ARB超越降压的肾脏保护作用ppt课件.ppt

超越降压的肾脏保护作用 ARB 高血压在慢性肾衰竭中的作用 抗高血压的肾脏保护作用 ARB在肾功能保护中的地位 近30余年来慢性肾病的患病率有上升趋势近20年来慢性肾衰在人类主要死亡原因中占第五位至第九位 CKD患病率 慢性肾脏病 CKD 是全球范围内普遍存在的疾病 正在日益成为全世界的公共卫生问题 慢性肾功能衰竭 CKD chronickid neydisease慢性肾脏疾病 我国慢性肾脏病现状 我国慢性肾脏病的总患病率为9 3 就是说约每10个成人就有一人患病 而其中1 可能会发展为尿毒症 从2001年到2006年 我国无论是血透 腹透 还是肾移植的患者数量都增加了11 左右 目前全国有肾衰竭患者约6万 每人每年大概需要的花费是10万元 所以每年用在肾衰竭透析方面的花费就超过60亿元 忧虑中国内地肾病知晓率不到9 CKD知晓率 MDRD ModificationofDietinRenaldisease 研究 1996年美国对1795例慢性肾疾病高血压发生的流行病学调查 CRF的黑人人群中 高血压发病率为93 CRF的白人人群中 高血压发病率为81 由肾小球疾病引起的CRF人群中 高血压发病率为85 由小管间质性疾病引起的CRF人群 高血压发病率63 GFR50 80ml min 1 73m2CRF人群 高血压发病率为65 GFR10 20ml min 1 73m2CRF的人群 高血压发病率为90 肾性高血压的流行病学调查 ComplicationsofCKD prevalenceincreasesbystage Source NationalInstitutesofHealth NationalKidneyDiseaseEducationProject NKDEP 2003 高血压在相当程度上影响着CKD患者心血管事件 的发病率和致死率 同时也是加速慢性肾衰竭进展的最重要危险因素对于CKD患者来说 将血压控制至靶目标值可以维持肾功能及减少 事件的发生 AmericanJournalofkidneyDisease 2004 43 5 pps14 s15 高血压显著增加慢性肾脏病患者心血管事件发生 心血管事件发生率 2008EuropeanSocietyofHypertensionannual Berlin 收缩压的变化是决定肾脏病进展的关键 BakrisGL etal ArchInternMed 2003 163 1555 1565 RENAAL研究多因素Cox模型分析 收缩压升高10mmHg ESRD或死亡危险升高6 7 P 0 007 血压降低减少肾衰事件发生 SBP降低肾衰事件的降低2 15mmHg35 16 20mmHg40 20mmHg60 ArchInternMed1993 s76 s71 肾实质疾病引起终末期肾脏疾病 ESRD 约80 发生高血压 不少患者由于长期高血压未能满意控制或在一次重度或急进性高血压后肾功能急剧恶化 血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响 0 2 4 6 8 10 12 14 9598101104107110113116119 r 0 69 P 0 05 130 85 140 90 GFR mL min year 平均动脉压MAP mmHg 未治疗的高血压 MogensenCE JInternMed 2003Jul 254 1 45 66 我国CKD患者的高血压知晓率是76 4 接受各类降压药物治疗的占78 2 其中仅11 8 得到了有效的血压控制 以血压降至130 80mmHg为理想血压水平 如果将血压控制标准提高为140 90mmHg 有效控制率也仅有25 5 全国肾实质性高血压调查协作组 中华医学杂志 2003 83 2 137 138 CKD高血压患病率高 知晓率低 治疗率低 流行病学资料显示 慢性肾病 CKD 患者是心血管疾病高发人群 6050403020100 16 5 冠状动脉疾病 58 5 左心室肥厚 5 6 卒中 31 5 大血管病变 侯凡凡等 中华医学杂志2005 85 7 458 463 心血管疾病发生率 我国5省市自治区7家三级甲等医院1239例慢性肾脏病患者调查结果 轻度肾功能不全即可显著增加心血管死亡率和发病率 筛选1 120 295例受试者在1996 2000年间持续监测肌酐的变化情况 GoASetal NEJM2004 351 13 1296 1305 CRI 慢性肾功能不全 CKD与心血管疾病 在肾脏病的各个阶段中 心血管疾病都是病人死亡的首要原因 CKD病人心血管疾病死亡率是普通人群的15倍以上 大部分CKD3 4期患者在进入ESRD前 就死于CVD ESRD患者一年死亡率约20 一半患者的死因为CVD 尿毒症患者心血管疾病死亡率是普通人群的35倍 蛋白尿和CV疾病 Wachtelletal JHypertens2002 20 405 12 LIFE试验 8 029名高血压受试者伴左心室肥大 平均年龄66岁 患病率 403020100 糖尿病脑血管疾病外周血管疾病冠状血管疾病 正常蛋白尿微量蛋白尿 白蛋白 肌酐 3 5mg mmol 大量蛋白尿 白蛋白 肌酐 35mg mmol 血压 蛋白尿与GFR下降速率的关系 MDRD研究 蛋白尿1 3g d的病人 控制MAP 98 135 80 mmHg 有协同肾保护作用蛋白尿 3g d的病人 控制MAP 92 125 75 mmHg 有协同肾保护作用 0 5 10 15 PREVEND研究 尿蛋白水平与心血管及非心血管死亡率显著相关 n 40 548受试者 年龄28 75岁 Groningen地区 Hillegeetal Circulation2002 106 14 1777 82 2007ESH ESC高血压指南 ARB是微量白蛋白尿 肾功能不全 ESRD 蛋白尿首选的抗高血压药 2007ESH ESC高血压指南指出 ARB是微量白蛋白尿 肾功能不全 ESRD 蛋白尿首选的抗高血压药之一 体内多个脏器均存在局部RAS 局部RAS特点 局部形成Ang 其兴奋情况与系统RAS可以完全无关以自分泌 旁分泌方式作用局部Ang 浓度远较系统中高可与局部AT1受体高比例结合常常可以长期兴奋局部AT1受体除了Ang 可激活外 很多其他因素也可激活例如 LDL 胰岛素 牵张刺激 雌二醇 促红素 蛋白尿 某些细胞因子等等 血管紧张素II与肾脏损伤 血管紧张素II 巨噬细胞浸润细胞外间质增生趋化因子 TGF PAI 1 细胞增生胶原沉积细胞凋亡 肾小球硬化肾间质纤维化 肾单位减少 肾小球压力性损伤氧化应激蛋白尿核因子 kB活化 肾小球内压 肾小球滤过率 慢性肾脏疾病 TGF 转化生长因子 PAI 1 血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型 吴安邦 腎脏与透析 2004 16 187 AngII在肾脏疾病事件链中的重要作用 大量蛋白尿 微量蛋白尿 肾性蛋白尿 内皮功能障碍 终末期肾病 ERSD 死亡 危险因素糖尿病高血压等 AngII 高血压 肾小球内压 压力依赖性途径 细胞因子细胞外基质 ECM 直接损伤肾脏 非压力依赖性途径 阻断组织RAS是ACEI ARB的关键作用 ARB ARBACEI 作用在受体水平 同时阻断经典和非经典途径增强AT2受体的作用对其它因素无影响 不良反应极少Scr10ml min 作用在转换酶水平只阻断经典途径 逃逸现象不影响AT2受体作用阻断缓激肽灭活 干咳 血管性水肿Scr30ml min ARB与ACEI的区别 AII ARB的肾脏保护 AT1受体 AT2受体 血管收缩醛固酮水钠潴留刺激生长对抗凋亡促进纤维化促进血栓形成促氧化作用 AT1和AT2受体不同的介导作用 血管舒张促氧化作用抑制生长促进凋亡 纤维化 血栓形成 氧化还原作用 MARVAL研究 GiancarloViberti etal Circulation2002 106 672 678 完成试验例数145例 完成试验例数146例 多中心 双盲 随机 活性对照 平行组研究 缬沙坦组169例80mg 天 氨氯地平组163例5mg 天 332例患者入组 MARVAL研究目的 主要目的评估代文 与氨氯地平对2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者白蛋白排泄率 AER 作用的差别次要目的1 检验代文 对2型糖尿病伴有高血压 140 90mmHg 亚组AER的作用2 比较组间恢复至正常白蛋白尿水平 AER 20 g min 的患者例数 Circulation 2002 106 672 8 两组降压疗效相同代文 显著降低尿白蛋白排泄率 AER VibertiG WheeldonNM etal Circulation 2002 106 672 8 代文 组有更多患者恢复至正常尿白蛋白尿水平 GiancarloViberti etal Circulation 2002 106 672 8 正常血压亚组代文 显著仍可降低尿白蛋白排泄率 GiancarloViberti etal Circulation 2002 106 672 8 p 0 001 代文 氨氯地平 代文 n 62 MARVAL研究的主要结果 在2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者中 与氨氯地平组相比 代文 组血压降低幅度相同白蛋白排泄率 AER 显著降低恢复至正常白蛋白尿水平的患者显著增多且对正常血压和高血压亚组患者AER的作用相似 代文 降低微量白蛋白尿是完全独立于降压作用之外 GiancarloViberti etal Circulation 2002 106 672 678 MARVAL研究的重要启示 器官保护 在ARB的现有研究中 MARVAL试验唯一证明了代文 完全独立于降压的肾保护作用降压效力 对2型糖尿病患者 代文 的血压控制非常理想 与氨氯地平相当 大剂量代文 降低微量白蛋白尿及蛋白尿最新循证解读 DROP研究DiovanReductionOfProteinuriaStudy SMART研究ShigaMicroAlbumiuriaReductionTrial 研究目的 1 评估代文和氨氯地平在严格控制血压的情况下对2型糖尿病伴高血压患者微量白蛋白尿的影响2 评估在已应用ACEI的患者中应用代文或氨氯地平有无额外的益处研究设计 前瞻性 多中心 随机 活性药物对照 平行组研究 导入期8周 治疗期24周研究对象 150例日本的2型糖尿病伴高血压患者 平均年龄62岁 白蛋白 肌酐比值 ACR 为30 299ug mg 经抗高血压治疗血压130 80 180 110mmHg 或未治疗过血压140 90 180 130mmHg SMARTGroup DiabetesCare2007 30 1581 1583 SMART研究 治疗方案 起始剂量代文80mg d或氨氯地平5mg d 治疗4周血压仍 130 80mmHg 则剂量加倍 160mg 10mg 治疗8周血压仍未控制 则开放性加用其他抗高血压药治疗 ACEI除外 SMARTGroup DiabetesCare2007 30 1581 1583 SMART研究 SMART研究总结代文和CCB可同等程度显著降低血压 使患者血压达标代文显著降低蛋白尿水平 作用独立降压之外 而CCB对蛋白尿的作用依赖于血压的降低在CCB与ARB同等降压的情况下 只有代文不论在单药还是合并使用ACEI的情况下均能进一步降低蛋白尿水平代文能够维持HbA1c水平 CCB持续增加HbA1c水平 SMARTGroup DiabetesCare2007 30 1581 1583 SMART研究 SMART研究结论不论是代文单药治疗还是与ACEI联合治疗 大剂量代文强化血压控制可带来更加显著的蛋白尿的下降 代文应该成为2型糖尿病伴蛋白尿合并高血压患者的一线药物 而且不论是单药治疗还是与ACEI联合治疗 SMARTGroup DiabetesCare2007 30 1581 1583 SMART研究 研究目的 评估大剂量代文是否比常规剂量更有效降低糖尿病肾病患者的蛋白尿研究设计 多中心 随机 双盲 平行组对照研究 安慰剂导入期3周 治疗期30周研究对象 391例2型糖尿病伴蛋白尿 高血压患者 尿蛋白20 700 g 分 平均年龄57 6岁 Hollenbergetal JHypertens2007 25 1921 1926 DROP研究 治疗方案 代文160mg d治疗4周 从第5周开始至30周 患者分别接受代文160mg d 320mg d及640mg d治疗 Hollenbergetal JHypertens2007 25 1921 1926 注 治疗6周后如血压未达到 130 80mmHg 可加用其他抗高血压药治疗 除ACEI外 DROP研究 DROP研究总结代文640mg 320mg与160mg相比显示了更强的降低蛋白尿作用对血压 130 80mmHg的患者 代文640mg同样具有更强的降低蛋白尿作用代文640mg 320mg可使更多患者尿蛋白恢复至正常水平各组患者均耐受性良好 仅640mg组头晕