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医学遗传学 第一章绪论 一 医学遗传学 是医学与遗传学相结合的一门边缘学科 是研究人类疾病与遗传关系的科学 医学 遗传学 1 概念 医学遗传学 研究对象 研究范围 主要研究遗传病形成的机理 传递方式 诊断 治疗 预后 再发风险及预防方法 人类遗传病 二 医学遗传学的分支学科 细胞遗传学 研究人类染色体的数目和结构畸变类型 原因 发生率及与疾病的关系 用生化方法研究遗传病中的蛋白质或酶的变化以及核酸的相应改变 以了解分子病先天性代谢病对人类的影响 生化遗传学 从基因的结构 突变 表达 调控等方面研究遗传病的分子改变 主要对遗传病进行基因诊断和治疗 分子遗传学 群体遗传学 研究群体中的遗传结构及其变化的规律 药物遗传学 研究药物代谢的遗传差异和不同个体对药物反应的遗传基础 毒理遗传学 研究环境中导致遗传损伤的因素 诱变剂 致畸剂 致癌剂的作用原理和检出方法 免疫遗传学 研究免疫反应的遗传基础与遗传调控 为控制免疫过程 阐明免疫缺陷病提供有效手段 体外培养细胞建立细胞系 研究基因突变 表达 细胞分化和肿瘤的发生机制等 细胞杂交 基因定位等 体细胞遗传学 研究肿瘤的发生与遗传的关系 肿瘤遗传学 发育遗传学 研究胚胎发育过程中 双亲基因组的作用以及基因表达的时序性 行为遗传学 研究人类行为的遗传控制 特别是异常行为的遗传基础 以控制其发生 如癫痫 精神分裂症等 表观遗传学 研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的 即研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支 三 遗传性疾病 1 概念 简称遗传病 是由于遗传物质改变而引起的疾病 特征 染色体畸变和基因突变 终生性 遗传物质改变引起 垂直传递性 遗传病 遗传病与家族性疾病 所以遗传病并非都是家族性疾病 如AD病 多基因病 家族性疾病 家族性疾病 非家族性疾病 如AR病 遗传病 非遗传病 由环境因素引起 如 Vc缺乏导致的坏血病 缺碘导致甲状腺功能低下 甚至低智 如多指 并指 狐臭 高血压等 所以家族性疾病并非都是遗传病 家族性疾病 指某种表现出家族聚集现象的疾病 即在一个家庭中不止一个成员患同一种病 遗传病与先天性疾病 先天性疾病 指出生时即表现出来的疾病 遗传病 先天性疾病 不表现为先天性疾病 如先天性睾丸发育不全症 遗传性舞蹈病 40岁以后发病 大多数遗传病 所以先天性疾病并非都是遗传病 先天性疾病 遗传病 非遗传病 在胚胎发育过程中 由环境因素所导致的 所以遗传病并非都表现为先天性疾病 四 遗传病的类型 多基因病 单基因病 染色体病 体细胞遗传病 体细胞遗传病是由体细胞的突变基因逐渐积累所导致的疾病 故又称积累性遗传病 癌肿即为体细胞遗传病的一种 癌肿起因于遗传物质的突变 癌家族有家族性癌肿遗传易感性 五 遗传病的发病率 单基因病 3 5 多基因病 15 20 染色体病 0 5 1 体细胞遗传病 大于20 25 目前已发现的遗传病有6600种 且每年以10 50种的速度递增所以遗传病是常见病 六 遗传病对我国人群的影响 1 出生缺陷 我国每年约出生2000万个孩子 估计将有18 24万新生儿带有遗传所致的缺陷或先天畸形 无头盖骨 开放性脊柱裂 唇腭裂 翻鼻 大龄妈妈生下三只眼 鼻梁处长肉瘤 三臂畸形儿 2 造成流产 自然流产占全部妊娠的7 其中的50 是染色体异常造成的 遗传病 先天畸形 恶性肿瘤是引起城市儿童死亡的首位原因 在农村是第二位的 3 是造成儿童死亡的重要原因 5 智力低下严重影响人口素质 智力低下的患者中 多数由遗传病引起 6 受累人数多 总体估计 我国人群中约20 25 的人患有各种各样的遗传病 4 据统计 在儿童医院中 住院病儿约有1 4 1 3是患与遗传相关的疾病 每个表型正常的人 估计携带有5 6个隐性致病基因 他们虽未患遗传病 但可将这些有害基因传给后代 累及后代 综上所述 可知我国的人口现状是 2亿多人患有各种不同的遗传病 约有300万左右的痴呆儿童 中华民族的素质要提高 医生责任重大 7 致病基因携带者是发病的潜在威胁 1 第三章遗传的分子基础 第二节真核基因的分子结构 二 真核基因的分子结构特征 真核基因的组成 外显子内含子侧翼序列 断裂基因的概念 大多数真核生物的结构基因由编码序列和非编码序列两部分组成 而编码序列被非编码序列隔开 所以结构基因又称断裂基因 一 外显子和内含子 二 侧翼序列 概念 指第一个E和最后一个E两侧的一段非编码区 对基因的调控起主要作用 5 3 E1 E2 E3 I1 I2 F F 转录起始点 AATAAA 人 珠蛋白基因结构 CAAT框 TATA框 GC框 侧翼序列 侧翼序列 转录终止信号 1 启动子 是一段特异的核苷酸序列 通常位于转录起始点上游 是RNA聚合酶和转录因子结合的部位 能促进转录过程 TATA框 TATAbox 是转录因子TFII和RNA聚合酶的结合位点 促进转录 保证转录起始位置的精确性 GC框 GCbox 位于转录起始点上游约40bp 110bp之间 其碱基顺序为 GGCGGG 有两个拷贝 位于CAAT框两侧 2 增强子 位于启动子上游或下游 3 终止子 位于3 端非翻译区 包括 多聚腺苷酸 polyA 附加信号 碱基顺序为5 AATAAA 3 是多聚腺苷酸的附加信号 即在RNA相应这段顺序的下游15bp 30bp处附加100 200个腺苷酸 2 转录终止信号 是一段反向重复序列 转录出的RNA形成发卡式结构 阻碍RNA聚合酶的移动 使转录终止 所以是RNA聚合酶停止工作 停止转录的信号 5 TTGCAA TTGCAA 3 3 AACGTT AACGTT 5 第五节基因突变 一 基因突变的概念 基因突变是指DNA分子中核苷酸组成或排列顺序的改变 体细胞基因突变 恶性肿瘤的分子基础 显性基因突变 患病后代 隐性基因突变 携带者后代 基因突变后果 基因突变后果 基因突变后果 二 基因突变的类型 碱基置换移码突变动态突变 有利有害中性 颠换 类型转换 嘌呤 嘌呤 嘧啶 嘧啶 嘌呤 嘧啶 点突变效应 1 同义突变 概念 DNA CCA GGT 脯氨酸 脯氨酸 2 错义突变 概念 DNA GAA CTT 谷氨酸 缬氨酸 3 无义突变 概念 DNA TAC ATG 酪氨酸 终止密码 4 终止密码突变 概念 2 移码突变 概念 3 动态突变 一些基因的编码区或者5 端或3 端非翻译区存在三核苷酸的重复 当重复的拷贝数超过了正常范围就表现为疾病 而且这种三核苷酸拷贝数的扩展随着世代传递而增加 生命的遗传与变异 2 脆性X染色体综合征 1969年 发现了在男性智力低下患者中 X染色体长臂具有 随体和呈细丝状次缢痕 称为脆性X染色体 次缢痕在Xq27 3 表现出各种症状 所以称为脆性X染色体综合症 q27 3 脆性部位 脆性X染色体 fraX 发病率 在男性中发病率为1 1250 男性智力低下者中约有是10 20 由本病引起 也是男性智力低下多于女性的原因 男性患者核型为 46 fraX q27 Y 临床症状 中度到重度智力低下 发育快 特殊面容 前额凸 中部凹 下颌凸 月牙脸 性情孤僻 童年孤独症 大睾丸 多动症 有攻击行为 一般为男性发病 女性携带者可有轻度智力低下 发病原因 q27 3 FMR 1基因 CGGCGG CGGCGG 5 3 n 正常人n 6 46 当n 52 200 前突变 当n 230 甲基化 抑制表达 全突变 由于同源染色体插入导致n增多 减分此区不稳定 后代n 前突变女性携带者 男性患者 女性携带者30 轻低智 动态突变 第四章单基因遗传病 第三节影响单基因遗传病分析的因素 一 遗传异质性 不同的基因作用于同一组织或器官 产生相同或相似的生物学效应 这种表型相似而基因型不同的现象称为遗传异质性 等位基因异质性 基因座异质性 例如 地中海贫血 等位基因异质性 同一基因位点 基因座 上发生不同的突变所造成的一类疾病 珠蛋白基因的任何一处发生突变 都有可能造成 珠蛋白肽链合成量下降或缺乏 导致 珠蛋白肽链过剩 造成溶血性贫血 由于基因突变类型多 临床表现程度有较大差异 不同基因位点上的基因发生突变所造成的表型相同或相似 基因座异质性 例如 先天性聋哑 遗传方式 AR 多见 AD XR等 型 型 35个位点 6个位点 任一位点纯合隐性 先天性聋哑 AAbb aaBB AaBb 临床上 多数遗传病具有遗传异质性 且主要是由于不同的基因突变造成的 所以 在遗传方式 发病年龄 受累程度 进展情况和发病率上都有所不同 成骨不全症 血友病甲 乙 丙等 XR AR 糖原贮积症0 有AR XR 二 基因多效性 一个基因作用不同的组织或器官 产生多种生物学效应的现象称多效性 例如 成骨不全症 AD 致病基因A 听觉器官 视觉器官 骨骼系统 耳聋 蓝色巩膜 频发骨折 原因 涉及基因的初级效应和次级效应 一方面 是基因产物 蛋白或酶 直接或间接控制和影响不同的组织和器官的代谢功能 既所谓的初级效应 另一方面 在初级效应的基础上通过连锁反应引起一系列的次级效应 如 镰状细胞贫血症 由于异常血红蛋白 HbS 引起红细胞镰变 这是初级效应 红细胞镰变后使血液粘滞度增加 局部血流滞 各种组织器官的血管梗塞 组织坏死 引起各种临床表现 这些临床表现都是初级效应后引起的次级效应 三 遗传印记 根据孟德尔的遗传定律 当一个性状从亲代传给子代 无论携带这个性状的基因或染色体来自父方或母方 所产生的表型效应是相同的 但是目前发现同一种染色体 或基因 的改变 由于不同性别的亲代传给子女时可以引起不同的效应 产生不同的表型现象 称为遗传印记 例如 慢性进行性舞蹈病患者 如果患者致病基因由父亲遗传 一般在20岁以前发病 且病情严重 如果患者致病基因由母亲遗传者 发病年龄一般在30 50岁 Prader Willi综合症 低智肥胖矮小 Angelman综合征 低智运动语言障碍步态不稳 两种病均由15q缺失所致 Prader Willi综合症缺失的15号染色体来源于父亲 Angelman综合征缺失的15号染色体来源于母亲 四 限性遗传 控制性状或遗传病的基因位于常染色体上或性染色体上 性质是显性或隐性 由于受性别限制 只在一种性别中产生表现型 这种现象叫限性遗传 例如 子宫阴道积水 AR aa个体女性发病男性正常 男性尿道下裂 AR aa个体男性发病女性正常 五 从性遗传 控制性状或遗传病的基因位于常染色体上 基因的性质是显性或隐性 但在不同的性别有不同的表现程度和表达方式 这种遗传方式叫从性遗传 例如 早秃AD 男性 AAAa 早秃 女性 AAAa 早秃 轻 不早秃 男多于女 六 拟表型 又称表型模拟 指环境因素引起的表型与基因突变所导致的表型相同或相似 单基因病复发风险的估计 复发风险 再发风险 指家庭中已有一个或几个遗传病患者时 其有亲缘关系的亲属再患该病的可能性 10 高风险 5 低风险 5 10 中风险 第四节 亲代基因型已确定时 后代复发风险的估计 亲代的基因型通过本人或其他成员的情况能准确确定时 就可以按照遗传方式具体推算后代的复发风险 1 AD病 患者的子女或同胞复发风险为1 2 当AD病有外显不全时 则子女的复发风险为 1 2 外显率 例如 视网膜母细胞瘤外显率70 双亲之一是患者 则子女的发病率 1 2 0 7 0 35 子女带有致病基因而不发病的可能性 1 2 1 0 7 0 15 2 AR病 Aa Aa后代的复发风险为1 4 近亲婚配子女发病率明显升高 3 XD病 男性患者 XAY 的儿子正常 女儿都发病 4 XR病 女性一般不患病 男性患者的儿子正常 女儿全是携带者 女性患者的儿子都发病 女儿全是携带者 女性患者 XAXa 的后代中儿女各有1 2个体发病 亲代基因型不确定时 可根据家庭成员的发病情况 用遗传定律和亲缘系数算出双亲具有某种基因型 Aa 的可能性 二 亲代的基因型可以做概率估计时后代复发风险的估计 AR病 aa 2 3Aa 1 4Aa 2 3 1 4 1 4 1 24 1 2Aa 群体携带者频率1 50 1 4 1 50 1 4 1 800 如果夫妇双方或一方的基因型可以做概率估计 同时又提供了其他信息 如已生正常子女数 个体年龄 疾病的外显率等 则可用Bayes逆概率定律计算复发风险 它的原理是根据事情已发生的结果反过来推算形成这种结果的各种前提的概率 需做四种概率的推算 三 Bayes定律计算复发风险 3 Bayes法计算复发风险 1 前概率 理论概率 即根据遗传定律 亲缘系数推算出某成员可能具有的基因型及具这种基因型的概率 2 条件概率 在某种假设条件下出现实际情况的概率 3 联合概率 前概率与条件概率的乘积 4 后概率 联合概率 联合概率的总和 A a 1 2 2 A A 1 二 在AR病中的应用 一先天性聋哑患者与其姨表妹婚后生一正常女孩 再生孩子患先天性聋哑的风险多大 2 2可能的基因型AaAA 前概率 条件概率 联合概率1 4 1 2 1 83 4 1 8 1 8 6 8 1 7 6 7 再生患儿的可能性 1 7 1 2 1 14 后概率 1 43 4 1 21 假设是Aa 生1个正常孩子的概率 假设是AA 生1个正常孩子的概率 2 三 在XR病中的应用 某女 A 的两个哥哥患甲型血友病 问 她再生儿子发病的可能性多大 某女的基因型是XHXh的可能性为1 2 她生一个患病儿子的可能性1 2 1 2 1 4 但她已生了4个正常男孩 她是携带者的可能性下降 生一个患病儿子的可能性也下降 可能的基因型XHXhXHXH 前概率1 21 2 条件概率 1 2 4 1 161 联合概率1 2 1 16 1 321 2 1 32 1 32 16 32 1 17 16 17 生男患儿的可能性 1 17 1 2 1 34 后概率 B B生儿子发病的可能性多大 1 17 1 2 1 2 1 68 1 根据外显率估计后代患AD病的风险 一种AD病的外显率60 一妇女的母亲患病 她与正常男性结婚后 子女复发风险如何 一 在AD病中的应用 可能的基因型Aaaa 前概率1 21 2 条件概率0 41 联合概率0 5 0 4 0 20 5 0 2 0 2 0 5 0 285 0 715 子女患病的可能性 0 285 1 2 0 6 0 086 后概率 若是Aa 不发病的概率 一 在AD病中的应用 2 根据年龄估计