（应用化学专业论文）含氮量稠杂环药物及其中间体合成的研究.pdf

浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 含氮稠杂环药物及其中间体 合成的研究 摘要 含氨稠杂环化合物及其衍生物是重要的医药中间体，其药物广泛应 用于各类疾病的治疗。5 羟基一3 ，4 一二氢一2 ( 1 h ) 喹啉酮与其衍生物卡 替洛尔、三环酮与其衍生物氯雷他定就是其中重要的两种组合。 论文在查阅国内外文献的基础上，对2 ( 1 h ) 喹啉酮类化合物及三环 酮类化合物在医药及医药中间体上的应用及其合成路线和方法作了综 合评述。 论文研究了药物卡替洛尔( 1 3 ) 及其中间体5 - 羟基3 ，4 一二氢2 ( i h ) 一 喹啉酮( 3 1 ) 的合成；同时合成了非镇定性三环抗组胺药物氯雷他定 ( 1 - 1 ) 及其中间体三环酮( 5 1 ) 。 论文以l ，3 环己二酮为原料，经醋酸铵胺解、丙烯酸关环、n b s 脱 氢三步得到5 一羟基3 ，4 二氢一2 ( 1 h ) 一喹啉酮( 3 - 1 ) ，总收率达到7 3 1 。 实验研究了新的胺化反应试剂，使反应条件由加压变为常压；并选择了 新的脱氢反应溶剂，使脱氢反应收率由6 8 提高到8 4 。 论文以中间体5 - 羟基一3 ，4 - 二氢一2 ( 1 h ) - 喹啉酮为原料合成b 。肾上腺素 受体拮抗剂卡替洛尔。在5 一羟基- 3 ，4 一二氢一2 ( 1 h ) 一喹啉酮与环氧氯丙烷的 合成反应中，我们优化了反应条件，得到较适宜反应条件。 t 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 论文研究了三环酮( 5 1 ) 的合成反应机理及过程。选择以3 - 2 氯苯基】乙基】n - ( 1 ，1 - 二甲基) 一2 一吡啶甲酰胺先转化为相应的3 一 2 一氯 苯基】乙基 一2 一吡啶甲腈，再在强碱o h 的催化下生成相应的酸，再 在二氯亚砜的作用下转化为相应的酰氯，再在三氯化铝催化下进行 环合反应，合成得到三环酮，路线总收率为3 2 8 。 论文以三环酮( 5 1 ) 为原料在溶剂无水四氢呋喃回流，在钛的低价 化合物的作用下，偶合生成氯雷他定，反应收率达到3 9 2 。该反应路 线避免了使用超酸等试剂。 论文用红外、质谱、核磁共振等有机光波谱手段对合成化合物的结 构进行了鉴定和表征，研究了产品和中间体的色谱含量测定方法。 关键词： 2 ( 1 h ) 喹啉酮 三环酮卡替洛尔氯雷他定 5 一羟基- 3 ，4 - 二氢一2 ( i h ) 一喹啉酮心血管药物 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 s t u d y o n s y n t h e s i s o f n i t r o g e n o u sp o l y h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s a n di t si n t e r m e d i a t e s a b s t r a c t c a r b o s t y r i la n dt h e i rd e r i v a t i v e sa r ew i d e l ya p p l i e da sd r u g s c a r t e o l o l a n di t sk e yi n t e r m e d i a t e5 - h y d r o x y 一3 ，4 - d i h y d r o c a r b o s t y r i l 、l o r a t a d i n ea n d i t si n t e r m e d i a t e 8 - c h l o r o - 5 ，6 - d i h y d r o 一11 h - b e n z o 5 , 6 】c y c t o h e p t a 【1 , 2 b 】 p y r i d i n e 一1 l - o n ea r et w o t y p i c a le x a m p l e s b a s e do nt h ea n a l y s i sa n de v a l u a t i o no f b i b l i o g r a p h e r , t h ea p p l i c a t i o n s o f c a r b o s t y r i li nc a r d i o v a s c u l a rd r u g s 、 i t si n t e r m e d i a t e sa n dl o r a t a d i n ea n d i t si n t e r m e d i a t ew e r er e v i e w e d t h e p r o c e s s e sf o rs y n t h e s i so f t h e mw e r e s u m m a r i z e d t h e s y n t h e s i s o f c a r t e o l o l ( 1 - 3 ) a n d i t si n t e r m e d i a t e 5 - h y d r o x y 一3 ，4 一d i h y d r o c a r b o s t y r i l ( 3 1 ) w e r es t u d i e di nt h ed i s s e r t a t i o n ；t h e s t u d y o n s y n t h e s i s o fl o r a t a d i n ea n di t s i n t e r m e d i a t e 8 - c h l o r o 一5 ，6 一d i h y d r o 11 h - b e n z o 【5 , 6 】c y c l o h e p t a 【1 , 2 一b 】p y r i d i n e 一1l - o n e w a sa l s od i s c l o s e di nt h ed i s s e r t a t i o n s t a r t i n g f r o m 1 , 3 一c y c l o h e x a n e d i o n e ， 5 - h y d r o x y - 3 ，4 一d i h y d r o c a r b o s t y r i l ( 3 - 1 ) w a sp r e p a r e di nt h r e es t e p sw i t ht h ey i e l do f7 3 1 i n t h ep r o c e s st h en o v e la g e n to f a m m o n o l y s i sr e a c t i o nw a se v a l u a t e da n dt h e s o l v e n to fd e h y d r o g e n a t i o nr e a c t i o nw a sr e p l a c e d b y1 , 2 一d i c h l o r o e t h a n e - n i - 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 t h e y i e l do f t h ed e h y d r o g e n a t i o n r e a c t i o nw a s i m p r o v e df r o m6 8 t o 8 4 s t a r t i n g f r o m5 - h y d r o x y 3 ，4 - d i h y d r o c a r b o s t y r i l ( 3 一1 ) ，c a r t e o l o l ( 1 3 ) w a ss y n t h e s i z e d t h er e a c t i o no f5 - h y d r o x y - 3 ，4 - d i h y d r o c a r b o s t y r i l ( 3 1 ) a n de p i c h l o r o t h ) 7 d r i n ew a ss t u d i e da n dt h eo p t i m i z e dp r o c e s sp a r a m e t e r s w e r ee v a l u a t e db y e x p e m e m t a l s 8 - c h l o r o 一5 ，6 一d i h y d r o 一11 h b e n z o 5 , 6 】c y c l o h e p t a 1 , 2 - b 】p y r i d i n e 一 11 - o n ew a s s y n t h e s i z e d f r o m 3 - 2 ( 3 一c h l o r o p h e n y l ) e t h y l - n 一( 1 ，1 - d i m e t h y l e t h y l ) 一2 - p y r i d i n ec a r b o x a m i d e v i a c y a n i d a t i o n ，h y d r o l y s i sa n dc y c l i z a t i o nu n d e rm i l dc o n d i t i o n t h et o t a ly i e l da t t a i n e dw a s3 2 8 l o r a t a d i n ew a s s y n t h e s i z e df r o m8 - c h l o r o 一5 ，6 一d i h y d r o il h - b e n z o 【5 , 6 c y c l o h e p t a 1 , 2 - b p y r i d i n e 一1 1 - o n ea st h e s t a r t i n g m a t e r i a la n d e t h y l 4 - o x o p i p e r i d i n e 一1 一c a r b o x y l a t e ，t h e c o n v e r s i o no ft h e s t a r t i n gc o m p o u n d s t o o kp l a c ei nt h ep r e s e n c eo fl o wv a l e n tt i t a n i u ma n dt h eo r g a n i cs o l v e n t t h f , t h ey i e l da t t a i n e dw a s3 9 2 t h i sn o v e lp r o c e s sa v o i d e dt h eu s eo f c o r r o s i v e r e a g e n ts u p e r a c i d s t h ec h e m i c a ls t r u c t u r e so ft h e p r o d u c t a n di n t e r m e d i a t e sw e r e i d e n t i f i e da n dc o n f i r m e db yi r ，n m r ，m s f u r t h e r m o r et h em e t h o d so f a n a l y s i sf o r t h ep r o d u c t sa n di n t e r m e d i a t e sw e r es t u d i e d - i v - 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 k e y w o r d s ：c a r b o s t y r i l ；c a r d i o v a s c u l a rd r u g s ；l o r a t a d i n e ；c a r t e o l o l ； 5 - h y d r o x y 一3 ，4 一d i h y d r o c a r b o s t y r i l ； 8 - c h l o r o 一5 ，6 一d i h y d r o 一1 1 h - b e n z o 【5 , 6 c y c l o h e p t a 1 ，2 - b 】 p y r i d i n e 11 - o n e 濒江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 第一章前言 医药是保障人类健康的重要物资，医药工业中合成药品又占有举足轻重的地 位。它的产值占整个医药工业产值的7 0 以上，而且以每年1 8 的速度递增， 高于国家经济发展速度。合成药品的生产及新品种的开发都离不开医药中闯体的 生产和开发。我国医药中间体的发展与医药工业的要求存在定差距，近年来 随着我国经济的快速发展和人民生活水平的提高，我国医药工业产品结构发生了 显著变化，为了满足原药生产和发展的需要，我国医药中间体的发展也取得了长 足的进步。但业内人士指出，我国医药中间体的发展与医药工业的要求仍存在 定的差距，有些产品技术水平要求比较高，国内无法组织生产，基本依赖进口。 含氮稠杂环药物中间体就是其中很重要的一类。近年来含氮稠杂环药物中间体的 开发非常活跃，三环酮、羟基取代的喹啉酮就是其中非常重要的两种中间体。三 环酮是合成氯雷他定的重要中间体。 氯雷他定( 1 - 1 ) 为第三代抗组胺药，具有日服长效的药理作用，于1 9 9 7 年由 上海克灵葆雅制药有限公司向国内进口，其在国外属前5 0 名畅销药物，在国内 占有较大市场。它作用强，选择性好，长效三环类抗组胺药物，选择性作用于周 神经系统的h 1 受体，作用强度大，持续时间长，吸收快，安全性高，是目前起 效最快的抗组胺药。连续服用没有蓄积反应，对酒精无强化作用，还可以与其他 抗组胺药联合使用，是唯一通过美国联邦飞行局和美国空军司令部批准可供飞行 员使用的抗组胺药。 l ，1 h 1 21 3 h h ( c h 3 ) 3h c l 三环酮还是合成去羧氯雷他定( 1 - 2 ) f i l ld c l 的重要中间体，去羧氯雷他( 1 2 ) 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 即d c l 是一种有效的非镇静性抗组胺药物，用于治疗过敏性鼻炎，氯雷他定( 1 - 1 ) 本身是一个广大医务工作者接受的好药，已被列为2 0 0 3 年世界十大最畅销的药 品之一，作为氯雷他定( 1 - 1 ) 主要代谢产物去羧氯雷他定( 1 - 2 ) ，其疗效较氯雷他定 ( 1 - 1 ) 好。 5 羟基3 ，4 一二氢一2 ( 1 h ) 一喹啉酮是合成药物卡替洛尔的重要中间体，卡替洛尔 ( 1 3 ) 是具有部分激动剂活性的非心脏选择性1 3 阻滞剂，可治疗心绞痛和高血压 等，它是p 肾上腺素能受体拮抗剂，可阻断1 3 1 和p 2 受体。目前卡替洛尔( 1 _ 3 ) 已 在东南亚和一些欧洲国家广泛应用。1 9 8 9 年1 0 月由s a n o f i 公司以预防心绞痛药 在英国上市。最近由a b b o t t 公司以抗高血压药在美国出售舶。 随着现代生活中各种环境因素和人的体质变化，患过敏性疾病的患者同益增 多。过敏性鼻炎是一种常见病，慢性鼻炎是种常见疾病，它在发病时期使人 体五官受到极大的影响。据估计，世界人口的1 0 2 5 患有过敏性鼻炎，我国 有1 3 3 亿人口患有此病。其中真正去医院就诊的有2 0 0 0 万人，鼻炎药物市场每 年约有1 5 亿人民币。 开发过敏性鼻炎新药氯雷他定在我国有着广阔的市场，而且此药已进口上市 几年，临床上已经十分成熟，虽然我国从9 7 年起已有该药的进口，但目前国内 尚无自主生产的厂家。因此，在国内研制和开发这一新药，无论对维护我国国民 的健康，还是从社会效益和经济效益上来讲，都具有十分重大的意义。 本论文共七章。第一章前言：第二章文献综述，叙述了5 羟基3 4 二氢 - 2 ( 1 h ) 喹啉酮及其药物卡替洛尔的应用及其合成，同时对三环酮及其衍生物药 物的应用以及合成方法进行总结；第三章合成5 羟基一3 ，4 - 二氢2 ( 1 h ) - 喹啉酮；同 时对合成机理进行了探讨；第四章合成了b 肾上腺素受体拮抗剂卡替洛尔；第五 章阐述了三环酮的合成，对三环酮的合成进行理论探讨；第六章合成了药物氯雷 他定，同时对氯雷他定的合成进行了理论探讨；第七章结论部分，对本论文进行 了总结。 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 第二章文献综述 2 15 羟基3 ，4 二氢一2 ( 1 h ) 一喹啉酮及其药物卡替洛尔 2 1 1 引言 全球每年心脑血管疾病的药物消耗达数百亿美元，在发达国家药品销售排行 榜中，心血管病药物的用量消耗及药物品种一直是第一位的，消化、抗生素分列 第二和第三。2 ( i h ) 喹啉酮类化合物是血小板c a m p 特异性磷酸二酯酶( p d e i i i 或亚型) 抑制剂，能有效地抑制血小板聚集【3 】，由于心肌和血管平滑肌内也 存在c a m p p d e ，其抑制剂同时能增强心肌收缩力并扩张血管，因此多数2 ( 1 h ) 喹啉酮类化合物均有不同程度地强心、降压作用，因而被广泛应用于心血管疾病 4 1 。羟基取代的2 ( 1 h ) 喹啉酮类化台物作为其中一类，应用也很广泛。 6 羟基2 0 h ) 喹啉酮类化合物主要为磷酸二酯酶( p d e ) 抑制剂类药物，如 化合物2 - l 2 5 等都具有很好的抑制血小板聚集作用，广泛用于预防和治疗心 肌梗塞、中风及充血性心力衰竭( c o n g e s i t i v c h e a r tf a i l u r e ，c h f ) 等心血管疾病。 c h f 是一种常见心脑血管病，虽然就全球范围内心血管疾病的死亡率总体 呈下降趋势，但由c h f 引起的疾病死亡率却不断增加，因此寻找更佳治疗c h f 的药物仍是世界性热门课题，基于此因，每年都有不少新药问世。强心药作为治 疗c h f 的一类药物，它可以加强心肌收缩力，因此又称正性肌力药( i n o t r o p i c a g e n t s ) 。产生正性肌力作用的药物一般有以下几种作用途径： ( 1 1 抑制膜结合的n a 十，k 十a t p 酶的活性，如强心苷类药物； ( 2 ) b 受体激动作用，特别是对心脏b1 受体选择性作用，如b 受体激动剂 类药物： ( 3 ) 激活腺苷环化酶，使c a m p 水平增高，从而促进钙离子进入心脏细胞膜， 增强心肌收缩力，如磷酸二酯酶( p d e ) 抑制剂类药物； 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 ( 4 ) 加强肌纤维丝对c a 2 + 的敏感性，如钙敏化药。 o ( c h 2 ) 3 c 0 2 c 2 h 5 几 h o 0 2 3 2 0 h h 2 2 o 2 4 1 9 8 3 年，日本的t n i s h i 掣5 】首次合成得到了具有良好抗血小板聚集活性的 2 ( 1 h ) 喹啉酮类化合物2 - 1 ( 0 p c - 3 1 6 2 ) 。同年，为了寻找更有活性的化合物， t n i s h i 等 6 1 又合成得到支链上n ，二取代的酰胺化合物2 - 2 ，并讨论了s a r ( 构 效关系) ，认为n 二取代为羟基和环已基的药效最好，结果表明其抗血小板聚集 活性是o p c - 3 1 6 2 的5 倍。 1 9 8 4 年，m ，t o m i n a g a 等m 1 合成了新型强心药维司力农( v e s n a r i n o n e ) 2 ， 该药口服有效，毒性极低，但存在不足和较大副作用，影响心率和血压i ”。 1 9 9 1 年，h i d e y u k i 等【1 合成得到了化合物2 - 4 ，其也具有良好的药效。 2 ( 1 r i ) 喹啉酮类化合物除广泛应用于强心药外，还有许多其他用途：如6 一羟 基2 ( 1 h ) 喹啉酮的n 乙酸衍生物2 - 5 “1 是良好的醛糖还原酶抑制剂，用于治疗糖 尿病；以及用于抗血栓形成、脑循环促进、抗高血压、抗哮喘和抗溃疡等疾病的 治疗药物f 1 2 】：另有用于抗中枢兴奋药及抗肾上腺素类药b 3 】。 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 国a 。 i c h 2 c o o h 2 - 5 o h ih 囟了 lh h o 人丫n 丫 l m e m e o m e 2 7 n h c ( c h 3 ) 3 o 1 3 肾上腺素受体拮抗剂卡替洛尔( c a r t e o l l o l ，2 - 6 ) 为5 一羟基一3 ，4 一二氢2 ( 1 h ) 一 喹啉酮类衍生物的代表药物，可阻断p l 和p 2 受体，用于治疗心绞痛和高血压等 疾病。由s a n o f i 公司于1 9 8 9 年1 0 月以预防心绞痛药在英国上市，最近由a b b o t t 公司以抗高血压药在美国出售。 丙卡特罗( p r o c a r e r 0 1 ) 2 _ 7 1 5 为8 - 羟基2 ( 1 h ) 喹啉酮类的代表药物，是强效 选择性b 受体兴奋剂，用于支气管哮喘及其炎症，由英国g l a x o 公司开发，于 1 9 9 0 年上市。 2 1 25 羟基3 ，4 二氢2 ( 1 h ) 喹啉酮的合成 b o h m e 等用丙烯腈与1 ，3 环己二酮先进行m i c h a e l 反应，再在h c l 下关环 得到中间体六氢喹啉2 ，5 二酮。h u a n g 等用醋酸铵和1 ，3 一环己二酮反应得到3 。 氨基2 环己烯酮。 0 氆+一。一泌- 锨o h 。 s t h e m e2 - 1 h h 濒江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 1 9 8 1 年t a t s u y as h o n o ，；y o s h i h i r om a t s u m u r a ，s h i g e n o r ik a s h i m u m 等提出下列 合成路线【1 8 】： s c h e m e2 - 2 h p d c h 以1 , 3 环己二酮为原料先与液氨反应后。与丙烯酸关环，再用p d c 催化剂 脱氢芳构化得到5 一羟基- 3 ，4 一二氢2 ( i h ) 一喹啉酮，路线收率为6 6 。 更多的研究集中在脱氢芳构反应中：s h o n o 等1 卅使用p d c 催化剂，收率7 4 ： k a z u n a r l 2 叭、t a m u r a l 2 1 1 及m i t s l l l l i k o i 圳等则研究了以n b s ( n 溴代琥珀酰亚胺) 及b r z c h c l 3 为芳构化的试剂。 y t a m u r a ；m t e r a s h i m a ；y h i g u c h i 等在1 9 7 0 年提出下列路线【2 3 】： m 旦苎 ， c h c h s c h e m e2 - 3 在n b s ( 即n 溴代琥珀酰亚胺) 作用下脱氢芳构化得到5 一羟基一3 ，4 - 二氢一2 ( 1 h ) - 喹啉酮，路线收率为6 8 。 在1 9 8 1 年y a s u m i t s ut a m u r a ；l i n gc h i n gc h e n ；m a s a n o b uf u j i t a ；y a s u y u k ik i t a 等提出下列路线口4 1 6 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 n h ， h h o c 2 h s c h e m e2 4 h h 堂! ， h o 问氨基苯甲醚在正丁基锂、三乙胺和叔丁基甲酰氯的作用下于2 一位引入醛基，随 后通过w i t t i n g 反应生成不饱和酸酯，p d - c 催化加氢为饱和酯，再关环得到5 甲氧基一3 ，4 一二氢2 ( 1 h ) - 喹啉酮，以h b r 脱去甲基得到5 - 羟基一3 ，4 二氢2 ( 1 h ) 喹 啉酮。 l e l l e n l 2 5 】由5 - 羟基喹啉开始合成得到5 羟基一2 ( 1h ) 喹啉酮，r a n e y n i 催化加 氢还原得到5 - 羟基- 3 4 一二氢一2 ( 1 h ) 一喹啉酮。 2 1 2 药物卡替洛尔的合成 y a s u m i t s ut a m u r a , t a k a r a z u k a ；k a z u y u k in a k a g a w a ，t o k u s h i m a 等提出下列路 线【2 6 1 ： h砼耀一瘁哪) 3 s c h e m e2 5 5 羟基一3 ，4 二氢一2 ( 1 h ) 喹啉酮在少量派啶存在下，与3 溴1 ，2 环氧丙烷 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 发生醚化反应，得到5 一( 2 ，3 - 环氧丙氧基) 3 ，4 - 二氢喹啉酮，进一步与叔丁胺 在乙醇液中反应得到卡替洛尔。 世界专利1 9 8 8 1 0 0 5 8 5 中提出下列合成路线【2 7 】： h o c i c h 2 c 卜一c h 2 s o c h c h 2 c h h ( c h 3 ) 3 c n h 2 f c h 3 h c h o h s c h e m e2 6 h h c h 3 ) 3 二氯亚砜加入八氢喹啉2 ，5 二酮和环氧氯丙烷中，在二氯甲烷溶剂中反应， 得到的化合物再与1 ，l - 二甲基乙胺、碘化钠和异丙醇混合加热，再在进一步经 溴处理，在二氯甲烷中除氢、环裂解后，酸化得到卡替洛尔。 2 1 3 小结 2 ( 1 h ) 喹啉酮及其衍生物是一类具有生物活性的化合物，在心血管类疾病治 疗的药物上有者广泛的应用，多数2 ( 1 h ) 喹啉酮衍生物为血小板c a m p ( 环磷酸 腺苷) 特异性磷酸二酯酶( 特别是p d e - i i i 或亚型) 抑制剂，能有效地抑制血 小板聚集【3 】。 由于心肌和血管平滑肌内也存在c a m p p d e ，作为磷酸二酯酶抑制剂的 2 ( 1 h ) 一喹啉酮衍生物同时能增强心肌收缩力并扩张血管，因此多数2 ( 1 h ) 一喹啉酮 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 类化合物都有不同程度地强心、将压作用，被广泛应用于心血管药物”。 本节综述了2 ( 1 h ) - 喹啉酮类化合物在医药及医药中间体上的应用，并对5 羟基3 ，4 - 二氢一2 ( 1 h ) - 喹啉酮的合成状况和其药物卡替洛尔的合成进行总结归 纳。 9 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 2 2 三环酮及其相关药物 2 2 1 引言 随着现代生活中各种环境因素和人的体质变化，患过敏性疾病的患者日益增 多。过敏性鼻炎是一种常见病，慢性鼻炎是一种常见疾病，它在发病时期使人 体五官受到极大的影响。据估计，世界人口的l o 一2 5 患有过敏性鼻炎，我国 有1 3 3 亿人口患有此病，其中真_ 订三去医院就诊的有2 0 0 0 万人，鼻炎药物市场每 年约有1 5 亿人民币。所以，开发过敏性鼻炎新药，具有广阔的市场前景。 2 2 2 三环酮的合成 自从f r a n kj v i l l a n i 在1 9 6 7 年首次合成4 - 氮杂一8 氯1 0 ，l1 - 二氢二苯 a ，d 环庚烯5 酮后2 8 1 ，特别是在发现三环酮可以作为合成新药氯雷他定的重要中间 体之后，在三环酮合成工艺的发展历程中，出现很多合成方法，国内国外均有报 道。经文献查阅，合成三环酮一般都由取代2 - 吡啶酰胺出发，根据关环前原料的 不同可概括为三类方法。一是由酰胺直接关环、水解制备三环酮；二是由酸关环、 水解制备三环酮；三是由酰胺先制得腈关环、水解制备三环酮。 ( 1 ) 从酰胺直接关环水解制各三环酮 在1 9 7 2 年f r a n kj v i l l a i i i 提出了s c h e m e2 - 7 2 9 1 ，在酰胺化合物关环制得三环 酮的那一步反应，产率很低，而且实验步骤繁杂，需要很多人力。 q ：+ d a c l 此后陈星、p o i r i e r ；m a r e 、黄以诚、吴光中等提出s c h e m e2 - 8 f 3 0 】：2 - 溴3 甲 o 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 基吡啶在p d 催化下与1 5 摩尔比的苯胺在加压的一氧化碳气体的条件下反应， 得到的产物在强碱比如n ，n 二异丙基氨基的锂盐( l d a ) 的存在下，与3 一氯- 6 一 碘苄基溴发生缩合反应，缩合反应产物在氢化钠的作用下与碘甲烷发生反应，对n n a 们v i e i 1 h 由 ：w 。b c l s c h e m e2 - 8 基进行保护，并在正丁基锂的作用下发生环合反应生成三环酮。这一路线的总收 率约为2 0 左右，偏低。不过最后关环生成三环酮的反应的选择性好，三环酮的 纯度较高。 b e r n a r d ，c h a r l e s ，e ；c a s e y , m i c h a e l ；c h e n ，f r a n k ，x i n g 等提出了下列合成路线 3 1 1 ： 如s c h e m e2 - 9 所示路线中，2 - 溴- 3 一甲基吡啶在p d 催化下与1 5 摩尔比的苯 胺在加压的c o 的条件下反应得酰胺，酰胺在强碱比如n ，n 二异丙基氨基的 锂盐( l d a ) 的存在下，与3 氯苄基氯发生缩合反应生成酰胺，再在脱水剂和 路易斯酸或者超酸比如c f 3 s 0 3 f 、h f b f 的作用下生成中间体，再水解得到三环 酮。 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 c o p h n h ? p d 譬t 一 n h “u 。b k n 玲。p s c h e m e2 9 d o r a n ，h e i l r y , j 【3 2 】等提出了s c h e m e2 - 1 0 ：2 - 溴3 甲基吡啶与苯胺在钯催化剂 的存在下，在c o 和一强碱如二异丙基乙胺和醚如乙二醇二甲醚的一起作用下， 在4 5 c 9 0 c 之间，反应介质为甲苯或者氯苯，压力在4 0 1 0 0 p s i 之间，环合生成 相应的酰胺化合物，再在强碱如n ，n 二异丙基氨基的锂盐( l d a ) 的存在下， 。w db 等啄毫苁d p h 一妓。 6 耳b p 囟 渐江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 反应介质为t h f ，与3 一氯6 一碘苄基卤素( u 表示溴、氯) 发生缩合反应，再与 c h 3 i 在强碱例如n a h 存在下反应对n 基进行保护，最后再通过与格利雅试剂如 2 甲氧基苯基溴化镁反应生成三环酮。 d o r a n ，h e n r yj 3 3 1d o r a n ，h e n r yj ；o n e i l l ，p a tm 3 4 1 等提出了下列合成路线： 如s c h e m e2 - 1 1 所示，3 甲基2 毗啶酸在适当的溶剂( 例如二氯甲烷) 中，在3 0 一o 之间依次与有机碱( 例如三乙胺) 、酰基氯( 例如三甲基乙酰氯) 或者氯 甲酰酯( 例如氯甲酸乙酰酯) 反应，反应液再与n h 2 r ( 其中r 为苯基或者对氯 苯基) 酰胺化合物( 其中x 可以为h 或者c i ) ，再在强碱( 比如n ，n 二异丙 基氨基的锂盐( l d a ) ) 的存在下，在适当的溶剂( 比如四氢呋哺t h f ) 中，与 s 廿o n 8b a s e s c h e m e2 1 l 3 氯苄基卤素( u 表示溴或者氯) 发生缩合反应，再在脱水剂和一超酸( 比如 p 2 0 5 c f 3 s 0 3 f ) 或者是在一脱水剂和一路易斯酸( p c i s a 1 c 1 3 或者p o c l 3 z n c l 2 ) 的作用下关环，并水解得到三环酮。 ( 2 ) 由酸关环制备三环酮 在1 9 6 7 年，f r a n kj v i u a n i 提出了下列合成路线【2 8 】【3 5 1 o 硌 口 、 入v x ， 一 明 取 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 如s c h e m e2 - 1 2 所示中，烟酸乙酯在醇纳的作用下与3 氯苯乙蜻缩合。再在 强无机酸( 比如h b r ) 作用下生成相应的酮与肼在一缩乙二醇介质中，与碱一起 加热即发生沃尔夫凯惜钠反应生成苯乙基吡啶化合物，苯乙基吡啶化合物在过 氧酸如过氧化氢乙酸混合液作用下生成它相应的n 氧化物，然后依次与硫酸二 甲酯、氰化钠水溶液反应得到相应的腈，再在与多聚磷酸( p p a ) 加热的条件下 直接关环得到三环酮，或者先水解得到相应的酸，然后再在与多聚磷酸一起加热 的条件下关环得到三环酮。 c l 可唧h 2 舀笋耻a 繇。h 双仁 s c h e m e2 1 2 o c l 1 9 8 8 年，s c h u m a c h e r ；d o r i se ；m u r p h y ；b r u c el c l a r k ；j o ne 提出了下列合 成路线1 3 6 】： 4 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 聪u c 凶双v a 双纂o s c h e m e2 - 1 3 n h c r c h h i p p a 取d o 如上述s c h e m e2 - 1 3 ，酰胺化合物在碱( 比如正丁基锂) 的作用下，与3 氯 苄卤( 其中z 可以为氯、溴、碘等卤素) 缩合，缩合产物可以在与多聚磷酸( p p a ) 加热的条件下直接关环得到三环酮，或者先经水解得到相应的酸化合物，再在与 多聚磷酸一起加热的条件下关环得到三环酮。 ( 3 ) 由腈关环制备三环酮 1 9 8 7 年f r a n kj v i l l a n i ；j e s s ek w o n g 提出了下列合成路线刚： 取耋静取麓了 c l ! q 坠 如上述s c h e m e2 - 1 4 中，2 氰3 甲基吡啶与一叔丁基化合物的浓硫酸溶液在 5 0 。c 1 0 0 c 反应生成酰胺，然后再与3 氯苄卤( 其中z 可以是氯，溴或者碘) 在 f 丁基锂四氢呋喃溶液的作用下，在7 8 c 3 0 c 反应生成n 叔丁基酰胺化合物， 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 再在脱水剂( 比如p o c l 3 ，s o c l 2 ，p 2 0 5 ，甲苯磺酰氯的吡啶溶液，乙二酰氯的吡啶溶 液) 作用下，生成对应的氰基化合物，最后在超酸( 比如c f 3 s 0 3 h 或者h f b f 3 ) 的作用下生成三环酮。 1 9 9 6 年李长法提出了下列合成路线： 如s c h e m e2 - 1 5 所示中，2 一酰胺一3 一甲基吡啶化合物与2 ，5 二卤代苄基的卤 化物( 其中y 表示溴，碘；z 表示卤素) 进行缩合反应，得到3 一f 2 ( 2 ，5 - 二卤 代苯基) 乙基】一2 【( n 一叔丁基一氨基) 甲酰基h 比啶化合物( 其中y 表示溴、碘) ， 得到的产物再在三氯氧磷存在的条件下进行反应，得到3 2 ( 2 ，5 一二卤代苯基) 乙基 - 2 - 氰基- 吡啶( 其中y 表示溴、碘) ，氰基化合物再经一步环合反应即可得 三环酮。 瓤纽苡o 冶a 2 2 3 氯雷他定的合成 经文献查阅， f r a n kj v i l l a n i 在1 9 8 1 年首次合成并提出氯雷他定具有抗组 胺性后p 9 】，氯雷他定合成工艺的发展历程中，出现很多合成方法，国内国外均 有报道。氯雷他定一般都由2 吡啶酰胺出发，可以概括成两种不同的路线：其 一是2 吡啶酰胺先制得三环酮中间体，再与四氯吡啶化合物发生反应制得氯雷 他定产品( 以下简称为三环酮路线) ；其二是2 - 吡啶酰胺先与四氢吡啶化合物反 应，再关环制得氯雷他定产品。 1 6 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 ( 1 ) 三环酮路线 f r a n kj , v i l l a n i 【2 8 1 3 9 1 1 4 0 1 首次提出了下列合成路线： 如s c h e m e2 - 1 6 ，三环酮与格利雅试剂比如4 - 氯n 甲基哌啶偶合，水船， 并在多聚磷酸的作用下，脱水，再与氯甲酸乙酯发生v o nb r a u n 反应生成氯雷他 定。 1 9 8 7 年f r a n kj v i l l a n i ；j e s s ek w o n g 也提出了类似的合成路线【7 】，在这一路 线中提出脱水反应也可以在硫酸的作用下进行。 该反应有几个比较大的缺陷： ( 1 ) 4 。氯一n 甲基哌啶制各步骤烦琐，并且在室温下不稳定。 ( 2 ) 化合物2 三环酮与4 一氯n 一甲基哌啶的反应由于存在副反应，收率不高( 约 m c 、n 7 、 a t l l 懈， 6 0 ) 。 2h 3 0 + c l c i - - c o o c 2 h k s c h e m e2 1 6 c o o c 2 弛 a p p a ( 3 ) 在酸性条件下脱水反应是很敏感的反应，可能会生成异构体。 ( 4 ) 最后合成氯雷他定的反应，生成有毒的气体氯代甲烷，氯代甲烷气体在排 放到大气之前必须先用化学方法分解，处理麻烦 j a c k s o n ，w i l l i a m ，p a u l 在1 9 9 8 年提出下列合成方法【4 2 1 ： 7 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 ! 坚 t i c l 4 z n c 2 地 c i o o c 2 1 5 s c h e m e2 1 7 如s c h e m e2 - 1 7 所示，三环酮与在吡啶酮化合物在溶剂比如t h f 、二甲氧基 乙烷中回流，在钛的低价化合物的作用下，偶合生成氯雷他定。 另外，a l b e r t os t a m p a ；p e l a y oc a m p s ；g l o r i ar o d r i g u e z 等在2 0 0 0 年提出类似的合 成路线m 1 。这些路线的优点在于避免了使用超酸或格利雅试剂，反应持续时间 短，适于工业化生产。 d o r a n h e n r yj 在2 0 0 0 年4 月份1 4 4 1 ，2 0 0 1 年8 月份【4 5 】提出下列合成路线： l c o o c 2 h 5 i i s c h e m e2 - 1 8 i 4 。_o 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 如s c h e m e2 - 1 8 所示，三环酮与化合物i 在质子惰性的溶剂如t h f 中，在 有机锂强碱的作用下生成的碳负离子偶合生成如上不稳定醇盐化合物，化合 物i i 在质子化试剂如水或酸的作用下水解生成化合物i l l ，化合物i i l 在高沸点 溶剂如氯苯、二甲苯、醇等回流生成氯雷他定。 1 9 9 3 年，t a m a r a n g ，s a 提出下列合成路线： 如s c h e m e2 - 1 9 所示，化合物i 与化合物在1 2 0 。c 反应生成膦酸酯化合 物i i i ，膦酸酯化合物i i i 可在各种不同溶剂( 1 h f 、苯、甲苯) 中，在碱n b h 的作用下与吡啶酮化合物偶合生成氯雷他定( 纯度 9 9 ) 。 i + p ( o c h 3 ) 3 s c h e m e2 1 9 i c o o c 2 h 5 2 h 5 ( 2 ) 其他路线 s c h u m a c h e r , d o r i se ；m u r p h y , b r u c el ；c l a r k ，j o ne 提出了下列合成路线【4 7 】： 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 驳麓= 睁双v c ! c l s c h e m e2 - 2 0 如s c h e m e2 - 2 0 中，3 甲基吡啶酰胺化合物与3 一氯苄卤在碱的作用下发生偶合 反应，再与脱水剂反应生成相应的腈，再与格利雅试剂反应，再在超酸作用下关 环，生成氯雷他定。这一路线简单，易操作。缺点是使用超酸。 镬二b b p c h d c 1铲双潞：n a o h 由 配c h 3 b 双a e t 3 n d 一 矗 c o o c 2 h 5 d 婚 p d ( o a c h p p h 3 e b n p ( o ) ( o c h ，) 2 坐垫 1 c o o c ，h c 字 字 。!a 浙江工业大学2 0 0 4 硕士学位论文 在1 9 9 6 年，k a r i m i a n ，k h a s h a y a r ；l e e ，s u e ；i y e r , r a j e s h w a r i ；j a c k s o n ，w i l l i a mp 等提出类似的合成路线【5 0 。 该方法的优势： ( 1 ) 避免使用之前报道方法中必须使用的的毒性强，对仪器抗腐蚀性能要求 过高( 传统不锈钢、玻璃仪器都不符合要求) 不适于工业化生产中使用的酸如 h f b f 3 、c f 3 s 0 3 h 、c h 3 s 0 3 、f s 0 3 等： ( 2 ) 另外除了h f b f 3 ，其他各种酸价格昂贵，不适用于大规模的合成： ( 3 ) 可以避免生成很难分离氯雷他定异构体，氯雷他定异构体很难从最终产 物分离出来。 d o r i sp _ s c h u m a c h e r ；b r u c e l m u r p h y ；j o ne c l a r k 等提出了下列合成路线 取：铲k n 儿c c 孟h 3c i c h 2 一u 爵c i c ( c h 3 ) 3 c l q 些- a 强! 盘b s c h e m e2 - 2 2 艾u 缸 i 9 啦 q 中