市场要求，因此在国内氽业使用较多的哌嗪化工艺是环丙羧酸直接哌嗪 化的力法。由于目前报道的盐酸环丙沙星合成工艺比较粗略，其合成效果和： 艺条件远 远爿i 能满足企业生产需要，而且有关盐酸环丙沙星结晶过程工艺的研究至今未见报道， 对于品体结构与晶习的研究也非常少，因此有必要对盐酸环丙沙星合成与结晶过程和晶 体结构与晶习进行详细、深入的研究。本文研究对象是图】一4 巾虚框中的哌嗪化和成盐、 结晶分离两步工艺过程。本文的结构大体i 【，j 以分为：哌嗪化工艺研究( 第二章) ，结 晶过程研究( 第三章，第四章，第血章，第六章) 和晶体结构与品习研究( 第七章) 三 人部分，主要有以下一些研究内容。 l ：哌嗪化研究对环丙沙星哌嗪化过程反应热力学进行了理论计算，刘反应工艺中 的溶剂通过实验进行了筛选，对反应温度和时f n j 进行了优化，对中i 刊产物的处理方法进 行了对比研究； 2 ：结晶热力学研究 采用激光法测定了盐酸环丙沙星在水乙醇溶液中的溶解度随 温度，溶剂配比的变化关系，并根据理论分析对实验条件下的溶解度数据进行处理：研 究了赫酸环丙沙星在水溶液中溶解度随p h 的变化关系，应用质子平衡原理估算了2 5 0 下盐酸环丙沙星在水溶液中的离解常数；研究了盐酸环丙沙星溶解度与无机赫酸盐浓 度的关系，估算了活度积的大小；研究了盐酸环丙沙星的冷却和溶析结晶介稳区；实验 测定了盐酸环丙沙星的结晶热；根据诱导期原理测定了盐酸环丙沙星在水乙醇中的固 液表面能与温度和溶剂组成的关系；实验研究了杂质的冷却结晶介稳区性质； 3 ：结晶动力学研究根据扫拙电镜和粒度分析，确定了盐酸环丙沙星结晶过程特性， 并依据粒数衡算模型，采用离散化技术研究了盐酸环丙沙星结晶过程中的晶体生长方式 和聚集模型；提出了有效成核和i 有效生长的概念，并根掘质量衡算原理，通过问歇实验 方法测定了箍酸环丙沙星成核与晶体生长动力学数据，并依据粒数衡算原理确定了聚集 常数，采用非线性优化技术得到了结晶动力学方程： 4 ：结晶过程模型研究建立了盐酸环丙沙星结晶过程模型，给出了模型的求解思 路和模拟方法；依据模型方程，模拟了不同操作方式，搅拌，品种和初级成核等因素对 结晶过程的影响；根据模拟结果，通过实验确定了较优的结晶工艺操作方案； 5 ：晶体结构与形态分析采用x 射线衍射( x r d ) 技术收集了盐酸环丙沙星晶体的 衍射数据和谱图；采用c e r i u s 2 软件包中的t r e o r 9 0 指标化程序对衍射数摒进行了指标 化，得到了晶胞参数，由消光规律确定了盐酸环丙沙星晶体的空l 剧群；采用扫描电镜 ( s e m ) 技术，差式扫描量热( d s c ) 技术和x 一射线衍射( x r d ) 技术研究了温度， 过饱和度，溶剂，添) j h 帮j 和p h 等各因素埘盐酸环丙沙星晶习和晶体组成的影响情况。 本研究通过对盐酸环丙沙星哌嗪化j ：艺和结品过程较全面、系统的研究，为我困盐 酸环丙沙星的实验研究和工业化生产提供了较为系统的基础数据和优化的工艺条件。目 前有关上述研究还未见报道。 犬泮人学| 尊h 学位论文第二章哌嗪化r 艺研究 第二章哌嗪化工艺研究 2 1 文献综述 2 1 1 环丙沙星的合成 喹诺酮合成工艺已有大量报通i7 。”，环丙沙星合成路线和方法也有少量报道( 1 2 】，环 丙沙星哌嗪化工艺研究目前报道较多| | 、。”】。从文献报道内容看，人们主要对环丙沙星的 哌嗪化工艺如哌嗪化方法、原料及其配比、溶剂性质、反应温度、添加剂及中间产物处 理方法等方面进行研究。 2 1 1 1 哌嗪化方法 为了降低盐酸环丙沙星的生产成本，改善产品质量，提高产品市场竞争力，人们进 行了大量研究，其中哌嗪化方法的 i _ 究是人们对工艺革新的一个重要课题。哌嗪化是盐 酸环丙沙星合成中的关键步骤，反施效率及产品纯度直接影响到产品赫酸环丙沙星的 结晶收率和生产成本。为了提高哌嗪化收率和反应选择性，人们进行了以下几个方砸的 探索。 1 ) 改变被取代基团的性质：存取分j 7 求核取代反应中，被取代基团的离去能力越强则 反应的速率越快，选择性和收率越好。幽内采用的母环原料主要为6 氟7 一氯环丙羧酸或 酯类，传统的生产工艺中发现由于c 一6 化氟与c 7 位氯在双分子亲核取代反应中存在竞 争，因此该合成反应产物【l ；不1 _ “进免地岔柯c 一6 位的亲核取代副产物，该竞争反应的出 现不仅影响了原料的利用率和产。l 抬b 度，也给赫酸环丙沙星的结晶分离提纯带来较大的 困难。为了减少中问产物中c 一6 侮杂质的含量，目前人们对被取代基团的性质进行了研 究，并已提出了三种途径： ( 1 ) c 一7 位氯羧酸变换为c 一7 位氖羧酸由于氟原予比氯原子具有更好的离去性能， 在环丙沙星的合成中可以完全避免c 一6 位竞争反应副产物的出现【m 】，但该方法的缺点是 在合成6 氟一7 一氟环肉羧酸州其l 恢二笨较低，成本较高； ( 2 ) c 一7 位氯变换为c 一7 位胺该方法对于7 一哌嗪基的引入也是有利的，反应物中无 6 位取代副产物的产生| 7 l ； ( 3 ) 与无机或有机硼化合物在3 位羧酸和4 位酮之间形成六环络合物通过电子云的 转移改变c 一6 位氟与c 一7 位氯的相对反应活性，达到降低c 一6 位取代物含量、提高主产 物含量的目的【i3 ”】。络合物的结构如图2 一l 示。该方法在诺氟沙星的合成中取得了较大 成功【3 ”，可以彻底根除6 位副产物的出现。在环丙沙星的合成中其效果也比较好，但存 在操作难度大，成本较高和对设备要求较高等问题，并且由于该产品的激烈竞争，药品 大津人学博i 学伊 仑文第二章 哌囔化i ：艺聊f 究 价格的不断下降，馊甜亥 芝j j 存困内一些小的生产厂家难以应用。 弋卢 图2 - l 络合反应物的结构示意 f i g 2 1t h es c h e m a t i c o f t h es t r u c t u r e o f c o m p l e xr e a c t a n t 2 ) 改变亲核试剂的活性：存椒分子亲核取代反应中，反应速率不仅与亲核试剂的浓度 有关，也与亲核试剂的结构有关。通常认为仲胺的亲核性要好于伯胺，环状的仲胺优于 开链的仲胺，具有吸电子基尉的仲胺优于不含吸电子基团的仲胺。赈嗪化反应亲核试剂 主要有无水哌嚷，n 一乙氧羰圳眠嗪和开环的仲胺等。国外有人研究了n ，n 一三甲基 硅娠嗪与6 氟一7 一氧环j ：；i j 羧般破乙腈介质中反应1 7 0 小时，其哌嗪化收辜为9 0 i 协1 。虽 其总体收率还a j 以，但反应j 川9 】太长，难以满足当前工艺生产的需求。n 一乙氧羰基哌嗪 由于具有强吸电予基乙氟碳堪j 嘶j t 有较强的亲核性。国内有人对其在二甲基亚砜介质中 与无水哌嗪同6 一氟7 氧叫：内段峻哌嗪化反应效果进行了对比研究i l 引，结果发现，在其 它条件榍同的条件f ，n 乙铽羰基哌嚷的哌嗪化收率要比无水哌嗪的哌嗪化收率高 l3 。 3 ) 改变哌嗪化顺序：l l f 0 统的哌嗪化效率不太高，有人对哌嗪化顺序进行了调整， 采用先引入哌嗪基后成环的山j 9 。l ，其合成效果未知。 2 1 1 2 原料及其配比 哌嗪化反应为双分子亲核嫩代反应，反应物的结构性质直接影响取代反应收率和产 品的纯度。目前崮内! ：产巾畈嵘化母环原料主要为6 - 氟7 氯环丙羧酸或6 一氟。7 一氯环丙 羧酸酯。虽然z l j 研究- i t 也订乐| j6 一氟一7 一氟环丙羧酸与无水哌嗪反应，其效果较好，但存 在着原料成本较高，难以i f q p 化等问题。哌囔化母环原料也有采用6 氟7 胺环丙羧酸和 6 一氟一7 一乙磺酰基化合物。在我嘲哌嗪环原料主要为无水哌嗪和n 乙氧羰基哌嗪。国外 报道的哌嗪环原料也是以无水哌嗪物料为主，另有少量工艺采用直链的仲胺化合物。物 料配比对双分予亲核取代反应速率和收率有较大影响，为了提高成本较高的母环原料的 利用率，人们通常采用成倍过筇的哌嚷原料。哌嗪化反应中母环与杂环胺的比例有1 ：2 ， i ：3 3 ，也有采用3 倍过量的杂环胺m 1 ，在研究中还有采用更高的物料比例l ：5 9 f l 。 虽然过量的杂环股原料可以回收，但随着原料比例的增加，母环原料的利用率效果的变 6 大泮人学蹲。学位论文第一章 哌嗪化l 艺研究 化越来越不明显，并且给杂环胺原料的回收带来较大的困难，所以从经济技术指标考虑 在】一业生产中存在物料配比的优化问题，目标是产品质量，t 产效益以及环境友好。 21 1 3 溶剂条件 溶剂极性、质子性及其它物理化学特性对化学反应具有重要影响，它不仅可以影响 反应速率和反应的选择性，甚至会影响反应的机理3 7 1 。对于不同的双分子亲核取代反应， 溶剂极性和质子性的强弱具有不同的作用效果。r f 质子溶剂由于它不与亲核试剂发生溶 剂化而有利于亲核取代反应。在早期的文献中哌嗪化所采用的溶剂通常为非质子性极性 溶荆j 二甲基亚砜( d m s o ) 系列，如n ，n 一二甲基咩酰腹( d m f ) ，：甲基亚砜( d m s o ) ， n ，n 一二甲基乙酰胺，乙腈，吡啶等。国内陈英奇等研究了在异戊醇溶剂中哌嗪化反应 情况【3 ”，6 - 氟一7 一氯环丙羧酸与无水哌嗪在异戊醇溶剂中于1 4 0 一f 反应7 小时后的收率 为7 37 。 另一方面由于环丙羧酸和中间产物( 环丙沙星和6 一位竞争反应副产物的混合物) 均 为伊酮酸类物质，反应介质的质子性强弱对卢一酮酸类物质以烯醇式存在还是以酮式存在 有较大的影响1 3 引，从而影响哌嗪化效率。纪耿豪在诺氟沙星合成工艺中报道了采用非二 甲基亚砜( d m s o ) 系列溶剂，其合成效果良好【3 。u r k a l k o t e 等在1 9 9 6 年进行 了开创性的研究工作，为了克服喹诺酮类药物传统的反应介质在生产中对环境的危害， 提出了在极性和质子性均较强的温和溶齐0 水溶液中合成诺氟沙星和环丙沙星的新工艺 【2 j 1 2 1 14 反应温度与时间 温度在化学反应中是一个重要的操作参数。传统的哌嗪化工艺中存在的主副反应均 为吸热反应，因此升高反应温度有利于反应速率的提高，高温下其反应时间要比低温下 的反应时问短。在二甲基亚砜( d m s o ) 反应介质中，当温度为1 4 5 1 5 0 时，反应时 问2 小时后哌嗪化收率可达8 6 l l 引，而在乙腈介质中，反应温度1 0 0 1 0 5 ，反应1 7 0 小时后其哌嗪化收率仅为9 0 1 培j 。温度的高低不仅影响产品的收率，还会影响亲核反应 的选择性，这与竞争反应的活化能的相对大小有关。周伟澄悼l 研究了温度对吡啶并1 ，2 ， 3 一d e 苯并噻嗪衍生物与1 一甲基哌嗪在二甲基亚砜溶剂中的双分子亲核取代竞争反应中 选择性的影响，实验发现反应温度越低则c 一1 0 位亲核取代产物的含量越高。 在确定环丙沙星哌嗪化温度时不仅要考虑反应速率与选择性，还应顾及反应系统的 稳定性问题。由于环丙沙星中间产物为声一酮酸类化合物，在酸性或碱性条件下加热均可 能发生脱羧反应i j ”，反应时间的选取也应满足合成收率的最大化。 2 1 1 5 添加剂 另外，为了加速反应的速率通常在反应系统中加入添加剂如毗啶，k 2 c 0 3 ，三乙胺 或过量的胺等无杌或有机的碱性化合物，以除去反应产生的酸性物质。 大泮人学搏十学位论文 第一章 哌嗪化1 艺研究 2 1 16 中间产物处理方法 哌嗪化缩合反应后减压回收溶剂，加入水并用酸调节溶液的p h 至70 8 0 。在中l h j 产物c 环丙沙星与6 一位竞争反应副产物的混合物) 的后处理中人们通常采用盐酸或醋酸 1 3 , 4 0 l 水溶液处理，过滤分离得到中问产物。中间产物中的主副产物均为典型的两性化合 物，溶液的p h 影响主剐产物的沉淀析出效率和中问产物的纯度。 2 1 2 环丙沙星结构与性质 环阿沙星为典型的两性化合物，c 一3 位含有羧酸基团，c 7 位含有哌嗪基，属于口一 酮酸类物质，其结构特点决定其在溶液中的物理化学性质。 a ：溶解度受p h 影响 环丙沙景在水溶液中以四种微观离子形式存在，相互间存在离解平衡，其溶解度与 溶液的p h 和离子浓度有关( 参见第三章) 。 b ：容易与金属离子形成络合物 环丙沙星能与许多金属离子如 m 矿，c u ，t e 。+ ，a g + ，c a ”，z n ”等形成 络合物【4 “，结构如图2 - 2 ，m 代表金属 离子，n 值为1 4 。 c ：c - 3 位容易发生脱羧现象 环丙羧酸和环丙沙星中间产物均 为口酮酸类化合物，在酸性或碱性条 件下加热均可能发生脱羧反应【3 8 1 。李 c。1 图2 - 2 环丙沙星金属络合物结构 f i g 2 - 2t h es t r u c t u r eo ft h ea l l o yc o m p l e xo f c i p r o f l o x a e i n 芸等 4 2 1 对诺氟沙星注射液中出现的固体沉淀进行分析后发现了c 一3 位的脱羧现象，并且 认为在酸性条件下容易发生脱羧川，特别是在高温下长时蝴加热【4 3 】，或有金属离子存在 下更容易发生脱羧。环丙沙星在碱性溶液中溶解且发生分解【4 ”。 d ：发生降解 环丙沙星溶液在经过照射后，其抗菌活性受到损失【4 5 1 。k i r s t i 等h 6 1 用汞灯在3 1 3 n m 波长下对环丙沙星溶液进行照射时发现，溶液浓度越小则光照损失越大，弱碱性条件下 光照影响最人。p h 不仅影响光解速率，还会影响光解产物。在酸性条件下，光解产物 主要有两种，其中一种产物已出a s k o l i n 等4 7 】分离出来，并进行了结构认证。随着溶液 p h 的升高，还会产生另外的几种产物。在更强的碱性条件时，即使不经过光照，也会 发生j 二次降解现象。 e ：c 一4 位存在动态平衡 溶剂的质子性和极性强弱会影响c 一4 位酮的存在形式。c 一4 位可以以烯醇式或酮式 两种形式存在。 大津人学i 尊十学何论文 第一章 哌嗪化l ? 训九 2 1 _ 3 反应的溶剂效应 溶剂的性质不仅影i 响反应速率，产物的构型，也会影响反应的方向。h u g h e s l n g o l d 研究了脂肪族亲核取代反应的溶剂效应，对溶剂极性与反应速率的关系进行n t 睢州i 述，并对s n 2 反应中的溶剂极性对反应的影响进行了分类： 表2 - 1 双分子亲核取代反应速率的溶剂效应 t a b l e2 - 1t h ee f f e c to fs o l v e n tn ot h er e a c t i o nr a t eo fs 2 坷：l x j 沙星哌嗪化反应属于表2 1 中电荷分布分离类型，溶剂极性的增加自利j 歧j w 速率的提高。 哌嗪化反应属于中性、偶极性分子问的反应： a + b 营r a b ) - - - c + d ( 2 一1 ) ( 月口) ；表示过渡态。按过渡态理论，反应速率由反应物和过渡念的性质所决定。反7 j ，j 蔓 率常数与溶剂性质、反应物和过渡态的偶极矩之间存在关系式”h ： 222 i n k 。：i n k ：一丝型( 绰+ 掣一! 譬) ( ! 引 ”9 r7 12 毛k + l 。r j 一 其中：心为介电常数为岛k 的介质中的速率常数；肋为偶极矩；r 为半径；儿为a v o g a d l 常数：膨。为介电常数。k 为1 的介质中的速率常数。由( 2 - 2 ) 式，当活化络合物l 七反 应物的偶极矩大，则反应速率随溶剂介质的介电常数的增加而加快。 环两沙星哌嗪化为双分子亲核取代反应，溶剂的质子性大小对反应速率存征打铰j 、 的影响。人们认为，非质子性的极性溶剂有利于双分子亲核取代反应的进行。亲核试剂 在非质子性溶剂中具有比质子性溶剂中更强的亲核性能，有利于反应的进行。 溶剂物理化学性质对化学反应的影响是复杂的，完全依靠溶剂效应化学理沦束准f f f | 选择溶剂是不可能的，但溶剂效应化学理论对于溶剂选择具有重要的指导意义。溶剂选 择刁i 仅要考虑溶剂本身性质对反应速率和选择性的影响，还应注意经济效应和环境友好 等因素。 大津人学i 尊十学位论文 2 2 哌嗪化研究 第章哌嗪化i 艺研究 2 2 1 反应热力学的理论计算 反应过程的理论分析是指导合成工艺优化的强龇二“内；哌嗪化反应为双分子亲 核( s w 2 ) 取代反应。本节从理论上分析环丙沙i f i 哌喀。e l k 的反应热，用以指导哌嗪 化反应温度的选择和优化。 化学反应过程的热力学研究在指导化学合成；i f ：币啦_ 之，但由于化学反应本身 的复杂性，到目前为止，实验测定的反应活化能和反h o i 。t ：4 少，因此理论计算反应 活化能和反应热的大小对化学合成具有重要的意义。f l t d i , ：ij 抛供的反应工艺路线，哌 嗪化合成中存在着c 6 位和c 7 位间的竞争反应c 一6 1 1 i ：应产物的结构已经被人 们所证实1 4 8 1 ，环丙羧酸与无水哌嚷的哌嗪化反应过雹t 。川 2 - j 所示。 厂_ 、 h nn h _ 一 0c 。1 “脚7 “+ 2 r 泠y 。： 一 厶 图2 -