抗血管生成靶向药物在骨肉瘤的应用ppt课件.pptx

抗血管生成靶向药物在骨肉瘤的应用 2016年12月05日容兰 目录 骨肉瘤的定义 分类及临床特点 经典型骨肉瘤临床诊疗专家共识 临床肿瘤学杂志2012 17 10期 934 944 1 定义 骨肉瘤又称成骨肉瘤 是发生于骨的最常见的骨恶性肿瘤 由肉瘤型母细胞及其产生的骨样组织和骨小梁构成 2 分类 90 为经典型骨肉瘤 其他类型包括继发性 骨旁性 骨膜性等 3 经典型骨肉瘤临床特点 发病率低 2 3 100万 年 好发于青少年 中位发病年龄为20岁 好发于男性 比例约为1 4 1 骨肉瘤患者生存情况 JournalofSurgicalOncology2015 112 662 668 骨肉瘤治疗流程 手术 化疗为主 中国骨肉瘤诊疗规范 征求意见稿 美国NCCN指南2016版 骨肉瘤确诊 手术 保肢 截肢 术前化疗 化疗 一线 不可手术 复发转移 化疗 二线 多西他赛 吉西他滨环磷酰胺 依托泊苷环磷酰胺 拓扑替康索拉非尼索拉非尼 依维莫司 顺铂 异环磷酰胺甲氨蝶呤 多柔比星 顺铂 异环磷酰胺甲氨蝶呤 多柔比星 83 初诊患者为高度恶性 未局部转移的IIb期 体检 血生化 影像学及骨扫描 活检病理 检查 目前仅索拉非尼一种抗血管生成靶向药物应用在骨肉瘤的治疗 二线 中 骨肿瘤NCCN指南 系统治疗 二线治疗中 对于复发 难治或转移性骨肉瘤患者 靶向治疗药物推荐 索拉非尼索拉非尼 依维莫司 BoneCancer Version2 2016NCCN org 骨肉瘤化疗的困境 LancetOncol2016PublishedOnlineAugust25 2016http dx doi org 10 1016 S1470 2045 16 30214 5 术前化疗MAP方案中加入异环磷酰胺 依托泊苷并不能提高患者的无事件生存率 多种受体在骨肉瘤细胞表皮表达 Oncotarget Vol 6 No 25 骨肉瘤没有精准的基因靶点治疗 但文章报道 VEGFR ErbB2 EGFR IGF 1R PDGFR在骨肉瘤的形成中是高表达 为什么骨肉瘤更需要精准医疗 致残率高 致死率高异常复杂的遗传学和生物学特性 外星人疾病临床疗效不满意 化疗敏感度低 耐药 无效 骨肉瘤发病率低 难以进行循证医学研究 高级别骨肉瘤 未来的挑战 A Luetkeetal CancerTreatmentReviews40 2014 523 532 目录 细胞系 基础研究 骨肉瘤细胞VEGFR高表达 PLOSONE DOI 10 1371 journal pone 0121568April10 2015 结论 有侵袭性的骨肉瘤细胞系 143B 中VEGFR 2高表达 体外培养人体骨肉瘤细胞 143B 和对照组细胞 对其进行ELISA RNA提取 RT PCR 蛋白萃取 WesternBlot 免疫组化和细胞迁移等实验 阿拉巴马大学伯明翰分校 英国阿拉巴马大学 美国 VEGFR2在血管生成中起首要作用 VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖 迁移 通透性和生存 在血管发生和血管生成中起首要作用 VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控 VEGFR3主要与淋巴管的生成相关 Anna KarinOlssonetal NatureReviewsMolecularCellBiology7 359 371 May2006 上海同济大学同济医院 骨科 索拉非尼 基础研究 CellBiochemBiophys 2014 69 151 156 堪萨斯大学医学院 威奇托州立大学 美国 临床标本检测 VEGF表达与骨肉瘤发展成正相关 InternationalOrthopaedics SICOT 2012 36 2307 2313 结论 高级别骨肉瘤组织中VEGF染色密度远远高于低级别骨肉瘤组织 IF 9 27 索拉非尼研究一 单药二线II期研究 AnnalsofOncology 2012 23 508 516 索拉非尼研究一 单药二线II期研究 索拉非尼单药二线治疗复发性骨肉瘤单臂II期临床研究 主要终点 4个月的PFS 结果46 次要终点 PFS 4m OS 7m CBR 临床获益率 结果29 定义为6个月时无疾病进展 治疗直至PD或不可耐受的毒性 标准多模式治疗失败后的复发和不可切除的高恶性级别骨肉瘤患者 N 35 索拉非尼400mgbid AnnalsofOncology 2012 23 508 516 结论 索拉非尼作为首个靶向治疗药物在骨肉瘤二线或三线治疗中表现出一定活性 但疗效持续时间短 可进行进一步的探索研究 索拉非尼研究二 联合用药二线II期研究 IF 26 51 LancetOncol2015 16 98 107 索拉非尼研究二 联合用药二线II期研究 LancetOncol2015 16 98 107 主要终点 6个月时的PFS 结果45 次要终点 PFS 5m OS 11m ORR 10 索拉非尼联合依维莫司二线治疗骨肉瘤单臂非随机II期临床研究 结论 索拉非尼联合依维莫司虽然表现出活性 但未优于索拉非尼单药 非头对头比较 确定了biomarker P ERK1 2和P RPS6高表达的患者 PFS表现显著更佳 治疗直至PD或不可耐受的毒性 标准多模式治疗失败后的复发和不可切除的高恶性级别骨肉瘤患者 N 38 索拉非尼400mgbid依维莫司5mgqd 中国研究 恩度 重组人血管内皮抑制素 IF 3 74 Bone57 2013 111 115 中国人民解放军总医院 北京墨菲特癌症研究中心 美国 中国研究 恩度 重组人血管内皮抑制素 恩度联合化疗围手术期治疗初诊为高级别骨肉瘤患者的对照研究 主要终点 OS Event FreeSurvival 转移率 初诊为骨肉瘤且无明显转移的年龄 40岁的高级别骨肉瘤患者 N 116 化疗 2周期 恩度 15mg day2周 周期 N 54 患者自行选择治疗方案 免疫组化目的 检测VEGF和CD31的表达 化疗 2周期 N 62 手术 组织免疫组化 化疗 2周期 恩度 15mg day2周 周期 化疗 2周期 手术 组织免疫组化 Bone57 2013 111 115 Bone57 2013 111 115 结论 化疗增加了骨肉瘤组织里VEGF的表达和微血管的存在恩度有效抑制了化疗诱导的VEGF表达和微血管的存在恩度联