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淋巴瘤 刘宇宏延安大学附属医院血液科 延安大学临床医学专业课程 课程名称 内科学 开课单位 延大附院内科学教研室 讲授人 刘宇宏副主任医师副教授 淋巴瘤lymphoma延大附院内科教研室刘宇宏 讲授目的和要求 1 掌握霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征 组织学分型 临床表现 诊断依据 临床分期2 熟悉淋巴瘤的治疗原则 讲授主要内容 概述病因和发病机制病理临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗 一种起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中 最易受累及的部位有淋巴结 扁桃体 脾及骨髓主要表现为无痛性的淋巴结肿大 可伴发热 消瘦 盗汗及瘙痒等全身症状淋巴瘤是一组高度异质性的疾病 不同亚型的淋巴瘤其临床表现 病理类型 对治疗的反应和预后有很大的差异 概述 WhY 病因和发病机制 淋巴瘤的病因与发病机制至今尚未清楚 与下列因素有密切关系感染因素 病毒感染如EBV HTLV HIV细菌感染如幽门螺旋杆菌免疫因素 宿主的免疫功能与淋巴瘤的发病也有较高程度的相关性理化因素环境污染 病理 淋巴瘤从组织病理学上主要分为霍奇金淋巴瘤 Hodgkinlymphoma HL 和非霍奇金淋巴瘤 non Hodgkinlymphoma NHL 两大类比较两类淋巴瘤的细胞学来源 病变部位 临床表现 染色体易位和治愈的可能性等 提示HL和NHL是两类不同的肿瘤 Lymphoma HodgkinLymphomaNonHodgkinLymphoma NHL HD NHL BasedonthehistologicalrecognitionoftheReed Sternbergcellinanappropriatecellularbackground LymphomaisdividedintoHDandNHL Thisclassificationisveryimportantforalotofpracticalreasons 霍奇金淋巴瘤 基本病理特征是在多形性炎症浸润性背景中找到里 斯细胞 Reed Sternberg HL是一种独特的淋巴瘤类型 其瘤细胞的成分复杂 多呈肉芽肿改变 目前采用Rye会议方法分型 R S细胞 大小不一 核仁大 胞浆嗜双色 霍奇金淋巴瘤分型 NCCN 2006年 经典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞为主型结节硬化型混合细胞型淋巴细胞消减型结节状淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 经典型霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 NHL的命名和分类极不一致 目前认为 淋巴细胞和组织细胞在组织发生 细胞形态以及功能上均有不同 淋巴细胞中的B和T细胞也是两类不同功能的细胞 加上NHL的明显异质性 使分类复杂多变 目前以免疫学和形态学为基础 将免疫组化 细胞遗传和基因检测等新技术应用于分型中 WHO的2001年新分类B细胞淋巴瘤前B细胞肿瘤前B淋巴母细胞性白血病 淋巴瘤 B ALL 成熟 外周 B细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病 小淋巴细胞性淋巴瘤 B CLL SLL 前淋巴细胞性白血病 B PLL 淋巴浆细胞性淋巴瘤 LPL 脾边缘区B细胞淋巴瘤 绒毛状淋巴细胞 SMZL 毛细胞白血病 HCL 浆细胞骨髓瘤 浆细胞瘤 PCM PCL MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤 MALT MZL 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤 单核样B细胞淋巴瘤 MZL 滤泡性淋巴瘤 FL 分级I II III 套细胞淋巴瘤 MCL 弥漫性大B细胞淋巴瘤 DLBLC 变型 中心母细胞性 免疫母细胞 富于T细胞和组织型 淋巴瘤样肉芽肿型 间变性大B细胞型 浆母细胞型亚型 纵隔 胸腺 血管内 原发性渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤 BL T细胞淋巴瘤前T细胞肿瘤前T淋巴母细胞淋巴瘤 白血病 T LBL ALL 成熟T细胞和NK细胞肿瘤慢性前淋巴细胞性白血病 T PLL 颗粒淋巴细胞性白血病 T LGL 侵袭性NK细胞白血病 ANKCL 成人T细胞淋巴瘤 白血病 ATCL L SMZL 结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型 NK TCL 肠病型T细胞淋巴瘤 ITCL 肝脾 T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤覃样肉芽肿 Sezary综合征间变性大细胞淋巴瘤 ALCL T和裸细胞 原发性皮肤型外周T细胞淋巴瘤 无其他特征 PTCL 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 AITCL 间变性大细胞性淋巴瘤 ALCL T和裸细胞 原发性全身型 WHO的2000年分类 结合侵袭程度 能更好地理解分类B细胞肿瘤T和NK细胞肿瘤惰性淋巴瘤B CLL 小淋巴细胞淋巴瘤覃样霉菌病 SS淋巴浆细胞性淋巴瘤成人T细胞白血病 慢性 滤泡性淋巴瘤 I II级 T细胞颗粒淋巴细胞白血病MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤毛细胞白血病侵袭性淋巴瘤B细胞前淋巴细胞白血病外周T细胞淋巴瘤 非特殊型滤泡性淋巴瘤 III级 血管免疫母细胞性淋巴瘤套细胞淋巴瘤肠道T细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞型淋巴瘤结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型浆细胞瘤 骨髓瘤间变性大细胞淋巴瘤 T 裸细胞 肠病型T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤成人T细胞白血病 急性 高度侵袭性淋巴瘤前B淋巴母细胞性前T淋巴母细胞性伯基特淋巴瘤 组织学分类 国际淋巴瘤分类研究组 对1403例分类研究DLBCL31 滤泡性22 小淋巴细胞 CLL型 6 套细胞型6 周围T细胞6 边缘区B细胞MALT型5 余下各亚型均 2 主要惰性NHL种类 滤泡型淋巴瘤 FL 小细胞淋巴瘤 SLL 淋巴结边缘带淋巴瘤 MZL 结外边缘带淋巴瘤 MALT 脾边缘带淋巴瘤 SMZL 淋巴浆细胞样淋巴瘤 LPL 其他淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 中年人多见 诊断时已处于晚期 可出现结外病变包括多灶性肠黏膜下结节边缘带淋巴瘤 中年人多见 不少患者有自身免疫性疾病 如桥本氏甲状腺炎 Sjogren综合征 幽门螺杆菌性胃炎累及黏膜相关淋巴组织者称MALT淋巴瘤 可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤 尽管近年来 对淋巴瘤的分类 型 进行了不断探索 提出了一些新的分型 但是这些分类仍然很繁杂 目前较普遍的作法 仍以工作分型为基础 参考上述分类 再通过系列单抗的免疫组化染色及染色体检查了解免疫表型与细胞遗传特性等 以便深入了解本病的本质特征 为以后选择治疗方案 判断预后提供依据 临床表现 共同表现 1无痛性淋巴结肿大2局部肿块全身性淋巴结 扁桃体 骨髓 脾全身症状多样性 临床表现 淋巴结和淋巴组织起病 浅表淋巴结起病占多数 而HD又多于NHL 受累淋巴结以颈部为最多 其次是腋下 腹股沟 一般为无痛性 进行性肿大 中等硬度 早期可活动 晚期多发生粘连及多个肿大淋巴结融合成块 20 NHL患者淋巴结肿大在某一时间可暂时停顿 甚至缩小 以致于误诊为淋巴结炎或淋巴结核 临床表现 淋巴结和淋巴组织起病 深部淋巴结 NHL多纵隔淋巴结 上腔静脉综合征气管 食管 喉返神经腹膜后淋巴结 不明原因的发热 肾脏压迫咽淋巴环 咽痛 异物感 呼吸不畅肝脾 肝脾肿大 黄疸 门脉高压 agrossspecimenofliver 图注 患者 女 52岁 腹腔及双腋下巨大肿块半年余 出现腹水1月 临床表现 结外起病 胃肠道 上腹痛 呕吐等症状 小肠淋巴瘤好发于回盲部 常有慢性腹泻 也可发生脂肪泻 还可引起肠梗阻 Lymphoma in duodenun 临床表现 结外起病 皮肤较少见 称为蕈样霉菌病 特异性表现有肿块 结节 浸润斑块 溃疡 丘疹等 非特异性表现有搔痒 带状疱疹 获得性鱼鳞癣 干皮症 剥脱性红皮病 结节性红斑 皮肤异色病等尚有少数病例原发于肺 骨骼 泌尿道及中枢神经系统 引起各类症状 Mediastinalnodes chestradiograph 其他部位淋巴瘤 淋巴瘤浸润心包 期 指单个淋巴结区 或单个结外器官局部受累 E 期 指横膈同侧的两个或多个淋巴结区受累 或病变侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧1个以上淋巴结区 E 期 指横膈上下均有淋巴结病变 可伴脾累及 S 结外器官局限受累 E 或脾与局限性结外器官受累 ES 期 指一个或多个淋巴结以外器官的广泛或播散性侵犯 伴或不伴相关淋巴结肿大 肝或骨髓累及均属 期 分期 分组 任何一期又分A B两组 A组无系统症状 B组有系统症状体重下降 10 6月内发热38 以上 3天盗汗 实验室检查 1 血常规 Hb 轻 中 B 1 5 L 2 B超 CT X线 腹膜后淋巴结 肝 胆 脾 肾3 骨髓 找到里 斯 R S 细胞对诊断 分期有利 期4 血生化 ESR LDH NHL AKP Ca Coombstest 5病理活检 确诊 诊断及鉴别诊断 1 诊断 临床症状 病理活检 诊断应包括病名 分期 分组 如HD B2 鉴别诊断 1 淋巴结核2 淋巴结炎3 肿瘤转移4 结核5 败血症6 结缔组织病 女性55岁 工人 右颈部包块6月 颈淋巴结活检诊断 淋巴细胞分化不良型淋巴瘤 体检 肝未及 脾肋下6cm 腹腔触及肿块约3 4cm 骨髓片中发现12 的原始淋巴细胞 哪种处理措施最佳 A 局部淋巴结照射B 全身淋巴结照射C 全身淋巴结照射 化疗D 联合化疗E 化疗 脾切除 化学治疗i HD1 目前治疗HD的策略是化疗为主的放化疗综合治疗 2 化疗方案 MOPP ABVD MOPP ABVD 疗程 至少6疗程 或完全缓解 2疗程 1 2年 疗效 CR80 以上 10年无病生存率63 4 化学治疗ii NHL1 疗效决定于病理组织类型 而临床分期的重要性不如HD 2 化疗方案 CHOP BACOP3 疗程 同HD4 疗效 低度恶性组 期较好 可无复发 成活10年以上 期较差 中度恶性组 期CR低于70 重度恶性组 CR低 不治疗几周 几月死亡 放射治疗i 放射源 Co60 用直线加速器放射量 30 40Gy 3 4周为一疗程放射方式 倒Y式 斗蓬式治疗选择 1 HD临床分期主要疗法 A A扩大照射 膈上斗蓬式 膈下倒Y B B全淋巴结照射 或单用联合化 A放疗 化疗 B 单用联合化疗 放射治疗ii 2 NHL低度恶性 及 期 中度恶性 期可单独应用扩大照射 其余各期化疗 必要时局部放疗作为姑息治疗 其他治疗i 手术治疗 活检 提高血象骨髓移植 异基因或自身骨髓移植 自体外周血干细胞移植 干扰素 IFN 300万蕈样肉芽肿 滤泡性小裂细胞型 淋巴瘤诊断 治疗方法进展 诊断新进展 一 淋巴瘤免疫组化标记的应用 1 与淋巴网状组织细胞反应性增生 RH 鉴别 B细胞淋巴瘤与RH可以应用IgH及IgL标记来区别 因为有75 的淋巴瘤仅IgH或IgL单项阳性 如此即为单克隆性增生 如2项均阳性 则多为多克隆性RH 2 淋巴瘤与非淋巴系统肿瘤的区别 主要作LCA 白细胞共同抗原 EMA 上皮膜抗 原 标记排除未分化癌 Vimentin标记区别间叶组织源 3 淋巴瘤细胞分型 L26 全B UCHL 1 CD45 全T CD4 T辅 CD8 T抑 R S细胞 来源不肯定 诊断新进展 诊断新进展 二 基因诊断技术的应用主要是通过对IG及TCR基因重排分析 解决病理组织学于确定的困难 1 瘤细胞分化程度的判断 B细胞中Ig的重排规律为干细胞无重排 前 前B有H链的DJ重排 前B有V DJ重排 并转录翻译IgM重链 L链重排在前B之后开始 首先是VK JK 如重排失败 则等位K基因再次重排 如再次失败 则开始V 与J基因重排 产生K与 链 有如此重排 肯定为恶性 诊断新进展2 分析瘤细胞来源 B细胞 IgH基因重排 T细胞 TCR 基因重排 TCR 重排率很低 经验 NHL细胞 IgH及TCR基因重排分析任一阳性 恶性 仅有TCR 重排 T NHL仅IgH重排 B NHL 一 难治性淋巴瘤化疗进展1 难治性淋巴瘤倾向性定义 经常用化疗方案治疗2周期以上无效 或退缩后很快复发者 或用2种常用方案化疗无效者 2 耐药原因 与MDR 1基因及其Pgp有关 但不能完全认为与此有关 治疗进展 治疗进展 3 克服的对策 1 增加剂量 需细胞因子保驾治疗 2 选用未用的新药 3 改变用药方法和途径 短程改长程 静脉改口服等 4 耐药逆转剂 环孢素A 治疗进展 二 淋巴瘤生物学治疗进展生物学治疗 调动宿主天然防卫机制或给予机制产生的某些物质 或体外合成类似物 取得抗肿瘤效应 该治疗分5个层次水平 1 基因水平 Bcl 2反义核酸治疗 机理 使Bcl 2蛋白下调 促进肿瘤细胞凋亡 对耐药的逆转有一定作用 加强化疗效果 2 分子水平 细胞因子治疗 治疗进展 干扰素 使用指征 1 作为缓解期或移植后MDR的巩固治疗 2 与CHOP CVP等常规化疗联合 作为低度恶性淋巴瘤的诱导治 3 治疗初治或复发的皮肤T细胞淋巴瘤 IFN 300万u 每周3次 3 12个月 白介素 2 IL 2 主要用于移植后的巩固治疗方法之一 似乎副作用大 效果尚不确定 治疗进展 3 蛋白水平 抗CD20单抗 Rintuminab 又称IDEC C2B8 为人IgG1嵌合型单抗 是FDA批准的第一个抗肿瘤单抗 CD20 表达于所有正常B细胞及 90 B细胞淋巴瘤 在细胞周期起始及细胞分化过程中起重大作用 Rintuminab与化疗合用具有协同作用 很有发展前景 CD20positive 治疗进展4 细胞水平 免疫活性细胞 过继免疫 主要用于与EBV相关的PTLD 称移植后淋巴系统增殖病 的防治 5 疫苗水平 肿瘤独特型疫苗 树突状细胞 Dendriticcell 肿瘤相关抗原体外共同培养 生成疫苗 回输 激活 扩增CD4 CD8 T细胞 T细胞介导的抗肿瘤免疫 Hsu等用该法治疗41例经标准化疗后的滤泡性淋巴瘤 其中20例 49 产生特异性免疫反应有2例残余病变完全消失 有反应的20例缓解期及生存期显著延长 这是一项很有前途的治疗方法 附1 治疗HD的常用方案 MOPP HN26mg mm静注1 8天VCR1 4mg mm静注1 8天PCZ100mg mm口服1 14天PDN40mg mm口服1 14天ABVD ADM25mg mm静注1 15天BLM10mg mm静注1 15天VLB6mg静注1 15天DTIC375mg mm静注1 15天 附2 治疗NHL常用方法CHOP CT