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多阶段复合设计研究 近年来 流行病学的方法学研究进展很快 出现了许多新的研究设计类型 例如巢式病例对照研究 nestedcase controlstudy 病例队列研究 case cohortstudy 病例 病例研究 case onlystudy 病例交叉研究 casecrossoverstudy 随访患病率研究 follow upprevalencestudy 两阶段病例对照研究 twophasescase controlstudy 等等 多阶段复合设计研究又称混合型研究设计设计效率高 花费少 适用范围较广 在某些特殊的研究中更是传统的流行病学方法所无法代替的 这些方法在国外的医学研究中越来越多地被应用 但在我国 有关应用这些高效率的新设计方法的研究却鲜见报道 可能与我国医学界对这些方法的原理 设计步骤 分析及结果解释等缺乏广泛 系统 深入的介绍有关 巢式病例对照研究 nestedcase controlstudy 亦称套叠式病例对照研究或队列内病例对照研究 是将队列研究与病例对照研究相结合的一种双向研究设计 在进行队列研究的基础上 收集队列成员的暴露信息以及有关的资料 确认随访期内发生的病例数 然后以队列中发现的病例作为病例组 对照组来自同一个队列 进行病例对照研究 巢式病例对照研究 病例 对照 源人群 巢式病例对照研究的特点 与病例对照研究相比巢式病例对照研究中的病例与对照来自于同一队列 因此降低了效应估计时的选择偏倚且可比性好 巢式病例对照研究中的暴露资料是在疾病诊断前收集的 如果研究结果显示暴露与疾病存在关联 那么该关联与因果推断的时间顺序相符合 而且回忆偏倚小或可以避免 因果联系的推断更有力 巢式病例对照研究的统计效率和检验效率高于病例对照研究 而且可以计算疾病频率 与队列研究相比比队列研究节约了大量的人力 物力和财力 巢式病例对照研究可用于罕见病的研究 设计步骤 明确研究目的确定研究队列一般人群 某地 职业人群 某厂 特殊人群 某病 固定队列和动态队列 队列大小的估算确定观察期限收集资料和生物标本随访并确定病例组对照的确定 密度抽样或危险集抽样 病例组和对照组成员的资料和生物标本的分析检测资料分析和讨论 巢式病例对照研究的应用实例 Hannuksela等人 2000年 作了一项有关于银屑病及其治疗与癌症的发生之间的关系的巢式病例对照研究 其过程和结果如下 研究目的欲研究银屑病病人发生癌症的相对危险性 及不同的银屑病治疗方法与癌症发生的关系 确定队列将1973年4月从芬兰医院出院记录处获得的5687名银屑病病人作为观察队列 确定观察期研究从1973 1995年共22年 资料收集对研究队列内的每个成员都记录其一般情况 银屑病的有关情况 发病过程 病情 治疗过程 治疗方法等 及其他有用的信息 随访发现癌症病人研究队列中自1973年至1995年共发生癌症病人533例 有何杰金病 磷状细胞皮肤癌 非何杰金淋巴肉瘤和喉癌等 用匹配的方法选择对照每当发生一个癌症病人时 即从该队列中选择几名同性别 年龄相差不超过两岁的未发生癌症的银屑病病人作为对照 资料分析病例组与对照组确定后 分别抽出两组有关资料进行分析 率累积发病率 533 5687 9 37 总的标化癌症发病比 SIR 1 3磷状细胞皮肤癌的SIR 3 2喉癌的SIR 2 9非何杰金淋巴瘤的SIR 2 2何杰病的SIR 3 3 癌症与银屑病的治疗之间的关系分析用PUVA疗法治疗银屑病对发生磷状细胞皮肤癌的OR值为6 5 P 0 01 用阿维A酯与阿维A治疗银屑病时发生磷状细胞皮肤癌的OR为7 4 P 0 05 结论银屑病病人的癌症发生率高于一般人群 总SIR为1 3 P 0 05 银屑病的某些治疗与癌症的发生有关 病例 队列研究 也称病例参比式研究 是以队列中所有随访的病例作为病例组 从整个队列中采用随机或分层随机抽样的办法 选取一定比例的样本作为对照组 然后用一定的统计方法比较分析两组资料 以探索影响疾病发生 疾病生存时间 预后等的因素 病例 队列研究设计 对照的选取在研究一开始 利用随机抽样的方法从全队列抽取一部分有代表性的人群作为对照组 不同的疾病共用一个对照组 病例队列抽样设计 病例 对照 时间 源人群 被选为对照的人之后也可以发生疾病 病例队列研究与巢式病例对照研究的区别 病例队列研究与巢式病例对照研究都是由队列研究和病例对照研究相互交叉渗透而产生的新的设计类型 但两者在许多方面存在差别 对照的选择方法和时间不一样 巢式病例对照研究采用危险集抽样 即在每个病例发病时 按一定的条件在未发病的人中随机抽取几个人作为对照 而病例队列研究则采用随机抽样的方法 在研究一开始即抽取全队列的一个样本作为对照组 子队列 2 对照的适用范围不一样 巢式病例对照研究中不同的疾病需分别选取对照 而病例队列研究中不同的疾病共用一个对照组 3 队列成员入选机会不一样 在巢式病例对照研究中 队列成员被选为对照组的机会与他在队列中所贡献的人时数成正比 在危险集中一个5年后发病的人入选对照组的机会比1年即发病的人高5倍 而在病例队列研究中则不然 全队列中的每个成员无论对队列的人时数贡献大小 其入选机会都是一样的 4 分析方法不同 巢式病例对照研究可用条件logistic回归等方法进行分析 而病例队列研究则需用Cox回归结合加权技术进行分析 相对较复杂 5 两者的计算指标不同 巢式病例对照研究计算OR值 而病例队列研究计算RR估计值和OR值 病例队列研究的优缺点 病例队列设计的主要优点为 节约样本量 节省人力 物力和财力 一般认为病例队列设计样本量只需队列研究的1 6 也即可节约5 6的样本量 从而可节省大量的资金和人力等 设计的效率高 一个对照组可运用于多种疾病的研究 即使无法获得队列中每个成员的信息 仍可估计RR值 选择对照较简单 不必考虑结局即可进行随机抽样 在整个研究过程中都可对子队列的依从性 生物学前体的变化进行监测 病例队列研究也有一些缺点 病例和对照组的重叠 即对照组中存在着部分所研究的疾病的病例 因此对于相同数量的病例 病例队列研究需要比病例对照研究更多的对照才能获得同样的统计效率 假设源队列中有20 的人发病 则病例队列研究的对照数量须为病例数量的1 2倍 才能保证病例与对照的人数相同 病例队列研究的分析计算比较复杂 病例队列研究应用实例 MarkSD 等人 2000年 在中国林县作了一次有关血清硒水平与上消化道癌症关联性的病例队列研究 其设计和分析结果如下 1研究目的探索血清硒水平的高低与上消化道癌症的关系 2确定研究队列 全队列 以林县4个乡镇的年龄位于40 69岁之间的所有对象共29584人作为研究队列 3确定对照组 子队列 采用分层整群随机的方法 抽取1062人作为对照组 4观察期限从1985年至1991年 5基线信息的获取研究之初对全队列的所有对象进行面访调查 体检 并抽取10ml血样 6随访并确诊上消化道癌症病人在随访期内共发现全队列中各种上消化道癌症1179例 其中食道癌640例 胃贲门癌435例 其它胃癌104例 排除其中血样不够或不合格者100例 剩余1079例作为病例组 包括食道癌590例 胃贲门癌402例 其它胃癌87例 7资料分析将病例组和子队列对象的协变量信息抽出作统计分析 根据全队列人群的硒水平的实际情况将血清硒水平分为低 中低 中高 高硒组共4个水平 1 累积发病率总上消化道癌症发病率为1179 29584 39 85 食道癌发病率为640 29584 21 63 胃贲门癌发病率为435 29584 14 70 其它胃癌发病率为104 29584 3 52 2 计算RR和RR的95 可信区间用Cox比例风险模型计算 以低硒组的RR为1 其它组与低硒组进行比较 中低硒组中高硒组高硒组食道癌0 840 660 560 66 1 070 52 0 830 44 0 71胃贲门癌0 750 550 470 55 1 030 40 0 770 33 0 65其它胃癌1 201 081 070 62 2 290 56 2 060 55 2 08 8结论血清硒水平的高低与食道癌和胃贲门癌发生呈负相关 硒水平越高 该两种癌症的发病率越低 提示硒对食道癌和胃贲门癌可能有预防作用 病例 病例研究 探讨不同临床类型或具有某方面标志的病例与无标志的病例与危险因素之间的关系和相互作用 按病例对照研究的方式处理资料 以探讨不同临床类型的危险因素的差异或者这个生物学标志与该疾病之间的关系和相互作用 病例 病例研究实例 研究报道膀胱癌与吸烟有关 2 3 40 60 的膀胱癌组织中检测到 53基因突变 为探讨以下问题 53基因突变膀胱癌与 53基因未突变膀胱癌的病因是否一致 53基因突变膀胱癌是否与吸烟有关 53基因未突变膀胱癌是否与吸烟无关 吸烟与 53基因突变在膀胱癌发生中是否有关 吸烟 53突变与膀胱癌病例组例数吸烟状态 53突变 53未突变吸3443不吸1021OR 34 21 43 10 1 66结果说明 吸烟对 53 膀胱癌的作用比对 53 膀胱癌的作用强 吸烟可能与 53基因突变有关 应用病例 病例研究方法仅用病例组 样本量相对缩小 该方法在测定生物标志物 研究机体对环境暴露的生物反应 如获得性 53基因突变 时尤为有效 病例 交叉研究 日常生活中一些突发事件之后 常会伴随某些结果的发生 究竟是这些突发事件导致了结果的发生 还是仅仅由于机会所致 为了阐明这种关系的性质 1991年美国Maclure提出了病例交叉设计 casecrossoverdesign 这项新的流行病学设计既可以阐明上述问题 也可用于研究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作用 病例 交叉研究 基本思想 比较相同研究对象在急性事件发生前一段时间的暴露情况与未发生事件的某段时间内的暴露情况 如果暴露与少见的事件 或疾病 有关 那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率 例如 据报道某种药物可以引发猝死 如果该报道正确 则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多 或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道 病例 交叉研究 病例交叉设计的研究对象包含病例和对照两个部分 但两部分的信息均来自于同一个体 病例部分 被定义为危险期 该期是疾病或事件发生前的一段时间 对照部分 为对照期 该期是指危险期外特定的一段时间 研究就是对个体危险期和对照期内的暴露信息 如服药 运动等 进行比较 应用病例 交叉设计研究移动电话使用与车祸发生关系 以699例车祸病例为研究对象 调查发现他们在发生车祸前10 内 riskperiod 24 32 打过电话 车祸发生一周前的10 内 controlperiod 5 29 打过电话 配对分析如下 打移动电话与车祸的发生关系 车祸的发生期 对照期未打电话次数曾打电话次数未打电话次数505157曾打电话次数2413OR 157 24 6 5 95 CI 4 5 10 0 优点 1 不需要寻找对照组 在难以寻找对照组时这一优点非常突出 在流行病学研究中健康对照的选择越来越不容易 而且对健康对照的面访通常安排在休息时间 这可能造成偏倚 而选择医院病人作对照则可能造成选择性偏倚 病例交叉设计以自身为对照 避免