药理学——人工合成抗菌药.ppt

人工合成抗菌药 SynthesizedAntibiotics SynthesizedAntibiotics 第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代氟喹诺酮类 含氟的喹诺酮统称为氟喹诺酮 喹诺酮类结构 具有4 喹诺酮基本结构 喹诺酮类 quinolones 对G 有活性 对G 无活性或活性低 泌尿道 肠道感染疗效差 耐药性强 广谱杀菌 口服有效 副作用小 耐药性相对较弱 氟喹诺酮类 fluoroquinolones 杀菌剂 具有较长PAE 抗菌谱广 作用强 组织渗透性好 G 抑制DNA回旋酶 拓扑异构酶II G 抑制拓扑异构酶IV DNA解链酶 使正超螺旋DNA转变为负超螺旋DNA 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶 故喹诺酮类对细菌选择性高 不良反应少 喹诺酮类的作用靶酶 喹诺酮类作用于细菌DNA回旋酶之一的拓扑异构酶的A亚基 使其DNA的合成受到干扰 导致细菌死亡而呈杀菌作用 喹诺酮类药物交叉耐药性 与其它药物间无交叉耐药性 耐药性迅速增长 光毒性 氟喹诺酮类药物最为关注的不良反应之一 在无害的日光照射强度下产生异常的皮肤反应 表现为 在日照部位出现红斑 丘疹 水肿 脱屑和小水泡 严重者可形成大疱或湿疹样皮疹 甚至发展至非照射部位 可在药物首次使用时发生 停药几周内能够恢复 发生率和严重性与光照剂量和体内光敏性物质的量有关 而与免疫系统无关 氟喹诺酮类药物光毒性的产生与日光中UVA过度照射有关 Commonlyuseddrugs常用药物 诺氟沙星 Norfloxacin 氟哌酸 环丙沙星 Ciprofloxacin氧氟沙星 氟嗪酸 Ofloxaxin左氧沙星 Levofloxacin洛美沙星 Lomefloxacin 口服易吸收 血药浓度高而持久 不良反应少而轻微体内分布广 痰液中浓度较高 胆汁中浓度高 经肾排泄高效广谱 对G 包括MRSA G 包括铜绿假单胞菌 均有较强作用 用于呼吸道 尿路 肠道 骨和关节 耳鼻喉和眼 皮肤和软组织感染 氧氟沙星 氟嗪酸 Ofloxaxin左氧沙星 levofloxacin 来立信 可乐必妥 口服吸收快而完全痰中 胆汁中浓度高 可用于胆道感染抗菌作用强不良反应少而轻微 氧氟沙星ofloxacin 氟嗪酸 体外抗菌活性为目前在临床上应用的喹诺酮类中最强抗菌谱广用于对其他抗菌药物耐药的G 杆菌所致的感染 环丙沙星ciprofloxacin 环丙沙星 Ciprofloxacin希普辛 希复欢 目前应用最广泛的喹诺酮类 体外抗菌活性最强 广谱高效 耐药金葡菌和铜绿假单胞菌 产青霉素酶淋球菌 产酶流感杆菌均有良效 对氨基苷类 第三代头孢类耐药的菌依然敏感 用于全身感染如呼吸道 泌尿道 消化道 皮肤软组织 前列腺炎 流脑 化脓性胸膜炎 血药浓度低 宜静滴 Bayer公司研制 1999年首次在德国上市 2002年在我国上市 限用于耐青霉素的肺炎链球菌所致呼吸道感染 莫西沙星moxifloxacin 拜复乐 百时美施贵宝公司开发的药物 于1999年获得美国FDA批准上市 2003年在中国上市 显著特点 几乎没有潜在的光毒性 对慢性复杂性呼吸道感染的有效率高 加替沙星gatifloxacin 莱美清 洛美沙星 Lomefloxacin 体内抗菌活性强于诺氟沙星 Norfloxacin 和氧氟沙星 ofloxacin 口服吸收好 生物利用度高 血药浓度高而持久 体内分布广 但几乎不进脑脊液 用于下呼吸道 泌尿道 尿路感染和前列腺炎光敏反应常见 甚至无阳光照射也可发生 氟罗沙星 Fleroxacin 体外抗菌活性略小于环丙沙星 体内抗菌活性最强口服吸收好 生物利用度高达90 体内分布广不良反应发生率高 司帕沙星 Sparfloxacin 体外抗菌活性略小于环丙沙星 Ciprofloxacin 体内抗菌活性则强于其 半衰期达17h 对耐药结核菌有效 光毒性 抗酸药可减少其吸收依诺沙星 环丙沙星抑制茶碱代谢非甾体类抗炎药增加其中枢毒性 药物相互作用 商品名通用名对照 1932 G DoMark prontosil 百浪多息 1936 Trefouel sulfonamide1940s penicillin等出现 应用下降1960s 甲氧苄氨嘧啶 TMP 磺胺类及磺胺增效剂甲氧苄啶 sulfonamidesandtrimethoprim 基本结构 对氨基苯磺酰胺活性基团 游离氨基 磺胺类 磺胺类药物发现历史 20世纪初 治愈原虫病和螺旋体的化学药物 但对细菌性疾病则束手无策 1932年 现代医学进入化学医疗的新时代 格哈德 多马克 德国药物学家 病理学家 细菌学家 第一类人工合成的防治全身细菌感染的有效化疗药物 1939年 多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖 抗菌谱广 对广泛的G G 细菌有作用 但近年耐药株 如多数脑膜炎奈瑟球菌 志贺菌 大肠埃希菌 普遍 这类感染已不选用 仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染 诺卡菌病 对青霉素过敏者预防链球菌感染及风湿热复发 Antibacterialspectrum 抗菌谱TMP抗菌谱与sulfonamides相似而较强 磺酰胺基上的R1被杂环取代 抗菌作用增强 口服易吸收 如磺胺嘧啶 长效磺胺 磺胺嘧啶银 磺胺醋酰等 磺酰胺基上的R2被游离氨基取代 得到口服难吸收而用于肠道感染的磺胺米隆 柳氮磺胺吡啶等 结构特点 共同的母核 对氨基苯磺酰胺 对位氨基为抗菌活性必需基团 Pteridine 蝶啶PABA para aminobenzoicacid 对氨基苯甲酸dihydropteroicacid 二氢蝶啶Glutamate 谷氨酸盐dihydrofolicacid 二氢叶酸tetrahydrofolicacid 四氢叶酸 Mechanism 作用机制 对磺胺类药物敏感的细菌生长繁殖需要利用环境中的对氨基苯甲酸PABA 蝶啶自身合成叶酸 而不能利用现成的叶酸 酶 预防措施 1 碱化尿液 加等量NaHCO3 多饮水增加药物在尿中的溶解度和排泄 2 联合用药 3 避免长期用药 定期查尿 如有结晶尿则停药 4 老年 肾功能不良 脱水 少尿及休克病人慎用 本类药物或其乙酰化物溶解度低 在肾小管内易析出结晶 在尿液呈酸性时尤易发生 引起腰痛 血尿 尿少 尿闭等症状 SD SMZ SIZ Urinarysystemdamage泌尿系统损害 Allergicreactions过敏反应 G 6 PD缺乏者 临产孕妇 哺乳妇女 新生儿 2岁以下幼儿不宜用 Effectonhematopoieticsystem造血系统影响 1 可致粒细胞减少 血小板减少 G 6 PD缺乏者易引起溶血性贫血 罕见再障 2 新生儿黄疸 幼儿肝功能不全 处理血中游离胆红素差 磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合 使血中游离胆红素增多而进入CNS Digestivesystem 消化系统 Nervoussystem 神经系统 Classificationofsulfonamides Applicationofsulfonamides 1 Applicationofsulfonamides 2 曾用名 复方新诺明 Co SMZSMZ TMP 5 1 AdvantagesofTMPcombinedwithsulfonamides 1 双重阻断 作用增强数倍至数十倍 且减少用药量并降低耐药性 使抑菌变为杀菌 2 常与SMZ用 因t1 2大致相同 血浓度稳定 可协同作用 3 与抗生素如庆大霉素 gentamicin 四环素 tetracycline 合用 作用也增强 硝基呋喃类抗菌谱广 作用强 不易耐药 毒性大 血中浓度低 不适于全身感染 尿药浓度高 用于尿路感染 呋喃坦啶furadantin 难吸收 仅5 肠内浓度高 用于肠炎 菌痢 溃疡病 呋喃唑酮furazolidone痢特灵 内服毒性大 仅外用 烧伤湿敷创面 中耳炎 鼻炎 呋喃西林furacillin 硝基咪唑类甲硝唑 灭滴灵 Metronidazole 替硝唑 Tinidazole 尼莫唑 1 抗阿米巴作用 直接杀灭大滋养体 急性阿米巴痢疾 肠外阿米巴病首选 2 抗滴虫 阴道滴虫病首选3 抗厌氧菌 对需氧菌和兼性厌氧菌无效 4 抗贾第氏鞭毛虫 作用与应用 替硝唑 t1 2长 毒性低 甲硝唑 灭滴灵 Metronidazole 1 禁用含酒精的饮料 本药抑制乙醇代谢 引起体内乙醛蓄积 导致双硫仑样反应 出现腹部痉挛 恶心 呕吐 头痛 面部潮红等 2 药