原发性胃肠淋巴瘤的诊疗进展ppt课件.ppt

T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展 张巧花教授山西医学科学院山西大医院淋巴瘤科 认识T细胞非霍奇金淋巴瘤 T NHL 1 高度异质性 病理分型复杂 3 在我国发病率高于欧美国家 5 无特异的基因Marker和蛋白标记除Alk 间变大细胞淋巴瘤外 疗效差 4 病因 发病机制不清 2 临床表现为侵袭性和高度侵袭性 T NHL占我国淋巴瘤的34 欧美国家的15 ArmitageJO etal JClinOncol 1998 16 2780 2795 非霍奇金淋巴瘤1125例临床病理分析 癌症进展 2006年05期 1 流行病因及发病率 2 T NHL基础研究未取得突破进展 发病机制不清 是一个谜 人类T细胞淋巴瘤病毒 HTLV 是1980年日本科学家发现并首次证明HTLV可直接导致人类T细胞白血病 淋巴瘤的RNA病毒 日本西南部 西非和拉美加勒比海地区是高流行区 90年代的流行病学调查发现 福建省沿海地区莆田 福清 福鼎等曾是小流行区 EB病毒 EBV 鼻腔T NK细胞淋巴瘤与EBV感染有关 约80 100 患者EBV阳性 3 病毒与T细胞淋巴瘤 T细胞淋巴瘤遗传学改变 亚型遗传学改变血管免疫母T细胞淋巴瘤 AITCL 3 5 X 间变大细胞淋巴瘤 ALCL 2q23异常 包括t 2 5 p23 q35 t 1 2 q25 p23 t 2 3 p23 q35 自然杀伤 T细胞淋巴瘤 NK T 6号 1号染色体异常del 6 q21 q25 或i 6 pT细胞淋巴瘤 白血病 ATCL 多个染色体断裂 6 lp22 2q 3q 14q32预后较差获得性7q预后好肠病型T细胞淋巴瘤 ETCL 9q外周T细胞淋巴瘤 非特异性 PTCL U t 5 9 q33 q22 一 T细胞淋巴瘤基础研究进展 ALK嵌合蛋白的产生机制 位于2p23染色体上的ALK基因重排导致的遗传学改变 产生ALK嵌合蛋白 其中最常见的是位于5号染色体上的核磷酸蛋白 NPM 融合形成t 2 5 p23 q35 易位 其它常见的融合基因位于1号染色体的肌球蛋白3基因 TPM3 占10 20 位于3号染色体的TFG 占2 5 其T细胞免疫表型经常缺失 也有甚至裸型 最近已明确CXCL13是鉴别AITL与PTCL NOS的有用标志 从病理亚型认识T细胞淋巴瘤 没有临床治疗知识的 不是个好的病理大夫 没有病理知识的 不是个好的医师 2008年WHO淋巴瘤新分类T细胞部分 T 淋巴母细胞白血病 淋巴瘤成熟T NK细胞淋巴瘤1 T前淋巴细胞白血病2 T大颗粒淋巴细胞白血病3 慢性NK细胞淋巴增殖性疾患4 侵袭性NK细胞白血病5 成人T细胞白血病 淋巴瘤6 EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患 儿童 儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病 与慢性活动性EBV感染相关 种痘水疱病样淋巴瘤7 结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型8 肠病相关T细胞淋巴瘤9 肝脾T细胞淋巴瘤10 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 11 蕈样霉菌病12 赛塞里综合征13 原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤14 原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤15 原发皮肤gamma deltaT细胞淋巴瘤16 原发皮肤小 中CD4阳性T细胞淋巴瘤17 外周T细胞淋巴瘤 非特殊类型18 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤19 ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤20 ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤 图11314例诊断明确T细胞及自然杀伤 T细胞淋巴瘤研究病例的构成图 JClinOncol26 4124 4130 C 2008byAmericanSocietyofClinicalOncology 1 T细胞淋巴瘤有无标准的一线治疗方案2 是否有比CHOP方案疗效更好的方案3 如何评价造血干细胞移植在外周T细胞淋巴瘤的作用地位4 一线治疗的方案是否需根据病理亚型选择 二 如何提高T细胞淋巴瘤的治疗效果 关注热点 德国300例PTCL患者随机分4组 CHOP 14 CHOP 21 CHOEP 14 CHOEP 21在CHOP基础上缩短周期或加强化疗OS和EFS均无明显改善 美国MDAnderson癌症中心的研究表明 Hyper CAVD M BACOS ASHOP MINE CR率与CHOP无显著差异 也无显著生存受益 LNH98T8实验表明 老年患者以铂类为主的方案不优于蒽环类为主的方案结论 PTCL仍无标准一线治疗方案尚无比CHOP方案疗效更好的方案CHOP方案治疗PTCL3年总生存率占53 9 造血干细胞移植 1 自体造血干细胞移植 ASCT GEL TAMO37例PTCLCR1 5年OS80 PFS79 GELCAB17例PTCL4年OS39 PFS30 LNH 93ASCT与ACVBP比较 疗效相当 无论是回顾性还是前瞻性研究 初次获得PR CR后即进行自体造血干细胞移植 其3年生存率均高于化疗 在48 73 之间 2 异基因造血干细胞移植作为骨髓受侵 或自体干细胞移植失败的患者 复发 难治性PTCL的治疗可能有效 CorrdinlII期临床试验复发 难治性PTCL3年OS81 PFS64 造血干细胞移植治疗T NHL的作用尚需探索 1 外周T细胞淋巴瘤 非特指型 PTCL u 起源 成熟T淋巴细胞 不表达脱氧核苷酰转移酶 TdT 多数为CD4 CD8 表型 表达不同的TH1 TH2的表面趋化因子受体可能会存在生物学异质性 流行病学明显地域特征 亚洲高发 欧美低病因 不详 部分与HTLV 1和EBV感染有关 是最常见的T NHL 国内约占50 60 不同亚型需不同个体化治疗方案 NCCN指南一线治疗 非皮肤型PTCL的原则 首选临床试验 ALK 外周T非特指型CHOP14CHOP21CHOP ICECHOP IVEHyperCAVD 一线巩固治疗 大剂量化疗 造血干细胞移植 NCCN指南二线治疗 对于耐受大剂量化疗的患者选临床实验 其次为DHAP ESHAP GDP方案 GemOx方案 ICE方案 mini BEAM方案 MINE方案 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 不能耐受大剂量化疗的患者首先考虑参加临床试验 其次使用新药 难治T细胞淋巴瘤治疗 1 核苷类抗肿瘤药吉西他滨 一种脱氧胞苷类似物 方案ORR CR 1年OS率TTP1 吉西他滨单药复发60 692 吉西他滨 1g m2 d1 8 15 顺铂 甲基泼尼松GEM P方案难治 复发691968123天3 吉西他滨70 长春瑞滨联合粒G CSF4 吉西他滨联合CHOPE方案77 CHOP EG 2 单克隆抗体 单抗CR 2年FFS 阿仑单抗 CD52单抗 30mg IH d124例PTCL7148联合CHOP方案 Zanolimumab TH CD4抗原 21例复发PTCL2 21 期临床试验ORR33 抗CD25单抗 钇90标记 I II期ORR56 抗CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素II期ORR33 但感染并发症发生率较高 3 新型抗叶酸药Pralatrexate109例10例CR 18例PR ORR27 2010 7 30 放射免疫治疗分子靶向治疗 Bortezomib的更好应用 mTor VEGF Flavopiridol 目标 个体化治疗 MCL治疗展望 5 重组嵌合性免疫毒素 免疫毒素 免疫偶联物 Denileukindiftitox ONTAK 白介素 2受体融合蛋白 一项 期临床试验中 27例复发 难治PTCL患者 ORR48 CR率22 和SD率29 6 组蛋白乙酰基转移酶抑制剂 DepsipepetideII期ORR26 SAHA7 放射免疫治疗 SavageKJ Hematology AmSocHematolEducProgram 2005 267 77 2 结外NK T细胞淋巴瘤 鼻和鼻型 流行病学 多流行于亚洲和中南美洲 西方少见形态学 血管中心性浸润 血管破坏和坏死病因 与EBV感染有关患病年龄和性别 男多于女 中位43岁 鼻 原发于鼻腔鼻型 原发于鼻以外的淋巴结外部位 皮肤 软组织 胃肠等 分子遗传学改变 表达抗原 表达CD56 同时 又表达某些T细胞抗原CD45RO CD2 但不表达膜表面CD3 CD4 CD5 CD20 TCR基因重排 基因重排最常见P53过度表达 大多数患者表达EBV潜伏膜蛋白6号 1号染色体异常 del 6 q21 q25 或i 6 p 鼻型NK T细胞淋巴瘤 临床表现 通常结外病变和局限性 期好发于鼻腔和鼻窦 很少累及眼眶 眼结外病变 皮肤 软组织 胃肠道 睾丸 肾 上呼吸道病理特征 血管破坏性增殖 侵袭性的临床过程治疗 对化疗抗拒 疗效差预后较差 5y OS20 30 早期结外NK T细胞淋巴瘤采用放疗为主 有效率 80 复发率 50 采用联合化疗的综合治疗模式NCCN指南建议 1 I期没有危险因素的 单用放疗54GY 或用含L ASP的化疗联合放疗50GY 2 伴有任何危险因素及II期的患者建议参加临床研究或用含L ASP的化疗联合放疗50GY 1 I II期NK T细胞淋巴瘤的治疗 NK T细胞淋巴瘤预后因素 年龄60yECOGPS评分2B症状LDH升高区域淋巴结侵犯LTI 局部肿瘤浸润 组织学Ki 67表达高EBV DNA6 1 107淋巴细胞绝对值低 黄慧强教授等研究提示 鼻腔NK T细胞淋巴瘤患者表现有反复鼻腔粘膜组织坏死 恶臭 其发生原因可能是淋巴瘤细胞释放IL 6 IL 10等炎症释放因子 并且在其发生过程中发挥作用 2 III IV期NK T细胞淋巴瘤治疗 采用化疗为主 蒽环类药物化疗效果不佳 含L asp方案化疗越来越受到重视 2 III IV期 复发难治NK T细胞淋巴瘤的治疗 NCCN指南建议 III IV期鼻NK T细胞淋巴瘤 参加临床研究或使用含L ASP的化疗加放疗50GY 并建议干细胞移植作为高危患者及复发难治患者的巩固治疗 作用机制 L ASP为取自大肠杆菌的酶制剂类抗肿瘤药物 是一个独特的抗肿瘤药物 通过水解血清中肿瘤细胞的必需氨基酸 门冬酰胺 导致肿瘤细胞DNA及蛋白质合成受阻 故L ASP不受耐药蛋白P gp的影响 对于不能自身合成门冬酰胺的肿瘤细胞具有独特的选择性 L ASP亦可通过干扰细胞DNA RNA合成而起抗肿瘤作用 副作用 1 可引起过敏反应 2 可引起发热现象 3 可发生胰腺炎 化疗前以及化疗中低脂饮食 4 血浆蛋白低下 凝血障碍 局部出血 血脂质过高或过低 氮质血症和肝 肾功能严重损害者忌用 5 有人报告有的病人有心血管系统症状 3 血管免疫母细胞淋巴瘤 AITL 流行病学 占所有NHL的4 6 患者年龄 中位64岁临床表现发热 皮疹 全身淋巴结肿大和多克隆高 球蛋白血症为本病 四大特点 胸腹水 自身免疫性溶血性贫血等临床分期 多为 期病变 AITL分子遗传学改变 表达成熟T细胞抗原 CD2 CD3 CD4 CD5 最具特征是表达滤泡树突细胞 FDC 标志 CD21 CD23 或CD35 90 AITL肿瘤T细胞CD10异常表达 染色体异常 3号 5号和X染色体三体性异常最常见与预后关系 TCR 链基因和Ig基因重排预后较差复杂的染色体组型与生存降低有关受累的淋巴结均可检测到EBV基因组 AITL治疗 治疗 含蒽环类的联合化疗 CHOP方案疗效和预后 CR50 70 5年OS10 30 MST3年复发患者对免疫抑制剂有效 低剂量MTX 强的松 环孢霉素 嘌呤类似物等 4 T淋巴母细胞淋巴瘤 T LBL 流行病学 LBL占所有NHL的2 其中T LBL占80 患者年龄 中位30岁临床表现LBL发病率儿童高于成人 男性高于女性T LBL发病比B LBL更年轻 纵隔肿块和骨髓累及更多见 高发年龄为10 20多岁 临床表现往往是前纵隔大肿块 胸腔积液 上腔静脉压迫综合征 气管阻塞 心包积液 颈部 锁骨上及腋下淋巴结累及等 T LBL分子遗传学改变 表达抗原 肿瘤细胞表达TdT CD7和胞浆CD3常常阳性 CD3阳性诊断T LBL可信度较高 CD1a CD2 CD4 CD5 CD8可有不同表达 T LBL的TCR 或 链基因重组可在相当多病例中发生 但亦可缺乏 T LBL治疗 传统治疗侵袭性NHL的方案效果差 推荐采用ALL的方案 BMF 90 Hyper CVAD 儿童LBL预后较好 采用更高剂量的MTX 预防性颅脑照射的作用尚不肯定 对于纵隔大肿块者 放疗是有效的局部治疗 但副作用明显 建议照射剂量30 36Gy 自体移植具有提高非复发生存的趋势 而OS无改善 对于复发高危的患者以及CR2或者更晚期的患者应推荐异基因造血干细胞移植 复发难治T LBL患者总体预后不佳 目前尚无标准治疗 HDC HSCT有可能改善其预后 新药治疗 复发难治的T LBL 可试用抗CD30 抗CD52 克拉曲滨 硼替佐米等 还有一些新药在研究中 预后系统 目前对TCL的预后评价指标有多项 1 IPI被证实可以很好地判断一些PTCL的预后 2 还有专门针对PTCL U的预后指标 P