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超声辅助评估类风湿性关节炎达标治疗的开放性 多中心 前瞻性临床研究 背景 类风湿关节炎 RA 是一种常见的自身免疫性疾病 如不及时诊断和治疗 可发展为关节僵直 畸形 致残 目前仍是我国女性残疾的第一位的原因 早期诊断 达标治疗是目前最重要的RA治疗理念 达 标 就是达到 RA缓解 这个目标 RA治疗有明显的 窗口期 起病6个月内 在窗口期内能达到完全缓解的患者其预后明显优于慢性病程患者 部分患者甚至有望完全停药 常用RA病情活动度评估方法 缓解 低度活动 中度活动 高度活动 背景 达到临床缓解或低活动度是RA的治疗目标 部分患者即使 达标 了 仍然会发生关节畸形逐渐加重 就是 炎症与骨破坏分离 现象 近期的研究认为 炎症与骨破坏分离 现象发生的原因可能是亚临床关节炎 无临床症状 但MRI或超声可发现骨髓炎或侵蚀性滑膜炎 的存在 超高频超声可以很敏感地发现亚临床关节炎的存在 背景 RA患者经诱导缓解达临床缓解及低活动度后 许多病人 包括部分医师 倾向于减量治疗 但实际上仅有少数患者可以持续临床缓解 我们假设该现象与患者亚临床关节炎的存在相关 即目前临床认为的达标状态 临床缓解 并没有达到真正意义的完全缓解 这些患者中还存在着可以被敏感仪器发现的亚临床关节炎 过早减量及降低治疗强度会导致RA的缓慢发展甚至急剧加重 研究目的 使用超高频超声仪评价经过正规达标治疗的类风湿关节炎 当达到病人评估的病情缓解和医师评估的病情缓解时 是否仍存在亚临床关节炎 即病人评估的病情缓解和医师评估的病情缓解是否为 真实缓解 从而指导临床制定更准确的治疗方案 首先对进入项目的RA患者进行规范化的治疗 在达到以下治疗目标时 RA患者患者自评疾病活动度认为缓解时 经治医生用标准评估工具评估患者达到病情缓解时 以上2条件均达到时 检查RA所涉及关节 了解是否仍存在亚临床关节炎 研究内容 研究方法 在包括本院在内的9家医院风湿科内 对RA患者进行正规达标治疗 在病人评估的病情缓解或 和医师评估的病情缓解时用超声检查44个关节是否有 亚临床关节炎 即是否为 真实缓解 从而指导临床制定更准确的治疗方案 避免疾病的反复加重 同时比较 1 患者与医生均评估临床缓解时 双手及双腕关节X线骨破坏进展 2 维持期6月 维持期9月的SDAI CDAI DAS44 DAS28 EULAR疗效 ACR疗效以及病人自测参数RAPID3 试验设计方法 开放 多中心 前瞻性临床应用研究 受试对象 符合入选 排除标准的活动性类风湿关节炎患者 入选标准 符合1987年美国风湿病学会分类标准或者符合ACR EULAR2010年RA分类标准的RA患者 年龄18 75岁 含 病情中高活动度 符合以下指标至少有两项或以上 SDAI 11 CDAI 10 DAS28 3 2 超声检查 骨侵蚀及能量多普勒 1级 或滑膜增生及能量多普勒 1级 受试前 如果受试者服用激素 其剂量 相当于泼尼松的剂量 必须稳定在 10mg d至少已稳定4周 育龄期妇女同意在试验期间采用有效的避孕措施 筛选时育龄女性的尿妊娠试验应呈阴性反应 自愿签署知情同意书 并遵守研究方案的要求 排除标准 在筛选前8周内进行过较大外科手术 包括关节手术 或入组后6月内计划进行较大手术者 患有除了类风湿关节炎以外其他风湿性自身免疫性疾病者 包括系统性红斑狼疮 SLE 混合型结缔组织病 MTCD 硬皮病 多肌炎 但伴有Sjogren综合征得受试者允许参加本实验 如果ANA阳性 应结合临床状态和抗DNA抗体试验阴性等排除受试者患SLE的可能 手腕X光片分期为IV级的类风湿关节炎 曾经或正在患有除了类风湿关节炎以外的炎症性关节炎 如痛风 反应性关节炎 银屑性关节炎 血清阴性脊柱关节病 莱姆病 在筛选前4周内 或5个半衰期 两者中取时间最长的一个 接受过任何研究药物者 基线前4周内曾接种过任意疫苗者 排除标准 基线前4周内使用过任何烷化剂如环磷酰胺 苯丁酸氮芥 或全淋巴照射治疗 伴有严重的 未控制的心血管疾病 神经系统疾病 肺部疾病 包括阻塞性肺病和间质性肺病 肾病 肝病 内分泌 包括未控制血糖 和胃肠等疾病的受试者 伴有未控制的疾病状态 如哮喘 银屑病 炎症性肠病等疾病 通常需口服或注射皮质激素治疗复发的受试者 已知的目前有活动性的或有复发性的细菌性 病毒性 真菌性 分支杆菌性或其他感染病史 包括但不限于结核病和非典型的分支杆菌疾病 胸部X线显示有肉芽肿性疾病 乙型和丙型肝炎 HIV感染 带状疱疹 或者在筛选前4周内需要住院治疗和静脉注射抗生素治疗者或在筛选前2周内需服用抗生素治疗的任何感染者 有恶性肿瘤病史 包括实体瘤和血液恶性肿瘤的受试者 已切除或治愈的皮肤基底细胞癌除外 排除标准 妊娠或哺乳期的妇女 母乳喂养 患者神经病变和其他疼痛性疾病 会干扰疼痛评价的受试者 血清肌酐值大于135umol L 1 5mg dl 丙氨酸氨基转移酶 ALT 或天冬氨酸氨基转移酶 AST 大于正常值上限2倍 如果首次测定ALT或AST大于正常值上限2倍 在筛选期时应该再次取样测定 或总胆红素大于正常值上限 如果首次测定总胆红素大于正常值上限 在筛选期内应该再次取样测定 血小板计数 50X109 L 或白细胞 2 5X109 L 试验流程图 关于试验方案的详细说明 B超提示亚临床关节炎定义为以超高频能量多普勒发现伴血流通量的关节滑膜炎 临床病情缓解定义为SDAI 3 3 CDAI 2 8 DAS28 2 6 两项或以上达标 持续CR定义为两个随访点 相隔3个月 均达到CR 病人分别入组后 接受依那西普 每周50mg 皮下注射 联合甲氨蝶呤片 10 15mg 周 治疗1 6月 以及接受MTX 10 15mg 周 N种DMARDs药物组治疗1 6月 入组后所用DMARDs可以不同于入组前所用DMARD 剂量应达最大耐受量 本研究允许使用的DMARDs包括ACR及我国RA指南推荐的各种药物 如甲氨蝶呤 来氟米特 柳氮磺胺吡啶 羟氯喹 艾得辛 多西环素等 对于超声提示DAS44个关节均未发现伴有血流通量的关节滑膜炎患者 定义为 真实缓解 可进入药物减停开放期 可与患者商量后一起决定后期维持治疗方案 诱导缓解期各组所用DMARDs应至少一种达到最大耐受剂量 诱导缓解期可以持续到2年以上 诱导期3月或患者认为病情缓解时或医生评估临床病情缓解行第二次关节超声评估 维持期3月或患者与医生均评估临床病情缓解行时第三次关节超声评估 达 真实缓解 进入药物减停期的患者 再持续临床随访6 12月 无症状不再做关节超声检查 随访观察期达12月后 无论是否病情缓解均不再随访 需要书面记录临床随访的时间点 共5个 入选时 诱导期3月或患者认为病情缓解时或医生评估临床病情缓解行第二次关节超声评估 维持期3月或患者认为病情缓解时与医生评估临床病情缓解行第三次关节超声评估 维持期6月 维持期9月 停药标准 如果出现以下情况之一 研究者可以考虑停药观察 发生严重不良事件 并且和试验药物有一定关系 出现药物不良反应 并且对症治疗不能有效缓解者 实验室检查 排除一过性实验室检查值异常 丙氨酸氨基转移酶 ALT 或天冬氨酸氨基转移酶 AST 大于正常值上限2倍 或WBC 3 109 L 或PLT 80 109 L 受试者发生其他疾病 并且试验药物可能会加重病情者 退出条件 研究者必须对中途退出的受试者详细记录其退出的理由与日期 试验过程中可能中断试验的病例有以下几类 试验中途发现不符合病例入选 排除标准者 用药过程中因为药物不良反应 或者其他原因而中断治疗 4周者 如发生其他疾病而不得不停止治疗 移居外地 失访等 受试者自行停药并放弃继续参加试验 因严重的药物不良反应 必须提前停止用药 受试者依从性差 未能按时或按医嘱用药者 并发其他严重疾病者 研究者认为不宜继续用药者 未按要求完成所检查项目 不能进行评价者 B超评估 在研究药物首次给药前21天内完成筛选访视 在首次给药当天进行基线访视 分别在入选时 诱导期3月或患者认为病情缓解时或医生评估临床病情缓解行第二次关节超声评估 维持期3月或患者认为病情缓解时与医生评估临床病情缓解行第三次关节超声评估 维持期6月 维持期9月 并记录访视结果 除基线外 每次访视的时间窗为 7天 以基线计 访视评估的标准化顺序 受试者健康状况评估 HAQ 以及EQ 5D健康问卷受试者自身评估的测定 疼痛的VAS 疾病活动度总体评估的VAS 治疗医生或关节评估员 对受累关节计数对疾病活动度VAS及安全性 不良事件 生命体征 伴随用药 实验室数据审核 的总体评价治疗医生开出检验单和特殊检查 指导受试者进行抽血 手腕X光片等检查 对DAS44内关节的正规超声检查 目标关节的滑膜厚度 关节腔积液 血流通量 软骨侵蚀情况 评估人员 关节评估员风湿病专家或是有经验的关节炎评估人员 无权限知道受试者的其它数据信息 在每次访视时 每一位受试者均由相同的关节评估人员进行评判 主要研究者风湿病专家 有权限知道受试者的其它数据信息 可以根据受试者的临床治疗反应和实验室指标作出所有关于治疗的决定 超声评估员风湿病专家或是有经验的关节超声评估人员 无权限知道受试者的其它数据信息 在每次访视时 每一位受试者均由相同的关节超声评估人员进行评判 观察指标 主要观察终点 患者与医生均评估临床缓解时 两种维持治疗方案实现 超声缓解 的病人比例 患者与医生均评估临床缓解时 双手及双腕关节X线骨破坏进展 次要观察终点 患者与医生均评估病情缓解行第三次关节超声评估 维持期6月 维持期9月的SDAI CDAI DAS DAS28 EULAR疗效 ACR疗效以及病人自测参数RAPID3 临床观察指标及评估 休息痛 采用10cm目视模拟标尺法 由受试者指出疼痛程度晨僵持续时间 分钟 由受试者记录早晨醒来时出现关节僵硬至消失之间的时间肿胀关节数 SJC 以44个关节计数 压痛的关节数 TJC 以44个关节计数 健康评价 HAQ 治疗前后由受试者对自己日常生活能力包括穿衣 站立 吃喝 行走 卫生 抓握等20项指标进行评估 评估分四级 0 无困难 1 有些困难 2 很困难 3 不能进行 受试者用10cm目视模拟标尺 对用药前后疾病综合状况做出评估医生对目前疾病状况的评估 常规实验室指标 入选时 诱导期3月或患者认为病情缓解时或医生评估病情缓解 维持期3月或患者认为病情缓解时与医生评估病情缓解 检测血常规 红细胞计数 白细胞计数及分类 血小板计数 血红蛋白 生化检查 肝肾功能ALT AST TBIL BUN Cr 尿常规 血沉 ESR 和C反应蛋白 CRP 采用定量法 类风湿因子 RF 检查 抗CCP抗体 安全性观察指标 入组前进行HbsAg抗体 HCV Ab 结核筛选 ANA及ECG检查 试验中需要监测的指标包括 血常规 尿常规 肝肾功能和胸片 X线影像学观察指标 双手腕X光片 入选时 维持期达12个月或患者与医生均评估临床病情缓解 各检查一次 必要时加做其他部位的检查 采用改良Sharp评分对受累关节评分 多普勒观察指标 骨侵蚀 关节腔积液 滑膜增生 能量多普勒 入选时 诱导期3月或患者认为病情缓解时或医生评估临床病情缓解行第二次关节超声评估 维持期3月或患者与医生均评估病情缓解行第三次关节超声评估 各检查一次 疗效评估 临床疗效SDAI CDAI DSA28 DAS44 RAPID3 手 腕X线摄片评估vanderHeijde改良Sharp评分 安全性评估 不良反应和事件发生的性质和频率不良反应评估 研究者对不适的严重度按下列标准进行考核和记录 受试者应定期或随时就诊 0 无不适 1 轻度不适 未影响日常生活与工作 2 中度不适 影响日常生活与工作 3 重度不适 明显影响生活与良好的状态 需卧床休息 4 危及生命 安全性评估 耐受性评估每个病例治疗结束后 主管医师按照下列标准对受试者的耐受性进行综合评定 0 耐受性好 无不良反应 1 耐受性较好 不良反应轻可不必处理 2 耐受性中等 不良反应需处理 3 耐受性差 不良反应必须停药 安全性评估 意外事件 对于受试者在试验期间发生的意外事件 如脑血管意外 车祸 死亡等 需要进行记录 安全性评估 不良事件相关性 研究者应对不良事件和研究药物以及合并药之间可能存在的关联做出评估 参照以下5级分类标准评定 肯定相关 反应出现符合用药后合理的时间顺序 反应符合所疑药物已知的反应类型 停药后改善 重复给药再次出现该反应 可能有关 反应出现符合用药后合理的时间顺序 反应符合所疑药物已知的反应类型 受试者的临床状态或其他的治疗方式也有可能产生该反应 可能无关 反应出现不太符合用药后合理的时间顺序 反应不太符合所疑药物已知的反应类型 受试者的临床状态或其他的治疗方式有可能产生该反应 肯定无关 反应出现不符合用药后合理的时间顺序 反应有符合非试验药物已知的反应类型 受试者的临床状态或其他的治疗方式可能产生该反应 疾病状态改善或停止其他治疗方式反应消除 重复使用其它治疗方法反应出现 无法评定 反应出现与用药后的时间顺序无明确关系 与该药品已知的反应类型相似 同时使用的其它药物也可能引起相同的反应 上面5项中1 2 5项目记为本药的不良反应 不良反应发生率 不良反应例数 总例数 100 安全性评估 感染等严重不良事件的评估在试验观察中 应重点关注感染的发病情况 并作相应统计 若发生严重不良反应 如严重感染 严重