首都特色临床医学应用发展专项项目管理办法.doc

北京市科技计划课题实施方案（“首都特色”专项B本）课题名称： 疏肝健脾、化痰散瘀法治疗他莫昔芬相关性脂肪肝的临床研究所属领域： 医疗卫生市科委主管处室：生物医药处起止年限：2016年1月至2018年12月北京市科学技术委员会制二一五年十月编 制 说 明（请填写前认真阅读本说明）1.本方案适用于申报北京市科委“首都临床特色应用研究”专项的课题，由课题承担单位依据北京市科技计划项目（课题）管理办法组织编写。2.本方案中不得以任何形式出现与课题相关的申报人、课题组成员姓名、申报单位及合作单位、参与单位名称等信息，否则视为废标。3. 本方案统一采用宋体小四,1.5倍行距格式填写；确认所填信息正确、完整并经科研管理部门审查无误后将本实施方案转换成PDF文档（大小不超过10M，且不可采用任何形式的文档保护和加密），上传至“首都特色”专项申报系统。请确保转换后的文件未出现缺页、乱码和不能读取等情况。文件名称规范为：“课题名称-B本”。4. 本方案表中所有栏目均需填写，凡无内容填写的栏目，请用“/”或“无”表示。第一次出现外文名词时，要写清全称和缩写，再出现同一词时可以使用缩写。5本方案各项内容填写应当实事求是，尊重他人知识产权，遵守国家有关知识产权法规。在发表论文和出版物时，应注明“北京市科学技术委员会首都临床特色应用研究专项资助课题”和课题编号。6.课题经费预算要按照北京市科技计划项目（课题）市财政科技经费预算评审原则编写，对于虚假编制等违规行为，一经查实，将记入信用记录。7.课题研究期限可根据研究工作内容合理设定，最长不超过3年。8.编写内容可参考各项栏目括号内的说明(正式提交本方案正本时应删除说明内容)。一、研究目的、意义及必要性（针对课题所开展的研究内容，重点说明研究所要达到的目的，研究的科学意义及必要性，课题研究的立论依据，阐述的科学问题等）1、目的观察疏肝健脾、化痰散瘀法治疗乳腺癌内分泌治疗药物（他莫昔芬）所致脂肪肝的临床疗效及安全性。2、意义及必要性他莫昔芬（tamoxifen，TAM)是乳腺癌内分泌治疗常用药物之一，患者需要连续服用510年。脂肪肝是该药常见副作用之一，发生率高达62.3%，临床表现为不同程度的乏力、纳差、恶心、呕吐及右上腹痛等消化道症状，可伴有肝脾肿大，黄疸，严重时可有腹水、肝性脑病等表现，影响乳腺癌患者顺利完成内分泌治疗，严重威胁乳腺癌患者身体健康。目前尚无统一的治疗指南和标准有效的治疗药物。探讨防治他莫昔芬所致药物性脂肪肝的治疗方案是目前临床亟待解决的问题，具有重要的临床意义和研究的必要性。本课题组根据名老中医肝病大家关幼波先生治疗脂肪肝的经验，结合接受内分泌治疗乳腺癌患者的中医证候特点，采用疏肝健脾、化痰散瘀法治疗他莫西芬相关性脂肪肝，前期观察取得较好疗效。本课题旨在进一步系统观察该方案的疗效及安全性。二、课题相关行业、领域国内外研究发展现状、趋势以及本单位在相关领域的工作基础1、他莫昔芬所致脂肪肝的现代医学研究现状他莫昔芬（tamoxifen，TAM)是临床上应用最广泛的抗雌激素内分泌药物。通过竞争性抑制雌激素与雌激素受体结合，达到抑制癌细胞增殖的目的，但其抗雌激素作用所带来的副作用类似于绝经期症状，包括脂肪肝（62.3%）、潮红（39.7%）、肌肉关节酸痛（21.3%）、阴道分泌物增多（20%）等1。Tom Saphner2对1105位乳腺癌患者进行多变量分析研究发现，在包括年龄、体重指数、糖尿病、是否应用他莫昔芬、饮酒等诸多与脂肪肝发生相关的的因素中，风险最高的就是他莫昔芬的应用（odds ratioOR，8.2；95% confidence interval CI，1.06-63.72），同时停用他莫昔芬可改善脂肪肝的进展，转氨酶也可恢复正常。据报道他莫昔芬最早在用药3个月后就可以出现肝脏超声改变,其病理改变与酒精性肝病相似,单纯脂肪肝在停药后1-2年左右消退,约1/5的患者可持续4年以上。他莫昔芬导致脂肪肝的机制尚不明确，可能与线粒体氧化抑制、胆碱不足、肥胖和雌激素抑制相关3。针对药物性脂肪肝目前尚无标准的临床用药指南，往往结合患者脂肪肝的程度、血脂状况、合并症制定治疗对策，采取与其他类型脂肪肝相似的治疗药物。治疗原则：（1）去除病因：在病情允许情况下应立即停用可疑药物。（2）调整饮食：饮食以低糖、低脂肪、低胆固醇和高纤维素为主，部分患者可单纯通过饮食疗法而获得痊愈。（3）保肝调脂药物的应用：对已造成肝脏功能损害的患者可应用保护肝细胞和纠正肝细胞脂肪代谢作用的药物。在众多保肝药中，易善复（多烯磷脂酰胆碱）可能同时兼顾防治血脂紊乱、动脉硬化、改善胰岛素抵抗的作用，在临床上应用于合并代谢综合征组分的脂肪肝。但他莫昔芬对于预防乳腺癌患者的复发和转移发挥着重要的作用，不能轻易停药，因此如何防治乳腺癌患者他莫昔芬相关性脂肪肝，使患者能够顺利完成内分泌治疗成为我们研究的重点。2、中医对脂肪肝的认识和中药防治脂肪肝的研究现状脂肪肝属于中医“胁痛”、“积聚”、“痞满”等范畴。中医理论认为其病机为饮食不节，劳逸失度，肝气犯脾，久病体虚等导致脾胃虚弱，脾失健运，导致湿浊内停；湿邪日久，郁而化热，而出现湿热内蕴；禀赋不足或久病及肾，肾精亏损，气化失司，痰浊不化，阻滞气机，气滞血瘀，阻滞脉络，最终导致痰瘀互结。其病理基础与痰、湿、浊、瘀、热等有关，病位在肝，涉及脾、胃、肾等脏腑，证属本虚标实，脾肾亏虚为本，痰浊血瘀为标。以往的临床研究46表明采用疏肝理气、健脾化痰、活血化瘀中药在降血脂、降低他莫昔芬相关性脂肪肝发生率方面具有一定的疗效，但多为小样本的临床研究。著名肝病大家关幼波先生在脂肪肝的诊治方面积累了丰富的临床经验，其学术思想可归纳为“痰湿内生是基础，气血辨证抓枢机，痰瘀学说顶病理，络病学说探病位，虚证学说治根本，未病先防最重要”7。创立疏肝健脾化痰散瘀法治疗脂肪肝，临床应用取得良好疗效。3、本单位在该领域的工作基础我院肿瘤科采用疏肝健脾法治疗乳腺癌内分泌治疗所致的围绝经期综合征进行了临床验证工作，入组患者298例，结果表明应用疏肝健脾法治疗乳腺癌术后内分泌治疗相关不良反应，可以明显改善胁肋胀痛、潮热、出汗、感觉障碍、失眠、易激动、抑郁及疑心、眩晕、疲乏、骨关节痛、头痛、心悸、性生活状况、泌尿系感染、皮肤蚁走感等各项症状，无明显不良反应。脂肪肝是肝病科优势病种之一，相继开展了多项以中医药治疗脂肪肝为主的临床研究工作，其中清肝代茶饮联合茵栀黄口服液治疗非酒精性脂肪肝，共入组患者115例，随机分为治疗组77例，对照组38例，治疗组予清肝代茶饮联合茵栀黄口服液，对照组予血脂康联合益肝灵，治疗组在临床症状、体重指数、肝功能、血脂等方面改善情况明显优于对照组，且两组均可改善肝脏B超情况。另一项健脾疏肝方加减治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床研究，证明健脾疏肝方可以消除肝脏脂肪，并起到保肝抗炎的作用,能有效改善肝脏酶学ALT指标，肝脾CT比值,在改善临床症状方面优于易善复,尤其对神疲乏力、面色萎黄、面色晦暗、恶心呕吐等症状疗效明显。基于上述临床研究的结果，本课题组根据关幼波先生治疗脂肪肝临床经验，结合乳腺癌患者辨证特点，确立疏肝健脾、化痰散瘀法用于治疗他莫昔芬相关性脂肪肝，进一步验证其有效性和安全性，以期临床推广应用。参考文献1 孙明芳，谢晓冬.化疗及内分泌治疗对乳腺癌患者肝脏脂肪变性影响的研究进展J.大连医科大学学报，2010(3):352-355.2 Saphner T，Triest-Robertson S， Li H，et al. The association of nonalcoholic steatohepatitis and tamoxifen in patients with breast cancerJ.Cancer，2009，115(14):3189-3195.3 赵雄，范竹萍.三苯氧胺与脂肪性肝病J.国际消化病杂志，2009，29（3）:193-1944 沈婕，何胜利，孙贤俊，等.疏肝理气方防治他莫西芬相关性脂肪肝临床观察J. 上海中医药杂志，2012(11).5 黄梅，童彩玲，李本珊.三七对他莫西芬相关肝损伤影响的临床研究J.新中医, 2011(3):39-416 董恒.保肝降脂汤治疗脂肪肝60例临床观察J.山西中医,2008(4):15.7 徐春军主编.关幼波医学文集M.北京：华夏出版社，2013：203-207.三、课题任务与目标、考核指标1、课题任务通过随机对照临床研究，观察疏肝健脾、化痰散瘀法治疗他莫昔芬相关性脂肪肝的临床效果，并建立相对完善的中医药治疗指南，规范中医药在乳腺癌患者内分泌治疗所致脂肪肝方面的特色临床应用。2、课题目标通过评价本研究中中药组和对照组的疗效指标（治疗有效率、影像学检查、实验室检查、脂肪肝主要症状评分）和安全性指标（血常规、肝功能、肿瘤标志物及可能出现的不良反应），论证应用疏肝健脾、化痰散瘀法治疗乳腺癌患者内分泌治疗所致脂肪肝具有一定临床疗效，且不会影响内分泌治疗效果及产生其他不良反应，实现顺利完成内分泌治疗的辅助作用。3、考核指标：发表有关论证本课题研究结果的论文1-2篇；制定一整套乳腺癌内分泌治疗相关脂肪肝中医药综合治疗指南，包括中药口服，饮食指导、运动锻炼等方面； 组织与本课题相关研讨会1次；参加本专业学术会议1-2次，呈递课题研究成果；培养研究生1-2名。四、课题研究开发内容本课题主要研发内容是观察疏肝健脾、化痰散瘀法治疗乳腺癌内分泌治疗药物他莫昔芬所致脂肪肝的临床疗效及安全性。本课题的关键技术：前瞻性随机对照研究方法，以西药易善复为对照，以肝脏弹性测定（Controlled attenuation parameter，CAP)代替B超量化脂肪肝的分级水平，实现了脂肪肝的无创定量诊断，更加客观准确；通过对入组患者合理的管理和宣教，保证患者的依从性。本课题的创新点体现在：本研究立足于目前乳腺癌患者内分泌治疗所致脂肪肝的治疗难点，充分发挥中西医结合治疗的优势。根据名老中医肝病大家关幼波先生治疗脂肪肝的学术思想和临床经验，并结合乳腺癌患者的辨证特点，由肿瘤专业研究者与肝病专家共同制定本研究所用中药方案；该方即传承了名老中医的临床经验，同时也与乳腺癌患者的核心病机相符合，体现了辨证与辨病相结合的治疗原则。本治疗方案即针对内分泌药物所致不良反应，同时也针对原发疾病的治疗，体现了标本同治的治疗理念。将药物治疗与饮食调理、功能锻炼相结合的综合治疗方案充分发挥了中医调理、防治慢病的优势。五、课题技术方案与技术路线1、技术方案1.1入组标准： 接受内分泌治疗（他莫昔芬）后确诊出现脂肪肝的女性乳腺癌患者； KPS评分70分； 年龄60岁； 根据中药新药临床研究指导原则判定为肝郁脾虚、痰瘀互结证； 预计生存期大于1年；入组期间能继续内分泌治疗至课题结束； 血常规及心、肺、肝、肾等脏器功能基本正常； 自愿参加本研究，依从性好，并签署知情同意书。1.2排除标准： 不符合上述纳入标准者； 内分泌治疗前合并脂肪肝、高脂血症和其他肝脏疾病者； 有糖尿病的患者； 有饮酒史且饮酒折合乙醇量大于70g/周； 未按疗程完成内分泌治疗，无法判定疗效者。1.3分组及干预方法： 样本量估计：检验水准取0.05，检验效能（即1-）选0.8(即II型错误=0.2)，考虑既往文献报道易善复治疗脂肪肝的有效率大约为75%，拟通过联合中药使治疗脂肪肝有效率达到90%，中药组与对照组的样本量之比为1：1，采用PASS11软件进行两样本率的样本量估计，输出结果如下图：中药组和对照组入组患者样本量估计结果根据结果显示，需要样本量每组59例，合计118例，按10%脱落计算，共需样本量130例。 分组方法：采用随机对照研究，将130例符合上述入组条件的患者使用随机数字表法随机分成两组，每组65例。内分泌治疗期间，治疗组予饮食锻炼指导+疏肝健脾化痰散瘀中药，对照组予饮食锻炼指导+易善复。两个月为一疗程，评估两组有效率，包括脂肪肝分级变化、血脂变化及症状改善情况。饮食锻炼方案：根据中华医学会非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)意见，宣教入组患者低糖低脂的平衡膳食，减少含蔗糖饮料以及饱和脂肪和反式脂肪的摄入并增加膳食纤维含量；中等量有氧运动，每周4次以上，累计锻炼时间至少150min（每次运动量控制在运动后稍出汗，呼吸稍加快，但不感疲累，无胸前区不适为度）。治疗组治疗方案：醋柴胡10g、郁金10g、茯苓10g、白术10g、杏仁9g、橘红10g、旋覆花10g、草决明15g、生山楂15g、石菖蒲10g、半夏10g、鸡血藤30g。水煎服200ml/袋，每次1袋，分早晚两次口服，疗程2个月。对照组治疗方案：易善复胶囊（228mg/粒）治疗，每次两粒，每日三次，疗程2个月。1.4观察指标： 脂肪肝相关症状情况：入组前及治疗后每个月随访患者脂肪肝相关症状（右胁胀满，右胁疼痛，神疲乏力等）情况，并按症状评价计分。 血常规、肿瘤标志物、肝功能、血脂系列（胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白）：入组前及治疗后每个月分别于清晨抽取静脉血检测血常规、肿瘤标志物、肝功能、血脂系列； 肝脏B超、肝脏弹性测定（Controlled attenuation parameter，CAP)：入组前、治疗2个月分别进行肝脏B超、肝脏弹性测定检查。 两组治疗脂肪肝总的有效率及轻、中、重各层的有效率：治疗2个月后统计两组治疗脂肪肝疗效情况。1.5评价标准：1.5.1诊断标准：1.5.1.1西医诊断标准参考中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）中的脂肪肝诊断标准：（1）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝*的诊断标准且无其他原因可供解释；和(或)（2）有代谢综合征相关组分*的患者出现不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持续增高半年以上。*弥漫性脂肪肝：规定具备以下3项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝：（1）肝脏近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，回声强于肾脏；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐渐衰减。*代谢综合征相关组分:推荐代谢综合征组分的诊断采用改良的2005年国际糖尿病联盟标准，符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合征：（1）肥胖症：腰围90cm(男性)，80cm(女性)，和(或)BMI25 kg/m2。（2）甘油三酯(TG)增高:血清TG1.7mmol/L，或已诊断为高TG血症。（3）高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低：HDL-C1.03mmol/L(男性), 1.29mmol/L(女性)。（4）血压增高：动脉血压130/85mmHg或已诊断为高血压病。（5）空腹血糖(FPG)增高: FPG5.6mmol/L或已诊断为2型糖尿病。1.5.1.2肝郁脾虚、痰瘀互结证中医诊断标准：主症：右胁胀满或疼痛，神疲乏力。次症：食少纳呆，倦怠懒言，脉络瘀血（诸如口唇、齿龈、爪甲紫暗，肤表赤缕或腹部青筋外露），情志抑郁或烦躁易怒，善太息，便溏不爽，腹胀。舌象：舌质淡红、或红、或暗红、或淡白、或瘀斑、或绛、或齿痕、或胖大；舌苔薄白、或薄黄、或白腻、或黄腻、或少苔。脉象：弦、数、细、濡、沉、迟、滑、涩。以上具备1项主症、2项次症或2项主症并符合任意舌脉象即可诊断。1.5.2分级标准肝脏弹性测定诊断脂肪肝的依据为CAPTM大于等于238dB/m，其中脂肪含量11 33，CAPTM:238258 dB/m为轻度；脂肪含量34 66，CAP:259292 dB/m者为中度；脂肪含量 67，CAPTM大于等于292dB/m者为重度脂肪肝。1.5.3疗效评价标准：参考中华中医药学会脾胃病分会制定的非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见（2009，深圳）1.5.3.1症候疗效评定标准 脂肪肝相关症状各项的记录与评价：主要症状指右胁胀满，右胁疼痛，神疲乏力。次要症状指食少纳呆，倦怠懒言，脉络瘀血（诸如口唇、齿龈、爪甲紫暗，肤表赤缕或腹部青筋外露），情志抑郁或烦躁易怒，善太息，便溏不爽，腹胀。按照发生的频率、程度及临床表现的特点，分为无、轻、中、重4 级，主症分别记为0，2，4，6分，次症分别记为0，1，2，3 分。证候疗效评定标准采用尼莫地平法计算，疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分100%。(1)临床痊愈：主要症状、体征消失或基本消失，疗效指数95%；(2)显效：主要症状、体征明显改善，70%疗效指数95%；(3)有效：主要症状、体征明显好转，30%疗效指数70%；(4)无效：主要症状,体征无明显改善，甚或加重，疗效指数50%以上，血脂改善达到以下任何一项：总胆固醇(TC)下降20%，三酰甘油(TG)下降40%，高密度脂蛋白(HDL-C)上升0.26mmol/；(3)有效：ALT下降30%但50%，血脂改善达到以下任何一项：TC下降10%但20%，TG下降20%但40%，HDL-C上升0.13mmol/L但0.26mmol/L；(4)无效：ALT下降30%，血脂无明显改善。1.5.3.3腹部B超/CAP疗效评价标准(1)痊愈：肝脏形态及实质恢复正常；(2)显效：减少二个级别，从重度恢复为轻度；(3)有效：重度脂肪肝恢复为中度或中度脂肪肝恢复为轻度；(4)无效：脂肪肝程度无改善。1.5.4统计方法应用SPSS13.0统计软件进行统计分析。本研究的统计学显著性检验均采用双侧检验，以P0.05作为判断差别有显著性的标准。两组的症候改善率、实验室检查指标改善率、脂肪肝改善率均采用卡方检验。2、技术路线乳腺癌患者诊断标准纳入标准随机分组排除标准治疗组：疏肝健脾化痰散瘀中药治疗组+饮食运动指导对照组：易善复+饮食运动指导症状评分肝功、血脂、血常规、肿标腹部B超、CAP治疗前治疗第4周症状评分肝功、血脂、血常规、肿标症状评分肝功、血脂、血常规、肿标腹部B超、CAP治疗第8周数据统计分析疏肝健脾化痰散瘀法治疗他莫昔芬相关性脂肪肝的疗效评价3、课题组织实施与管理措施我院肿瘤科作为集医疗、教学、科研三位于一体的专业肿瘤防治机构，目前是国家中医药管理局和北京市中医管理局认定的肿瘤重点学科和重点专科。科室现有2个病区，68张病床，每年收治乳腺癌病人130余人次，日均门诊量400余人次，门诊设有乳腺癌专病门诊，可保证本研究所需病例数量。科内拥有博士3人，硕士7人，在读硕士研究生13人，具有完整的科研团队，具有较强的科研能力。课题负责人具有多年的临床及科研工作经验，能切实履行课题管理职责。我院检验及影像检查科室临床经验丰富，能够为本课题提供所需配套仪器设备和技术支持。科研处负责课题的管理和监督工作，有完善的科技管理制度，保障课题的正常实施。4、课题委托任务无六、课题各年度任务目标、考核指标及研究开发内容完成的计划进度（按年度填写计划进度与阶段目标。阶段研究计划和目标应明确、可考核，并能够与课题整体研究任务、完成时间、考核指标相对应。）年度分年度研究内容、目标及考核指标2016年度完善课题准备，人员培训，制作病例观察表、研究者手册等，入组40例。2017年度入组观察45例，完成60份病例观察表。2018年度完成入组观察45例，提供全部130例病例观察表，完成结题报告。建立中医治疗乳腺癌内分泌治疗相关脂肪肝综合治疗方案，发表学术论文2篇。七、课题经费预算（按照研究内容填写各项预算的支出和明细安排，市财政科技经费的来源为2016年度。）1、课题经费来源： 单位：万元来 源2016年2017年2018年合 计市财政科技经费1515其他来源国家有关部委拨款0000课题承担单位自筹经费7.5007.5其 他0000合 计22.50022.52、课题经费支出： 单位：万元（1）、课题经费支出预算：科 目经费来源2016年2017年2018年合计设备费市财政科技经费0000其他来源0000材料费市财政科技经费3.53.507其他来源003.53.5测试化验加工费市财政科技经费1.71.703.4其他来源001.61.6燃料动力费市财政科技经费0000其他来源0000国际合作与交流费市财政科技经费0000其他来源0000差旅费市财政科技经费0.30.300.6其他来源000.30.3会议费市财政科技经费0000其他来源000.50.5档案出版、文献信息传播、知识产权事务费市财政科技经费0.50.501.0其他来源000.50.5劳务费市财政科技经费0.50.501.0其他来源000.50.5咨询费市财政科技经费0.5000.5其他来源0000其他费用市财政科技经费0000其他来源0000科研条件支撑费市财政科技经费0.10.10.10.3其他来源0000协调管理费市财政科技经费0. 10.10.10.3其他来源0000监督检查费市财政科技经费0.10.10.10.3其他来源0000科研人员激励费市财政科技经费0.20.20.20.6其他来源0.20.20.20.6其他间接费用市财政科技经费0000其他来源0000课题经费支出分项合计市财政科技经费7.57.00.515