阿哌沙班用药市场分析.doc

阿哌沙班用药市场分析阿哌沙班（Apixaban，商品名Eliquis）是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂。2007年4月26日，百时美施贵宝联手辉瑞，宣布合作开发百时美施贵宝所拥有的新型口服抗凝剂阿哌沙班作为华法林的升级替代产品。根据合作协议，辉瑞将向百时美施贵宝支付2.5亿美元预付款，承担抗凝剂阿哌沙班的全部开发费用的60%（从2007年1月1日起开始执行），而百时美施贵宝将承担剩余的40%，从而获得该药共同研发及销售权。另外，根据新药开发和FDA审批的进展情况，百时美施贵宝还有可能获得额外的7.5亿美元款项。一旦获批，双方将继续合作进行阿哌沙班的临床推广，并将在全球范围内平摊推广费用，共担风险。一国外批准适应症：2011年5月20日，欧洲药品监管机构已批准阿哌沙班用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)事件。这一批准意味着该药可以在欧盟的27个成员国使用。阿哌沙班在美国还未上市，辉瑞和百时美施贵宝计划2011年年底向FDA提交新药上市申请(NDA)，公司在争取将阿哌沙班应用于预防中风，主要用于有心脏病的患者。二国外市场情况：在向市场推出华法林替代药物的问题上，辉瑞和百时美施贵宝慢于其他两个竞争对手，全球领先的德国医药公司勃林格殷格翰集团推出了第一种华法林替代药物达比加群。阿哌沙班是继勃林格殷格翰的达比加群和拜耳的利伐沙班之后，是第三个上市的新一代口服抗凝剂。分析师预测到2015年阿哌沙班其高峰期的年销售收入预计可达20亿30亿美元。巴克莱投资公司（Barclays）认为阿哌沙班的每年收益会高达36亿美元。分析师称，辉瑞和百时美施贵宝合作开发的阿哌沙班将在预防中风的血管稀释剂市场上占据领导地位，原因是其拥有“同类最佳”的临床试验结果，它降低大出血风险的效果十分显著，安全性和有效性均超出同类药物。市场研究公司ISI Group和Leerink Swann & Co的分析师指出，辉瑞和百时美施贵宝目前在血管稀释剂市场上所占份额可能已经达到60%。根据Leerink Swann分析师的估测，替代华法林的新型药物的年度销售额将会达到70亿美元到90亿美元。Leerink Swann分析师发布的一份报告中指出，2011年8月28日公布的阿哌沙班临床试验结果可能意味着，这种药物的最高销售额可能额外增加11亿美元。Leerink Swann分析师还预测称，到2017年时，阿哌沙班的销售额将会达到42亿美元，并指出这种药物在安全性上是“同类最佳”的产品，可降低患者的死亡风险。阿哌沙班的销售情况预测（百万美元）三国外临床情况：2010年3月，柳叶刀杂志发表的一项名为ADVANCE-2的研究，试验从27个国家125家医院入选3057例膝关节置换患者。结果显示，阿哌沙班比依诺肝素更加有效地预防膝关节置换手术后患者发生静脉血栓栓塞，口服简便有利于提高患者依从性，而且不会增加出血的危险。2010年8月28日，在瑞典斯德哥尔摩举行的欧洲心脏病学会（ESC）2010年会上，公布了阿哌沙班与阿司匹林预防脑卒中比较试验(AVERROES)研究结果。试验在36个国家的522所医学中心共纳入5600例伴有至少1项脑卒中危险因素、但又不宜使用华法林的房颤患者。由于中期分析结果显示，阿哌沙班可使发生脑卒中或体循环栓塞事件的危险降低54%，且并不显著增加大出血的风险，阿哌沙班的疗效明显优于阿司匹林，且安全性良好，因此试验提前终止。专家在会上指出，房颤患者预防脑卒中应首选抗凝药物而非抗血小板药物。AVERROES试验结果很可能会明显影响今后的房颤患者抗栓治疗策略，导致阿司匹林的使用急剧减少。这一结果已于2011年2月10日在线发表于新英格兰医学杂志（New England Medical Journal）。2010年11月，辉瑞制药与百时美施贵宝宣布暂停抗凝血剂阿哌沙班对患有急性冠状动脉综合征（ACS）的病人的期APPRAISE-2临床试验，因为有证据表明，该药物对于近期突发心脏病或严重胸痛的病人有增加出血的风险，ACS高危患者在标准抗血小板治疗方案中增加阿哌沙班（5mg bid），并不能显著减少再发的缺血事件发生，并且会使严重出血率增加2倍。在40个国家招募1.08万试验者进行该药物测试的计划被叫停，患者将不准再服用该药。因在APPRAISE-2试验中发现该药有不可接受的出血风险，所以不再开发它用于急性冠状动脉综合征(ACS)。研究结果在线发表于2011年7月24日新英格兰杂志网站上。2010年12月，施贵宝和辉瑞公布了双方合作研发的抗凝剂阿哌沙班的ADVANCE-3实验结果。研究人员主要观察那些正接受全髋关节置换术的患者用药治疗之后在降低静脉血栓栓塞方面的效果。结果发现，阿哌沙班受试组中有1.4%的人出现下肢深静脉血栓，未出现具有致命性的肺部血栓和死亡病例，而依诺肝素钠对照组有3.9%的人出现下肢深静脉血栓。这些数据表明，与依诺肝素钠对照组相比，阿哌沙班受试组能将静脉血栓栓塞的风险降低64%。此外，对于那些正接受膝关节置换术的患者，在防止静脉血栓栓塞方面的效果也明显优于赛诺菲-安万特的同类产品依诺肝素钠。2011年8月28日，于巴黎召开的欧洲心脏病学会（ESC）2011年会上研究者表示，III期临床试验ARISTOTLE研究评价阿哌沙班与华法林在预防非瓣膜性房颤患者卒中的疗效和安全性，试验入选了来自于40个国家1000余家医疗中心的18201例房颤患者，结果显示阿哌沙班在房颤卒中的一级预防和二级预防方面均不劣于华法林，且不增加出血风险。阿哌沙班这种日服二次的血管稀释剂使卒中或体循环血栓栓塞下降21%，大出血的风险降低31%，全因死亡减少11%。阿哌沙班的试验被认为是房颤治疗中新型口服抗凝剂里最好的阳性结果，显现出超越其它两个主要竞争对手达比加群和利伐沙班的显著优势。阿哌沙班是这三种抗凝剂中第一个展现出在卒中、出血和死亡率等主要终点事件发生率的明确降低。四国内临床情况：国内SFDA于2008-06-24受理了新药阿哌沙班片的临床试验申请，目前SFDA未公布批准信息。在2011年8月12日中国心脏大会（CHC）的“医疗结果评价研究论坛”上，密苏里大学堪萨斯分校医学院心内科副教授、AHA成员Paul Chan做了题为“房颤抗凝治疗，如何为病人选择合适的药物？”的报告。综合考虑风险与收益比，Paul Chan教授认为：对于能够服用华法林的病人，抗凝药物的疗效强度（由强到弱）依次为：1、达比加群150mg/日两次口服；2、华法林、达比加群110mg/日两次口服及利伐沙班（三种药物疗效相当）；3、阿司匹林+氯吡格雷；4、阿司匹林。安全性（由高到低）依次为：1、阿司匹林（因目前无阿司匹林与达比加群对比的研究，因此不能完全肯定阿司匹林的安全性优于达比加群）；2、达比加群110mg/日两次口服；3、华法林、达比加群150mg/日两次口服、阿司匹林+氯吡格雷及利伐沙班的安全性相当。对于不能够服用华法林的病人，抗凝药物的疗效强度（由强到弱）依次为：阿哌沙班，阿司匹林+氯吡格雷，阿司匹林；安全性（由高到低）依次为：阿司匹林与阿哌沙班相当，阿司匹林+氯吡格雷。五阿哌沙班专利：化合物国际专利：WO2003026652，公布日：2003-04-03。化合物在中国的专利：CN1578660，公告日：2005-02-09，专利到期时间：2025-02-09，由于专利问题，目前无法开发。小结：阿哌沙班是继达比加群、利伐沙班之后第三个上市的新型口服抗凝剂。其已在欧洲被批准用来预防接受择期髋关节或膝关节置换手术患者的静脉血栓栓塞性事件。在欧洲批准的这三种口服抗凝剂中，与目前骨科手术后预防静脉血栓栓塞症的标准治疗方案依诺肝素相比，利伐沙班和阿哌沙班分别在RECORD试验和ADVANCE试验中突显优势。专家表示，把这些试验的结果并排来看，利伐沙班的疗效似乎略好，但出血情况比阿哌沙班严重。专家把这些差异归因于用药时间，在RECORD试验中利伐沙班是在手术后6-8个小时用药，而在ADVANCE试验中阿哌沙班是在手术后18个小时用药，这些药物的用药时间离手术越近，其疗效越好，但出血风险越高。百时美施贵宝/辉瑞公司拿ADVANCE试验中阿哌沙班的用药时间进行宣传，称阿哌沙班是唯一一种术后首次用药窗口期为12-24小时的口服抗凝药，可帮助医师在术后病人开始治疗前对其进行观察并稳定病情。然而，一天一次的新型口